Evidenz-basierte Therapie der Ewing-Tumoren: Erreichtes und Perspektiven

Transkript

1 Universitäts-Kinderspital Beider Basel (UKBB) 30. August 2004 Evidenz-basierte Therapie der en: Erreichtes und M. Paulussen

2 Inzidenz und Altersverteilung Epidemiologie Präsentation Molekularbiologie Inzidenz 3 pro Million Einwohner pro Jahr (Hense Klin Pädiatr 1999) (Paulussen, Pediatric Oncology, Pizzo & Poplack 2005)

3 15-jähriger Junge, Schmerzen rechte Hüfte Epidemiologie Präsentation Molekularbiologie (Paulussen, Cancer in Children, UICC 2004)

4 Epidemiologie Präsentation Molekularbiologie Molekularbiologie Chromosom 22 Rearrangement chr22 t(11;22)(q24;q12) ews ews-fli1 chr11 fli1 NH 2 transactivation domain COOH DNA binding domain EWS-FLI1 chimera (Kovar, Pediatric Oncology, Pizzo & Poplack 2005)

5 James Ewing, 1921 James Ewing Multimodale Therapie IESS CESS Risikofaktoren Erste Fallbeschreibung: 14-jähriges Mädchen Radiotherapie Metastasen, verstorben

6 Multimodale Therapie James Ewing Multimodale Therapie IESS CESS Risikofaktoren Operation: keine Überlebenden (Phillips, J Pediatr 1967) Radiotherapie alleine: 0/15 Radiotherapie plus Chemotherapie: 6/15 (Fernandez, Cancer 1974) Multimodale Therapie notwendig

7 Erste Klinische Studie, James Ewing Multimodale Therapie IESS CESS Risikofaktoren VCR + ACT + CYC + ADR parallel zur Radiatio Dauer: 2 Jahre 12/12 Überlebende (>10 bis >37 Monate) (Rosen, Cancer 1974)

8 IESS - I, James Ewing Multimodale Therapie IESS CESS Risikofaktoren US - Intergroup Ewing's Sarcoma Study (IESS-I) lokalisierte ET VCR+ACT+CYC (Rad: PT) 24% VCR+ACT+CYC (Rad: PT+Lungen) 44% VCR+ACT+CYC+ADR (Rad: PT) 60% (Nesbit, JCO 1990)

9 James Ewing Multimodale Therapie IESS CESS Risikofaktoren CESS 86, Lokalisierte ET: VACA / VAIA (Paulussen, JCO 2001)

10 James Ewing Multimodale Therapie IESS CESS Risikofaktoren EICESS 92, SR-Randomisation VAIA VAIA / VACA HR-Randomisation VAIA +/- Etoposid (Paulussen, JCO submitted)

11 Patientenalter CESS/EICESS (n=1426) James Ewing Multimodale Therapie IESS CESS <11 y: y: 0.49 Risikofaktoren years after diagnosis y: 0.37 >20 y: 0.34 p= (Paulussen, ASCO Educational Book 2004)

12 Tumorlokalisation, Tumorvolumen James Ewing Multimodale Therapie IESS CESS Risikofaktoren Tumorlokalisation (ET& CESS, n=796) (Cotterill, JCO 2000) Tumorvolumen (CESS 86, n=228) (Paulussen, JCO 2001) Extremities: 0.61 Axial : 0.40 p=0,0001 < 200 ml: 0.64 >= 200 ml: 0.36 p=0.0001

13 Stadium James Ewing Multimodale Therapie IESS CESS Risikofaktoren Metastasen bei Diagnose (CESS/EICESS, n=1426) keine: 0,49 Lunge: 0,31 Knochen: 0,17 p=0,0001 (Paulussen, JCO 1998; Komp. Intern. Onkologie 2004)

14 James Ewing Multimodale Therapie IESS CESS Risikofaktoren Lokaltherapie Operabilität (CESS/EICESS, n=1039) Rad + OP: 0.59 OP +/- Rad: 0.55 Rad: 0.33 p= (Schuck, Int J Rad Oncol Biol Physics 2003)

15 James Ewing Multimodale Therapie IESS CESS Risikofaktoren Lokaltherapie Rezidivmuster (CESS/EICESS, n=1055) 100% 80% 60% 40% 20% 28% 4% 7% 61% 28% 1% 3% 68% 29% 2% 5% 64% 25% 9% 17% 49% 0% Alle Pat OP OP+RAD RAD Remission Lokalrez. Komb. Rez. System. Rez.

16 Response James Ewing Multimodale Therapie IESS CESS Risikofaktoren Response auf Chemotherapie (CESS 86, n=170) good: 0.64 poor: 0.38 p= (Paulussen, JCO 2001)

17 Immuntherapie-Ansätze Immunther. Targets Ph I/II HDT NIH-Studie, Tumor-Peptid-Vakzination + IL-2 "... did not alter the dismal clinical outcome... Further trials should target patient populations with improved immune competence... " (Dagher, MPO 2002) Autologes Immunsystem: Problem Immuninkompetenz Chemotherapie verstärkt Anergie Immunstimulation schwierig! Allogenes Immunsystem: Problem Spezifität Spezifische Immunaktivierung gegen Tumorzellen bei gleichzeitiger Immuntoleranz gegen sonstige Zellen des Patienten notwendig Eine Herausforderung!

18 "Targeted Therapy": Signaltransduktion Immunther. Targets Ph I/II HDT Imatinib (Glivec ) blockiert Tyrosinkinasen, z.b. c-kit c-kit - Expression in ET-Zellinien? Imatinib effektiv bei ET? ET Wachstum nicht c-kit abhängig (Hotfilder, Cancer Chemother Pharmacol 2002) Imatinib wirkungslos (Chug, Proc ASCO 2004: 0/13 responses)

19 Suche nach relevanten Targets Molekulare Genese Chromosom 22-Rearrangement = Erstes Event? Immunther. Targets Ph I/II HDT (Bielack, Paulussen & Köhler, NEJM 2004) Methoden der Definition relevanter Targets Gen-Expressionsprofile; RNA-Interferenz

20 Präklinische Ansätze Immunther. Targets Ph I/II HDT mtor - Inhibitoren (CCI-779) (Mateo-Lozano, Oncogene 2003) ET-743 (Ecteinascidin, Yondelis ) (Scotlandi, Clin Cancer Res 2002) MMP-9 sirna (Sanceau, J Biol Chem 2003) Antiangiogenese (Wagner, Clin Cancer Res 2004) Bisphosphonate (Sonnemann, Anticancer Drugs 2003) Aplysia Ink Toxin (Butzke, Cell Death Differ 2004)

21 Ansätze in klinischer Prüfung Immunther. Targets Ph I/II HDT Phase I/II Arzneimittel-Prüfungen Gemcitabine (KKS-MS-001-PED, Münster 2002) Irinotecan (Euro-E.W.I.N.G. 99, 2004)

22 Ansätze in klinischer Prüfung Immunther. Targets Ph I/II HDT Hochdosistherapie und autologe SZT Phase II widersprüchlich (Meyers, Curr Opin Oncol 2004) begonnen (EURO-E.W.I.N.G. 99)

23 Lungenmetastasen: HDT? Prognostische Faktoren: Chemotherapie-Response EFS 0,47 versus 0,26, p=0,0043 Lungenradiatio EFS 0,38 versus 0,09, p=0,0022 (Paulussen & Dunst, JCO 1998) Lungenradiatio oder HDT? Einbindung in Konzepte?

24 EURO-E.W.I.N.G. 99 European Ewing Tumour Working Initiative of National Groups

25 EURO-E.W.I.N.G. 99 Prospektive Therapiestudien Risiko-adaptiert Randomisiert Interdisziplinär SFCE SSG COG Intergroup Chairs: Sir Alan Craft, Newcastle Herbert Jürgens, Münster Protocol Co-Ordinator: Michael Paulussen

26 EURO-E.W.I.N.G. 99 Patientenrekrutierung Actual Expected Aug 99 Aug 00 Aug 01 Aug 02 Aug 03 Mai 04

27 Ausblick definieren die therapeutischen Problemfelder Chemotherapieresistenz Metastasierung definieren den Rahmen für den Einsatz und den klinischen Stellenwert innovativer Ansätze.

28 Evidenz-basierte Therapie der en: Erreichtes und Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Sie können diesen Vortrag abrufen unter: