Abdominelle Sonografie bei Patienten mit Diabetes mellitus. Teil 1: Leber

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1 306 Übersicht Abdominelle Sonografie bei Patienten mit Diabetes mellitus. Teil 1: Leber Abdominal ultrasonography in patients with diabetes mellitus. Part 1: Liver Autoren C. Jenssen 1, C. Pietsch 1, U. Gottschalk 2, A. P. Barreiros 3, A. Teufel 3, X. W. Cui 4, C. F. Dietrich 4 Institute Schlüsselwörter " Diabetes mellitus " nicht alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) " Leberzirrhose " Glykogen-Hepatopathie " hepatozelluläres Karzinom " abdominelle Sonografie Elastografie " Key words " diabetes mellitus " nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) " liver cirrhosis " glykogenic hepatopathy " hepatocellular carcinoma " abdominal ultrasonography elastography " eingereicht akzeptiert Bibliografie DOI /s Z Gastroenterol 2015; 53: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN Korrespondenzadresse Dr. Christian Jenssen Innere Medizin, Krankenhaus Märkisch Oderland GmbH Prötzeler Chaussee Strausberg Germany Tel.: ++ 49/33 41/ Fax: ++ 49/ / c.jenssen@khmol.de 1 Innere Medizin, Krankenhaus Märkisch Oderland GmbH, Strausberg 2 Klinik für Gastroenterologie, Vivantes-Klinikum am Friedrichshain, Berlin 3 Med. Klinik, Universität Regensburg 4 Med. Klinik 2, Caritas-Krankenhaus Bad Mergentheim Zusammenfassung! Die abdominelle Sonografie ist geeignet, Folgeschäden und Begleiterkrankungen des Diabetes mellitus an Leber, Pankreas, Nieren, Gastrointestinaltrakt und abdominell-retroperitonealen arteriellen Gefäßen zu erfassen und zu verfolgen. Darüber hinaus ermöglicht die abdominelle Sonografie die Erfassung von Pankreas- und Lebererkrankungen, die ursächlich für einen Diabetes mellitus sind. Auf der Grundlage einer systematischen Literaturanalyse wird in einer 3-teiligen Übersichtsarbeit der Stellenwert der abdominellen Sonografie bei Patienten mit Diabetes mellitus dargestellt. Teil 1 beschreibt die Relevanz und konkrete Befunde sonografischer Methoden für die Diagnostik der hepatischen Manifestationen und Komplikationen des Diabetes mellitus. Abstract! In patients with diabetes mellitus, abdominal ultrasonography is the appropriate diagnostic technique to detect and to follow-up secondary and accompanying diseases of the liver, the kidneys, the pancreas, the gastrointestinal tract and of abdominal vessels. Moreover, pancreatic and hepatic diseases may be realized which are of etiological importance for diabetes mellitus. Based on a systematic survey of the published literature, this review in 3 parts will describe the value of abdominal ultrasonography in patients with diabetes mellitus. Part 1 deals with the diagnostic relevance and particular findings of ultrasonographic methods in hepatic manifestations and complications of diabetes mellitus. Einleitung! Die Prävalenz des Diabetes mellitus in Deutschland ist in der erwachsenen Bevölkerung zwischen 1998 und 2008 signifikant von 5,2 auf 7,2 % gestiegen. Von den derzeit etwa 6 Millionen Menschen mit einem bekannten Diabetes mellitus leiden etwa 95 % an einem Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM). Die Dunkelziffer liegt möglicherweise in der gleichen Größenordnung wie die Prävalenz des bekannten T2DM [1, 2]. Ein 50- jähriger männlicher Diabetiker hat im Vergleich zu einem gleichaltrigen Mann ohne Diabetes mellitus eine um 5,8 Jahre reduzierte Lebenserwartung, bei Frauen liegt dieser Unterschied bei 6,4 Jahren [3]. Hauptursachen für die verringerte Lebenserwartung von Patienten mit Diabetes mellitus sind ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, für die Entwicklung einer Leberzirrhose und ihrer Komplikationen und für verschiedene Malignome, insbesondere für das hepatozelluläre, kolorektale, Pankreas-, Gallenblasen-, Endometrium- und Mammakarzinom [3, 4]. Die diabetische Nephropathie erhöht sowohl das Risiko der Entwicklung einer terminalen Niereninsuffizienz als auch das kardiovaskuläre Risiko [5]. Patienten mit Diabetes mellitus leiden häufiger unter verschiedenen gastrointestinalen Symptomen [6] und haben ein erhöhtes Risiko an einer akuten Pankreatitis zu erkranken [7]. Der Diabetes mellitus ist durch seine Folgeerkrankungen und die mit der pharmakologischen Therapie verbundenen Kosten eine Herausforderung für das Deutsche Gesundheitssystem [8, 9]. Die abdominelle Sonografie ist eine breit verfügbare Bildgebungsmethode ohne Strahlenbelastung und mit vergleichsweise geringem Kostenaufwand [10, 11], die geeignet ist, Folgeschäden und Begleiterkrankungen des Diabetes mellitus an Leber, Pankreas, Nieren, Gastrointestinaltrakt und abdominell-retroperitonealen arteriellen Gefäßen sowie maligne Erkrankungen im Bauchraum zu erfassen. Darüber hinaus ermöglicht die

2 Übersicht 307 abdominelle Sonografie die Erfassung von Pankreas- und Lebererkrankungen, die ursächlich für einen Diabetes mellitus sind. Auf der Grundlage einer systematischen Literaturanalyse werden im Teil 1 beginnend mit Leberbefunden in einer 3-teiligen Übersichtsarbeit die klinische Relevanz und typische Befunde abdominalsonografischer Methoden bei Patienten mit Diabetes mellitus dargestellt. Lebererkrankungen bei Patienten mit Diabetes mellitus! Die Wechselbeziehungen zwischen Diabetes mellitus und Lebererkrankungen sind komplex. Die wichtigsten hepatischen Manifestationen des Diabetes mellitus sind die häufige nicht alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) und die sehr seltene Glykogenhepatopathie. Die NAFLD wird nach histologischen Kriterien in einfache nicht alkoholische Fettleber (NAFL, Steatosis hepatis) und nicht alkoholische Fettleberhepatitis (NASH, etwa 5 30 % der Fälle) klassifiziert. Die NASH schreitet bei etwa jedem fünften Patienten über die Entwicklung einer Fibrose zur Leberzirrhose fort und geht mit einem erhöhten Risiko für das hepatozelluläre Karzinom (HCC) einher. Auch bei NAFL ist das HCC-Risiko erhöht [12 17]. Umgekehrt findet sich mit einer gewissen Abhängigkeit von der Ätiologie bei Patienten mit Leberzirrhose u. a. aufgrund einer verminderten hepatischen Insulinclearance und beeinträchtigten Glykogensynthese in bis zu 80 % der Fälle eine gestörte Glukosetoleranz und in ca % ein hepatogener Diabetes mellitus [18, 19]. Bei der Hämochromatose führen sowohl eine gestörte Insulinsekretion als auch durch eine progrediente Lebererkrankung verursachte Mechanismen zum Diabetes mellitus [20]. Methode! Es erfolgte eine systematische Literaturanalyse der mit Abstracts versehenen englisch- und deutschsprachigen Literatur in Pub- MED für den Zeitraum vom bis zum unter den folgenden Schlüsselwortkombinationen: (ultrasonography OR abdominal ultrasonography OR abdominal ultrasound OR ultrasound elastography OR transient elastography OR controlled attenuation parameter OR acoustic radiation force impulse OR shearwave elastography OR contrast enhanced ultrasonography OR doppler ultrasonography OR duplex ultrasonography OR liver biopsy) jeweils kombiniert mit (Fatty liver OR hepatic steatosis OR nonalcoholic fatty liver disease OR nonalcoholic steatohepatitis OR liver fibrosis), (Liver cirrhosis OR hepatocellular carcinoma) bzw. glycogenic hepatopathy, jeweils mit und ohne Kombination mit dem Suchbegriff Diabetes mellitus. Ergänzend wurde in den Literaturverzeichnissen der so identifizierten Publikationen und in den über die bei der systematischen Pub- MED-Recherche angegeben related citations nach relevanten Arbeiten gesucht, die bei der systematischen Schlüsselwortsuche nicht angezeigt worden sind. Zusätzlich wurden aktuelle deutschsprachige Lehrbücher der abdominellen Sonografie gesichtet. Die erhaltenen Publikationen wurden auf Relevanz für das Thema der vorliegenden Übersichtsarbeit analysiert und für diese Übersicht aufbereitet. Nicht alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) Spektrum und klinische Bedeutung Der T2DM ist eng mit der nicht alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) verbunden. Die Prävalenz der NAFLD ist vor allem bei Patienten mit T2DM deutlich erhöht (bis ca. 70 % im Vergleich zu etwa 30 % in der Bevölkerung westlicher Industriestaaten) [12, 13, 17, 21, 22]. Kürzlich wurde aber auch in einer größeren Kohorte von Patienten mit T1DM über eine Prävalenz der NAFLD von 44,4 % berichtet [23]. Die NAFLD, insbesondere aber die NASH als deren aggressive Verlaufsform, ist mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose und eines HCC sowie einer erhöhten hepatisch bedingten und kardiovaskulären Morbidität und Mortalität assoziiert [12, 21, 22, 24 26]. Andererseits geht die NAFLD bei übergewichtigen Patienten als viszerale Komponente des metabolischen Syndroms der Entwicklung eines T2DM voraus (verdoppeltes Risiko; bei NAFLD und erhöhten Leberenzymen: verdreifachtes Risiko) und ist gewissermaßen ein Motor für die Entstehung des T2DM und seiner Folgeerkrankungen [13, 18, 21, 22, 27, 28]. Die möglichst frühe Diagnose der zumeist asymptomatischen NAFLD und insbesondere einer NASH mit ihren hepatischen Komplikationen haben daher ebenso wie Follow-up-Untersuchungen aufgrund der zunehmenden Möglichkeiten einer frühen therapeutischen Intervention durch Lebensstiländerung, Gewichtsreduktion, (zukünftige) Pharmaka und bariatrische Chirurgie einen hohen Stellenwert [12, 16, 21, 29, 30]. Da in Kohortenstudien bei bis zu 80 % der Patienten mit histologisch nachgewiesener NASH keine oder nur grenzwertige Transaminasenerhöhungen beobachtet wurden [31, 32] und die Transaminasenerhöhung nicht sicher zwischen NAFL und NASH zu differenzieren vermag [32 34], ist die alleinige Bestimmung von Leberenzymen keine sensitive Screeningstrategie. Auch einfach zu bestimmende Scores wie der Fatty Liver Index (FLI) sind in ihrer Sensitivität begrenzt, korrelieren nur mäßig mit sonografischen Diagnosekriterien und haben sich vor allem nicht als geeignet erwiesen, diejenigen etwa 20 % der Individuen mit einer NAFLD zu selektieren, bei denen wegen einer hohen Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer NASH eine Leberbiopsie indiziert ist [35 38]. Stellenwert der Abdomensonografie Die B-Bild-Sonografie ist unter Berücksichtigung von Kosten, Verfügbarkeit und nicht zuletzt fehlender Strahlenbelastung und unproblematischer Wiederholbarkeit die Methode der Wahl zur Detektion einer Fettleber (FL) [21, 39]. Während histologisch als gering graduierte FL der sonografischen Detektion entgehen können, kann die histologisch mäßig und schwer ausgeprägte FL sonografisch verlässlich diagnostiziert werden [40]. Eine aktuelle Metaanalyse, die 49 Studien (n = 4720) einbeziehen konnte, ermittelte eine Sensitivität von 84,8 % und eine Spezifität von 93,6 % (AUROC 0,93) für die sonografische Diagnose einer %igen FL im Vergleich zum histologischen Goldstandard [41]. Die Intra- und Interobservervariabilität wurde in den einbezogenen Studien als mäßig gut bis exzellent bewertet. Im Vergleich zu anderen bildgebenden Methoden (Computertomografie, CT und Magnetresonanztomografie, MRT) erwies sich die abdominelle Sonografie als gleichwertig [41]. Sonografische Kriterien der NAFLD B-Bild-Kriterien Bei FL führen die feintropfigen Fetteinlagerungen in den Hepatozyten zu einer diffusen Echogenitätszunahme der Leber [42, 43], zu einer vermehrten Schallreflexion und zu Veränderungen von Kontur (Abrundung), Größe und Gefäßmuster. In den für die o. g.

3 308 Übersicht Kriterium Grad 1 (geringgradige FL) Metaanalyse berücksichtigten 49 Studien wurden eine erhöhte Echogenität des Leberparenchyms (43 Studien; 88 %), eine tiefe (dorsale) Schallabschwächung (30 Studien; 61 %), verminderte Abgrenzbarkeit bzw. Echogenität der Wandung von Lebergefäßen (28 Studien; 57 %), ein erhöhter Echogenitätskontrast zwischen Leber- und Nierenparenchym (27 Studien; 55 %) und die verminderte/fehlende Abgrenzbarkeit der Gallenblasenwand (4 Studien; 8 %) als diagnostische Kriterien genutzt ( " Tab. 1, " Abb. 1). Als Kriterium mit der höchsten Genauigkeit (98 %) erwies sich bei vergleichbar hoher Spezifität aller Parameter (93 95 %) der Leber-Nieren-Echokontrast, gefolgt von verminderter Abgrenzbarkeit der Gefäßwände (81 %) und dorsaler Schallabschwächung (59 %) [41]. Die automatisierte Bildanalyse (Grauwerthistogramme) mit Bildung eines Quotienten aus Echogenitätswert des Leberparenchyms und des Nierenparenchyms (hepatorenaler Index, HRI) [44, 45, 47, 55, 56] oder eines Index für die ventrodorsale Abschwächung der Echogenität des Leberparenchyms (Echogenitätsabschwächungsindex) [55, 56] soll die subjektive Komponente in der Bewertung des Leber-Nieren-Kontrasts vermindern und eine Quantifizierung der FL ermöglichen ( " Tab. 1, " Abb. 2). Unter Nutzung externer Analysesoftware sind diese Verfahren allerdings für die klinische Praxis zu aufwändig, könnten sich aber mit neuerdings bei einigen Herstellern verfügbarer Grad 2 (mäßiggradige FL) Grad 3 (hochgradige FL) qualitative B-Bild-Kriterien erhöhte Parenchymechogenität hepatorenaler Echogenitätskontrast dorsale Schallabschwächung + ++ verminderte Abgrenzbarkeit und Rarefizierung + ++ der Lebergefäße verminderte Abgrenzbarkeit der Gallenblasenwand (+) Lebervergrößerung + Abrundung der Leberkonturen + ++ fokale Minderverfettungsareale (+) + semiquantitative B-Bild-Kriterien hepatorenaler Index (HRI) 1,46±0,24 1,52±0,27 2,04±0,3 (normal: 1,09 ± 0,13; Cut-off: 1,24) 1 Farbdopplerkriterien Lebervenenflussprofil triphasisch triphasisch (bi-/monophasisch) RI A. hepatica (0,6 0,75) normal normal (reduziert) PSV V. portae (ca. 20 cm/s) normal normal (reduziert) CAP (normal: < 238 db/m) db/m 259 db/m 292 db/m 1 Die Cut-off-Werte des hepatorenalen Index für eine FL > 5 % werden in verschiedenen Arbeiten zwischen 1,24 und 2,2 angegeben [44 47]. In der Tabelle dargestellt sind die Werte aus der histologisch kontrollierten Arbeit von Borges et al. (2013), die als einzige auch Werte für unterschiedliche histologische FL-Grade mitteilt [47]. 2 Die Cut-off-Werte für den controlled attenuation parameter (CAP) für eine FL 10 % werden in verschiedenen Arbeiten zwischen 215 und 283 angegeben [48 54]. Die in der Tabelle angegebenen Cut-off-Werte stammen aus der Arbeit von Sasso et al. (2010) [54]. Tab. 1 Fettleber: Sonografische Kriterien und Graduierung (nach Angaben in der im Text zitierten Literatur). Abb. 1 B-Bild-sonografische Fettleberkriterien. a Echoreiches Parenchym mit deutlich akzentuiertem Leber-Nieren-Echokontrast, schmale Lebervenen; b abgerundete Leberkonturen, hochgradig echoverdichtetes Leberparenchym, deutliche Gefäßrarefizierung; c Zwerchfell (Pfeile) und Wand der Gallenblase (Gb) durch ausgeprägte dorsale Schallabschwächung nicht mehr sicher abgrenzbar; d große trianguläre fokale Minderverfettung in loco typico mit dem typischen zuführenden arteriellen Gefäß (Pfeil, Vp: Vena portae).

4 Übersicht 309 Abb. 2 Quantifizierung des FL-Grades. Die Mittelwerte der Grauwerthistogramme in zwei Regions of Interest (ROI) werden dividiert. Für die Ermittlung des hepatorenalen Index (HRI; a) werden die ROIs etwa in gleicher Tiefe in das Leberparenchym und das Nierenparenchym platziert, für den ventrodorsalen Abschwächungsindex b im ventralen und dorsalen Leberparenchym. Im abgebildeten Fall errechnet sich ein HRI von 113,3 db : 66,8 db = 1,7 und ein ventrodorsaler Echogenitätsabschwächungsindex von 127,5 db : 68,4 db = 1,9. geräteinterner Software besser durchsetzen [56]. Studien im Vergleich zur Histologie [44, 45, 47, 56] als auch zur 1 H-Magnetresonanzspektroskopie [46, 55] berichten über eine hohe diagnostische Genauigkeit des HRI mit Sensitivitäten zwischen 95 und 100 % und abhängig vom gewählten Cut-off-Wert einer Spezifität zwischen 54 und 100 % für die Diagnose einer FL 5 % [44 47, 55, 56]. Weitere B-Bild-Kriterien, die für die Charakterisierung einer FL genutzt werden, sind verminderte Abgrenzbarkeit von Zwerchfell und/oder Gallenblasenwand, Gefäßrarefizierung bzw. verminderte Abgrenzbarkeit der Lebervenen und Lebervergrößerung mit Abrundung der Leberkonturen ( " Tab. 1, " Abb. 1, 2) [39, 43, 57 60]. Der Nachweis von fokalen bzw. segmentalen Minderverfettungsarealen im Gallenblasenbett, an portalvenösen Gefäßaufzweigungen, entlang von Lebervenen oder subkapsulär gelingt bei adäquater Untersuchungstechnik in etwa 85 % aller Fälle und ist ein besonders sicheres und wichtiges sonografisches Zeichen für das Vorliegen einer FL ( " Abb. 1 d) [61]. Areale stärkerer Echogenität (Mehrverfettung) in loco typico im Gallenblasenbett und entlang des Ligamentums teres hepatis werden insbesondere bei Kortikosteroideinnahme, aber auch gehäuft bei Diabetes mellitus beobachtet [62]. Dopplersonografische Kriterien Eine ausgeprägte Leberverfettung geht mit einer Reduktion des Querschnitts der Lebersinusoide und einer Veränderung der Elastizitätseigenschaften des Leberparenchyms einher. Diese Veränderungen führen zu quantitativen und qualitativen Veränderungen hämodynamischer Parameter in allen 3 Stromgebieten der Leber. Die portalvenöse Flussgeschwindigkeit, die Pulsatilität des Portalvenenflusses als auch der Widerstandindex in der A. hepatica nehmen mit Zunahme der Leberverfettung ab [63 67]. Wegen der unzureichenden Standardisierung der Messbedingungen und der auf wenigen Studien mit relativ kleinen Fallzahlen beruhenden und zwischen den Studien variierenden Normwerte sind Absolutwerte für die Diagnose einer FL wenig hilfreich. Bei einheitlicher Abb. 3 Veränderungen der Flusskurve in der V. hepatica dextra bei NAFLD. Normaler triphasischer Lebervenenfluss bei einem Patienten mit NAFL a und kompletter Verlust der Triphasizität bei einer Patientin mit T2DM und NASH b. Die Dopplerableitung erfolgt in Atemmittellage. Anwendung von Untersuchungsstandards an einem Zentrum können die quantitativen Parameter (portale PSV, RI der A. hepatica) jedoch zur Verlaufsbeobachtung herangezogen werden. Einen etwas höheren Stellenwert haben qualitative Veränderungen der Lebervenenflusskurve. Mehrere Untersuchungen haben vor allem bei schwer ausgeprägter FL eine Zunahme bi- und monophasischer Flussformen aufzeigen können ( " Tab. 1, " Abb. 3b)[63 67]. Schweregradbeurteilung und Unterscheidung zwischen NAFL und NASH In Lehrbüchern finden sich Vorschläge zu einer visuell-qualitativen Graduierung in eine gering-, mäßig- und schwergradige FL [60] ( " Tab. 1). Demgegenüber erlauben softwarebasierte Bestimmungen des HRI, der ventrodorsalen Echogenitätsabschwächungsrate oder neuere quantitative Ultraschallverfahren wie die Bestimmung des Rückstreu (Backscatter)-Koeffizienten eine besser reproduzierbare Steatosequantifizierung [44 47, 55, 56, 68]. Erste Studienergebnisse zeigen Korrelationen mit dem histologisch oder 1 H-MR-spektroskopisch bestimmten Steatosegrad bzw. Leberfettgehalt [44 47, 55, 68] und mit der Wahrscheinlichkeit, eine Glukosestoffwechselstörung zu entwickeln [69]. Dennoch sind sie bisher nicht in der klinischen Praxis etabliert. Möglicherweise eher umsetzbar sind semiquantitative Scoresysteme, die mehrere sonografische Steatosekriterien einbeziehen. Ein Scoresystem, das auf der Graduierung von Echogenität und hepatorenalem Echokontrast (0 3 Punkte), dorsaler Schallabschwächung (0 2 Punkte) und Gefäßunschärfe (0 1 Punkt; Gesamtscore: 0 6) beruht, hatte bei einem diagnostischen Cut-off von 2 Scorepunkten nicht nur eine sehr hohe Genauigkeit für die Diagnose eine NAFLD (Sensitivität 91,7 %, Spezifität 100 %) und eine ausgezeichnete Reproduzierbarkeit, sondern war eng mit dem histologisch ermittelten Steatoseausmaß korreliert [59] ( " Tab. 2). Auch ein sonografischer Fettleberindikator (SFLI, 0 8 Punkte: hepatorenaler Echokontrast 2 3 Punkte, dorsale Schallabschwächung, Gefäßunschärfe, verminderte Abgrenzbarkeit der Gallenblasenwand, verminderte Abgrenzbarkeit des

5 310 Übersicht Hamaguchi-Score (0 6) Scorepunkte Kriterium A. Leberparenchymechogenität + hepatorenaler Echokontrast B. dorsale Schallabschwächung (Zwerchfellabgrenzbarkeit) Echo und Kontrast keine (normal) Echo + oder Kontrast + gering (reduziert) Zwerchfells, Nachweis fokaler Nonsteatosezonen: je 1 Punkt) erlaubte ab einem Score von 2 sicher und reproduzierbar die Diagnose einer histologisch nachgewiesenen NAFLD und korrelierte mit dem histologischen Ausmaß der Leberzellverfettung ( " Tab. 2) [70]. Diese Scores könnten insbesondere für Verlaufskontrollen z. B. nach Lebensstilintervention oder bariatrischer Chirurgie praktische Bedeutung erlangen. Fokale Minderverfettungen wurden in einer deutschen Bevölkerungsquerschnittstudie mit 1624 Probanden bei mäßig oder schwer ausgeprägter FL sonografisch deutlich häufiger detektiert als bei geringer FL und waren ein Prädiktor für das Vorhandensein eines metabolischen Syndroms [71]. Sie können damit als Parameter für das Vorliegen einer klinisch relevanten NAFLD (NASH) gewertet werden [70, 72]. Auch Abschwächungen der Pulsatilität des Lebervenenflusses (monophasisch oder biphasisch) treten offenbar nur bei fortgeschrittener NAFLD auf [64, 66]. Eine neue sonografische Methode zur Quantifizierung des hepatischen Fettgehalts ist der Controlled Attenuation Parameter (CAP) ( " Tab. 1). Basierend auf der Tatsache, dass Fettakkumulation die intrahepatische Ausbreitung von Schallwellen durch Streuung und Reflektion stört, wird die Abschwächung von Ultraschallimpulsen mit dem FibroScan gemessen. Erste Ergebnisse sind vielversprechend [50 54]. In einer aktuellen Metaanalyse erwies sich die Genauigkeit der FL-Graduierung mit CAP als mäßig gut. Es wurde eine gepoolte Sensitivität von 78 % (geringe Steatose), 85 % (mäßiggradige Steatose) und 83 % (schwere Steatose) bei einer gepoolten Spezifität von jeweils 79 % ermittelt [(49)]. Die diagnostische Genauigkeit von CAP für Diagnose und Quantifizierung einer NAFLD ist der 1 H-MR-Spekroskopie vergleichbar, die Ergebnisse korrelieren aber nur mäßig untereinander [51]. Sonografische Kriterien für die Prädiktion einer NASH Direkte sonografische Kriterien für die Diagnose einer NASH bestehen nicht. Bedeutsam ist, dass der zur Graduierung des Steatosegrades geeignete sonografische Fettleberindikator US-FLI auch mit laborchemischen Parametern des metabolischen Syndroms (Insulinresistenz, Insulin, Harnsäure) und einer NASH (Ferritin, Echo + und Kontrast + deutlich (unmöglich) C. Gefäßrarefizierung (eng, schlecht abgrenzbar) keine vorhanden n. v. Diagnose einer NAFLD (Sensitivität 92 %, Spezifität 100 %): Kriterium A 1, Score 2 Fatty Liver Indicator Scorepunkte (US-FLI: 0 8) Kriterium hepatorenaler Echokontrast n. v. +/ dorsale Schallabschwächung + n.v. Gefäßrarefizierung + schlecht abgrenzbare Gallenblasenwand + schlecht abgrenzbares Zwerchfell + fokale Minderverfettung + Diagnose einer NAFLD: hepatorenaler Echokontrast +, Score 2 geringes Risiko für schwere NASH (NPV 94 %): Score < 4 1 n. v.: nicht vergeben. Echo ++ und Kontrast + n. v. 1 Tab. 2 Sonografische Fettleberscores (M. Hamaguchi et al. (2007) [59], S. Ballestri et al. (2012) [70]). Tab. 3 Vorhersage einer komplizierten NAFLD (NASH, Fibrose) mit sonografischen Methoden (Angaben nach der im Text zitierten Literatur). sonografische Pädiktoren für NASH B-Bild-Kriterien US-FLI-Score 4(Tab.2) 1 CEUS-Kriterien (TIC-Kurven) dorsale Schallabschwächung 2 fokale Minderverfettungen 2 Milzdurchmesser > 12 cm 2 bzw. 11,6 cm 3 verminderter/verzögerter portaler Kontrastmitteleinstrom; verringertes Parenchymenhancement sonografische Prädiktoren für eine Leberfibrose bei NAFLD B-Bild-Kriterien heterogenes Echomuster mit Streuechos, feinnoduläre Oberfläche Farbdopplerkriterien Verlust der Triphasizität des Lebervenenflusses CEUS-Kriterien (TIC-Kurven) Lebersteifigkeit (TE), Cutoff-Werte für verschiedene Fibrosegrade 4 reduziertes Peak-Enhancement, verlängerte Zeit bis zum maximalen Parenchymenhancement, verkürzte intrahepatische Transitzeiten F 1: 6,1 kpa F 2: 7,0 kpa F 1: 9,0 kpa F4: 11,8 kpa 1 Ballestri et al. (2012) [70]. 2 Zardi et al. (2010) [72]. 3 Tarantino et al. (2011) [76]. 4 Angaben nach der Studie mit der bisher größten Fallzahl (n = 307) von Kumar et al. (2013) [110]. Bilirubin, ALAT) sowie mit histologischen Kriterien einer NASH korreliert war. Ein US-FLI < 4 hatte einen negativen prädiktiven Wert von 94 % für die histologische Diagnose einer schweren NASH [70] ( " Tab. 2, 3). In den letzten Jahren haben sich Hinweise auf eine pathophysiologische Rolle der Leber-Milz-Achse für das metabolische Syndrom verdichtet [73]. Dysfunktion der Kupffer schen Sternzellen und kompensatorisch erhöhte Aktivität des retikuloendothelialen Systems der Milz sowie die mikrozirkulatorischen Veränderungen im sinusoidalen Gefäßbett der Leber (Pfortaderhochdruck) bei NASH werden als Ursachen dafür diskutiert, dass bei Patienten mit NASH das computertomografisch gemessene Milzvolumen signifikant erhöht ist [74, 75]. Sonografisch haben

6 Übersicht Untersuchergruppen beschrieben, dass bei Patienten mit NASH anders als bei Individuen mit NAFL der Milzdurchmesser (> 116 mm) erhöht ist [72, 76] ( " Tab. 3). Präliminare Daten sprechen dafür, dass auch die kontrastverstärkte Sonografie einen Beitrag zur NASH-Diagnose zu leisten vermag. Untersuchungen mit Zeit-Intensität-Kurven (TICs) zeigen bei Patienten mit NAFLD und insbesondere mit NASH einen verminderten und verzögerten portalen Kontrastmitteleinstrom und ein reduziertes Kontrastenhancement im rechten Leberlappen [77, 78]. Sonografische Prädiktion einer Fibrose bei NAFLD Die B-Bild-sonografische Diagnose einer Fibrose bei fortgeschrittener FL ist unsicher, insbesondere für frühe Fibrosestadien. Herangezogen werden können die Echotextur des Leberparenchyms, die Nodularität der Leberkontur (insbesondere bei Nutzung hochfrequenter Schallköpfe), der Portalvenen- und Milzvenendurchmesser und der Milzdurchmesser [79 81]. Computergestützte Histogrammanalysen der Leberparenchymtextur [82 84] haben sich bisher nicht durchsetzen können. Die bisher nur von einem Ultraschallgerätehersteller (Toshiba) kommerziell verfügbare akustische Strukturquantifizierung (ASQ) beruht auf einer Histogrammanalyse von Abweichungen des Specklemusters eines Ultraschall-B-Bildes von der Rayleigh schen Verteilung. In Pilotstudien war das Verfahren geeignet, bei Patienten mit chronischer Virushepatitis eine Leberfibrose und einen zirrhotischen Umbau mit moderater Genauigkeit vorauszusagen [85 87]( " Abb. 4a), erwies sich aber gegenüber der TE signifikant unterlegen [86]. Sinnvolle Ergänzung von B-Bild-Kriterien sind duplexsonografische Parameter wie die Lebervenenflusskurve, portale Flussgeschwindigkeit und RI der A. hepatica [88 90]. In einer histologisch kontrollierten prospektiven Studie nahm die in der rechten Lebervene gemessene Pulsatilität des Lebervenenflusses mit zunehmendem Fibrosegrad ab und hatte eine signifikant höhere diagnostische Genauigkeit für die Voraussage einer Fibrose (F 2) als die transiente Elastografie (TE). Erst bei fortgeschrittener Fibrose nahmen der RI in der A. hepatica zu sowie Spitzengeschwindigkeit und Undulation des Portalvenenflusses ab [90]. Kontrastverstärkte Ultraschalltechniken spielen bisher klinisch keine Rolle für die Diagnose einer Leberfibrose. Untersuchungen Abb. 4 Sonografische Prädiktion des Fibrosegrades bei NAFLD. Die akustische Strukturquantifizierung (ASQ) visualisiert durch Farbkodierung eine Histogrammanalyse von Abweichungen des Specklemusters (a Patient mit NAFLD und Fibrose, nebenbefundlich Hämangiom). Scherwellenelastografische Techniken messen in einer ROI innerhalb des Leberparenchyms dessen Verformbarkeit durch einen Ultraschallimpuls in m/s oder in kpa (b 2D-SWE bei einem Patienten mit NASH-Zirrhose; c ARFI bei einer Patientin mit portal dekompensierter Fettleberzirrhose; d SWE bei einem Patienten mit NAFLD ohne Fibrose). unter Nutzung von Zeit-Intensitäts-Kurven [91] zeigen jedoch abhängig vom Fibrosegrad eine verminderte Peak-Intensität des Enhancements, eine verlängerte Zeit bis zum Erreichen des maximalen Enhancements und verkürzte intrahepatische Transitzeiten bei Vorliegen einer Leberfibrose und insbesondere einer Leberzirrhose [92 98]. Elastografische Ultraschalltechniken, insbesondere die TE (Fibro- Scan), haben einen hohen negativen prädiktiven Wert für das Vorliegen einer fortgeschrittenen Leberfibrose. Bei chronischer Virushepatitis B und C ermöglicht die TE eine reproduzierbare Quantifizierung des Fibrosegrads [99, 100]. Inzwischen liegen auch bei NAFLD vielversprechende Resultate für die Fibrosequantifizierung vor. Eine fortgeschrittene Leberfibrose kann bei Patienten mit NAFLD durch TE und B-Bild-gestützte elastografische Methoden (z. B. Acoustic Radiation Force Impulse Imaging, ARFI; zweidimensionale Schwerwellenelastografie, 2D-SWE; Realtime-Elastografie, RTE; mit einer Sensitivität von 88,9 100 % und einer Spezifität von % differenziert werden ( " Abb. 4b) [48, ]. Eine kürzlich publizierte Metaanalyse ergab für die TE bei Patienten mit NAFLD gepoolte Sensitivitäten und Spezifitäten für die Diagnose einer Fibrose F 2 von 79 und 75 %, für eine Fibrose F 3 von jeweils 85 % und für die Diagnose einer Leberzirrhose von jeweils 92 % [112] ( " Tab. 3). ARFI hat bei besserer Reproduzierbarkeit der Messungen eine ähnliche diagnostische Performance in der Voraussage einer signifikanten Fibrose oder Zirrhose bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen wie die TE [111, 113]. Der Beitrag der Sonografie zu Indikationsstellung und Durchführung der Leberbiopsie bei NAFLD Die Leberbiopsie ist der bisherige invasive Goldstandard für die Diagnose von NAFL, NASH, Leberfibrose und -zirrhose sowie (bei inkonklusiver Bildgebung) des HCC. Nachteile sind neben der Invasivität der Methode die Subjektivität der pathohistologischen Beurteilung und der Sampling-error, der auf regional unterschiedlichen Ausprägungen von Steatose, Inflammation und Fibrose beruht. Daraus resultiert eine beschränkte Intra- und Interobservervariabilität [36, ]. Schwere Komplikationen wurden bei der Parenchymbiopsie in 0,09 2,3 % der Fälle und bei der Biopsie von fokalen Leberherden in 0,5 3,5 % der Fälle

7 312 Übersicht Tab. 4 Indikationen der Leberparenchymbiopsie bei Patienten mit Diabetes mellitus (auf der Grundlage von Rinella et al. (2014) [126] und des Positionspapiers der European Association for the Study of the Liver (EASL), Ratziu et al. (2010) [22]. sonografische Fettleberkriterien + Transaminasenerhöhung ( 2fach und insbesondere ASAT > ALAT) + B-Bild-sonografische Kriterien für NASH oder Fibrose + dopplersonografische Kriterien für NASH oder Fibrose + elastografische Kriterien für Fibrose 2 + NAFLD-Fibrosescore (oder andere validierte non-invasive NASH- oder Fibrosetests) positiv + Vorliegen einer chronischen Lebererkrankung anderer Ätiologie als NAFLD (z. B. chronische Hepatitis) + während CCE oder bariatrischer Chirurgie beobachtet, die Mortalität ist mit 0 0,8 % gering. Hauptrisiko ist die transfusions- und interventionspflichtige Blutung, die bei Parenchymbiopsien mit einer durchschnittlichen Häufigkeit von etwa 0,5 % und bei Leberherdbiopsien in bis zu 1,3 % der Fälle berichtet worden ist [119, 120]. Bei der Biopsie von hepatozellulären Karzinomen treten Metastasen im Nadelweg mit einer durchschnittlichen Häufigkeit von 2,7 % auf [121]. Die Komplikationsrate ist höher in Kollektiven mit fortgeschrittener Lebererkrankung wie einer Leberzirrhose und anderen Risikofaktoren [122]. Aufgrund des geringeren Risikos gilt auch zur Diagnose diffuser Lebererkrankungen die sonografiegestützte Durchführung als Standard [114, 119]. Angesichts des relativ begrenzten prädiktiven Wertes einfacher laborchemischer Parameter, der mangelnden Verfügbarkeit valider Biomarker und auch teilweise komplizierter Summenscores und Formeln für die Diagnose der Hochrisikogruppe mit NASH unter den Individuen mit NAFLD [35, 123] könnte zukünftig eine Kombination einfach zu bestimmender sonografischer Parameter (Grad der FL, fokale Minderverfettungen, Abflachung der Lebervenenflusskurve, Milzdurchmesser, elastografisch erhöhte Lebersteifigkeit) eine wesentliche Entscheidungsgrundlage für die Indikationsstellung zur Leberbiopsie bei Patienten mit Diabetes mellitus und NAFLD werden. Daneben sind in der klinischen Praxis erhöhte Transaminasen bzw. ein erhöhter deritis-quotient bei Patienten mit Diabetes mellitus und/oder metabolischem Syndrom sowie der aus Alter, BMI, Glukosetoleranzstörung, Transaminasen, Thrombozyten und Albumin mithilfe eines Online-Rechners ( leicht zu bestimmende und unter den non-invasiven Tests am besten validierte NAFLD- Fibrosescore [124, 125] einfach handhabbare Kriterien [126] ( " Tab. 4). Eine Entscheidungsbaumanalyse konnte zeigen, dass bei Patienten mit NAFLD die frühzeitige Durchführung einer Leberbiopsie und die stadienabhängige Einleitung einer Lebensstilintervention und/oder medikamentösen bzw. interventionellen Therapie in einer selteneren Progression der Lebererkrankung resultieren. Das Modell konnte unter bestimmten Voraussetzungen auch eine Verminderung der indizierten Lebertransplantationen und einen Überlebensvorteil durch frühzeitige Leberbiopsie und Therapieeinleitung zeigen [127]. Limitationen Die B-Bild-Kriterien für die Diagnose einer FL werden in der Literatur nicht einheitlich verwendet und sind sowohl abhängig von technischen Parametern der verwendeten Ultraschallgeräte und Schallköpfe, von Geräteeinstellungen, der Patientenlagerung als auch von der subjektiven Bewertung des Untersuchers. Die traditionelle visuelle Graduierung in 3 Schweregrade ist stark subjektiv gefärbt und zu ungenau, um in Follow-up-Untersuchungen belastbare Aussagen zu ermöglichen. Sowohl die Interobserverals auch die Intraobserverübereinstimmung lagen in einer retrospektiven Studie, bei der 3 sonografisch erfahrene Radiologen unabhängig voneinander die B-Bild-Aufzeichnungen von 168 Patienten bewerteten, nur bei % bzw % [128]. Die Sensitivität der qualitativen B-Bild-Kriterien ist bei hepatischen Fetteinlagerungen unterhalb von % unbefriedigend [40, 42, 58]. In Studien bei morbid adipösen Patienten, die während einer nachfolgenden bariatrischen Operation eine Leberbiopsie erhielten, lag die Sensitivität der sonografischen Diagnose einer NAFLD nur zwischen 49 und 72 % [ ]. Die sonografischen Kriterien der NAFLD sind nicht spezifisch in anderen klinischen Konstellationen verursachen beispielsweise die Glykogenhepatopathie [132, 133] und Glykogenspeichererkrankungen [134, 135] ähnliche Veränderungen. Ebenso wie alle anderen bildgebenden Methoden vermag die B-Bild-Sonografie nicht zwischen NAFL und NASH bzw. Fibrose zu differenzieren. Die TE wird durch erhebliche Adipositas (BMI 28) und Aszites limitiert und ist aufgrund relativ hoher Anschaffungskosten nur in hepatologischen Praxen und Zentren verfügbar. Für adipöse Patienten steht inzwischen eine Sonde mit hoher Eindringtiefe (XL Probe) zur Verfügung, für die allerdings geringfügig andere Cut-off-Werte gelten. CAP-Messungen sind ebenfalls bei sehr adipösen Patienten ungenau und bisher mit der XL Probe nicht verfügbar [48]. Alternative diagnostische Methoden Die Computertomografie (CT) hat eine mit der B-Bild-Sonografie allenfalls vergleichbare diagnostische Genauigkeit für die Detektion einer NAFLD. Die CT-Diagnose einer FL gründet sich vor allem auf eine geringe Abschwächung von Röntgenstrahlung in Fettgewebe (ca. 100 Hounsfield-Einheiten, HE). Als Parameter dienen die absolute hepatische Abschwächung und der als Differenz oder Ratio angegebene Vergleich der Abschwächung zwischen Leber- und Milzparenchym im nativen CT. Bei sehr hoher Spezifität (88 95 %) ist die Sensitivität (46 72 %) relativ gering. Ähnlich wie für die Sonografie werden geringe Steatoseausprägungen nicht detektiert. Eine breite Anwendung als Screeningmethode und im Follow-up verbietet sich aufgrund von Strahlenbelastung und Aufwand [ ]. Magnetresonanztomografische (MR-) Methoden nutzen die Unterschiede der Resonanzfrequenzen zwischen wasser- und fettgebundenen Protonen aus und messen den Anteil fettgebundener Protonen an der hepatischen Gesamtprotonenzahl (proton density fat fraction, PDFF). Im Unterschied zur B-Bild-Sonografie weisen beide MR-Methoden schon sehr geringe Fettmengen in der Leber (ab 3 %) nach. Die MR-Methode mit der höchsten Spezifität ist die 1 H-MR-Spektroskopie, die mit einer einzelnen Aquisition in aus einem Lebervoxel (2 3cm 2 3cm 2 3 cm) gewonnenen MR-Spektren sowohl den Peak wassergebundener Protonen als auch die unterschiedlichen Peaks fettgebundener Protonen direkt quantifiziert und daraus die PDFF bestimmt. Alternativ werden verschiedene Techniken der chemical-shift MR- Tomografie genutzt, mit der hepatische Fett- und Wassersignale separiert werden. Die Korrelation mit dem bioptisch ermittelten Verfettungsgrad ist ab einem Leberfettgehalt von 5 % mit einer

8 Übersicht 313 Sensitivität von % und einer Spezifität von % sehr hoch [137, 138]. Hervorzuheben ist die im Vergleich verschiedener MR-Scanner mit einer Abweichung bis 4 % außerordentlich genaue Quantifizierbarkeit (PDFF). Im Gegensatz zur Leberbiopsie werden mit der MRS größere Lebervolumina berücksichtigt, sodass der Sample-error geringer ist. Insofern könnte die mit MR-Methoden gemessene PDFF der Leberhistologie als Goldstandard überlegen sein [137]. Limitierend für die breite Anwendung von MRT und MR-Spektroskopie sind jedoch technischer Aufwand, Kosten, Verfügbarkeit und Kontraindikationen für bestimmte Patientengruppen [35, 136, 137]. Unter den Biomarkern hat lediglich der Apoptosemarker Cytokeratin-18 eine relativ hohe Genauigkeit für die Diagnose einer NASH (Sensitivität 78 %, Spezifität 87 %), konnte aber bisher keinen Eingang in die klinische Routine finden [26, 35, 123]. Sensitivität (90 %) und Spezifität (97 %) des NAFLD-Fibrosescores für die Diagnose einer NAFLD mit fortgeschrittener Fibrose sind vergleichbar mit der Genauigkeit der TE (Sensitivität 94 %; Spezifität 95 %) [26, 123]. Glykogenhepatopathie Die Glykogenhepatopathie ist eine relativ seltene Komplikation eines T1DM, die bei Patienten mit chronisch schlecht kontrollierter Stoffwechsellage in Folge einer Glykogenüberladung der Hepatozyten auftritt. Sie ist klinisch durch erhöhte Transaminasen, evtl. auch Oberbauchschmerzen, und durch eine vergrößerte, sonografisch echoreiche Leber charakterisiert. Die Diagnose wird durch das pathognomische Bild der Leberbiopsie gesichert [132, 133, 139]. Die sonografische Unterscheidung von einer NAFLD ist nicht möglich. Die Verdachtsdiagnose ergibt sich aus der Kombination von Anamnese, klinischer Manifestation und sonografischem Bild. Nach Herstellung einer adäquaten Stoffwechselkontrolle sind Krankheitsbild und sonografische Veränderungen komplett reversibel [133]. Hämochromatose Die Hämochromatose hat kein spezifisches sonografisches Bild. Sie geht mit Hepatomegalie, FL, Parenchyminhomogenität und schließlich Fibrose und zirrhotischem Umbau einher [140]. Die Rückbildung der sonografischen Befunde unter Aderlassbehandlung wurde beschrieben [141]. Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom Epidemiologie, Prognose und klinische Bedeutung Zwei Assoziationen zwischen Leberzirrhose und Diabetes mellitus sollen hier Berücksichtigung finden: einerseits ist eine Glukoseintoleranz bei der Mehrzahl aller Patienten mit Leberzirrhose unterschiedlicher Ätiologie nachweisbar, und bei % aller Leberzirrhotiker kann ein Diabetes mellitus ( hepatogener Diabetes ) diagnostiziert werden. Die Diagnose einer Leberzirrhose bei Patienten mit Diabetes mellitus hat erhebliche Implikationen für die diätetische und pharmakologische Behandlung sowie für die prognostische Einschätzung bei diesen Patienten [18, 19]. Andererseits haben Patienten mit T2DM ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose und eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) sowie eine erhöhte leberspezifische Sterblichkeit [142]. Für Patienten mit T2DM ist die Wahrscheinlichkeit an einem HCC zu erkranken etwa um den Faktor 2 erhöht [ ]. Pathogenetisches Bindeglied ist die NAFLD, insbesondere die NASH. Man geht davon aus, dass % aller kryptogenen Leberzirrhosen aus einer ausgebrannten NAFLD resultieren [17, 22]. Eine Leberzirrhose entwickelt sich langfristig bei bis zu 25 % aller Patienten mit NAFLD, ein HCC in 2,4 14 % [146, 147]. Betroffen von der Entwicklung eines HCC als Komplikation von T2DM und NAFLD sind vorwiegend, aber nicht ausschließlich Patienten, bei denen bereits eine Leberzirrhose vorliegt [146, 148]. Das individuelle Risiko, auf der Grundlage einer fortgeschrittenen Fibrose oder Zirrhose leberspezifische Komplikationen oder ein HCC zu entwickeln, ist bei Patienten mit NAFLD geringer als bei Patienten mit chronischer Hepatitis C oder Alkoholabusus [15, 146, 149]. Aufgrund der sehr hohen und zunehmenden Prävalenz der NAFLD nimmt die Anzahl von Patienten mit einem auf der Basis einer NAFLD entstandenen HCC im Vergleich zu alternativen Ätiologien einer chronischen Lebererkrankung viel deutlicher zu [14, 150]. Bereits jetzt werden 4 22 % der in westlichen Industriestaaten auftretenden HCCs ätiologisch auf eine NAFLD zurückgeführt [148]. In Deutschland sind 66 % der HCC-Patienten übergewichtig und 52 % haben einen Diabetes mellitus [151]. Co-Morbidität mit einem Diabetes mellitus verdoppelt bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung anderer Ursache (insbesondere chronischer Virushepatitis) das Risiko für die Entwicklung einer (dekompensierten) Leberzirrhose [152] und eines HCC [153] sowie bei Patienten mit NAFLD deren leberspezifische Mortalität [24]. Für Patienten mit HCC ist das gleichzeitige Vorliegen eines Diabetes mellitus ein negativer Prognosefaktor und geht mit einer erhöhten Metastasierungswahrscheinlichkeit, einer höheren Rezidivrate und einer verringerten Lebenserwartung einher [ ]. Die Assoziation des HCC mit dem metabolischen Syndrom und T2DM muss daher zukünftig stärker in den klinischen Fokus rücken. Stellenwert sonografischer Methoden Die Abdomensonografie ist die wichtigste bildgebende Methode für die Diagnose einer Leberzirrhose und eines Pfortaderhochdrucks [157, 158]. Neben der Abdomensonografie sind die elastografischen Methoden TE, ARFI und 2D-SWE gut geeignet, die Diagnose einer Leberzirrhose mit etwa 90 %iger Genauigkeit zu sichern und das Risiko leberspezifischer Komplikationen abzuschätzen (siehe oben) [99, , 112, 113, ]. Ein auf sechs abdominalsonografische Kriterien (Kontur, Parenchymtextur, Atrophie des rechten Leberlappens, Milzgröße, Milzvenendurchmesser, Lebervenenfluss) gegründeter Score und die TE hatten in einer prospektiven Studie an 230 Patienten mit fortgeschrittener chronischer Lebererkrankung eine vergleichbar hohe diagnostische Genauigkeit für die Voraussage einer Leberzirrhose [88]. Die qualifizierte Abdominalsonografie wird von der aktuellen deutschen S3- Leitlinie für die regelmäßige Überwachung von Patienten mit Leberzirrhose und NASH mit dem Ziel der Frühentdeckung von HCC in 6 Monatsintervallen empfohlen [163]. Die Entdeckung eines HCC durch Screeningsonografie erhöht signifikant die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines frühen Stadiums und die Aussicht auf eine kurative Therapie als Grundlage für deutlich verbesserte Überlebensaussichten [164]. Für die bildgebende Diagnose eines HCC ist neben den kontrastverstärkten Schnittbildtechniken CT und MRT der kontrastverstärkte Ultraschall (CEUS) geeignet [163, 165]. Abdominalsonografische Kriterien für Leberzirrhose und HCC Das treffsicherste sonografische Einzelkriterium einer Leberzirrhose ist die mit einem hochfrequenten Linearschallkopf nachgewiesene Nodularität der Leberoberfläche [166]. Zahlreiche weitere B-Bild-sonografische und dopplersonografische Parameter werden heute in der klinischen Praxis in die Diagnosefindung

9 314 Übersicht einbezogen [57, 60, 157, 158, 167, 168] ( " Abb. 5a c, " Tab. 5). Mit einer neuronalen Netzwerkanalyse, in die Parenchymheterogenität, Querdurchmesser der Milz, Flusskurve der rechten Lebervene, Pulsatilitätsindex der A. hepatica und Dämpfungsindex der rechten Lebervene eingingen, konnte bei Patienten mit histologisch charakterisierter fortgeschrittener Lebererkrankung eine Differenzierung zwischen Fibrose (F1 F3) und Zirrhose (F4) mit einer Sensitivität von 95 % und einer Spezifität von 85 % erreicht werden [89]. Jeder sonografisch detektierte Herdbefund und/oder der Nachweis einer Pfortaderthrombose sind in einer zirrhotischen Leber a priori verdächtig auf das Vorliegen eines HCC [169, 170]. In der multizentrischen DEGUM-Studie erwiesen sich bei Patienten mit Leberzirrhose 76,6 % aller fokalen Leberläsionen als HCC, während der Anteil von HCCs bei Patienten ohne Leberzirrhose nur 6,1 % betrug [171]. Die Sonomorphologie von HCCs ist vielgestaltig. Mehr als die Hälfte aller HCC sind hypoechogen oder echokomplex. HCC können aber auch hyperechogen und isoechogen imponieren, gelegentlich weisen sie einen Halo auf ( " Abb. 5 d). Multifokales Auftreten ist nicht selten [ ]. B-Bild-Kriterien sind daher für die Charakterisierung von nodulären soliden Läsionen in zirrhotischer Leber nicht geeignet, während mit CEUS in der multizentrischen DEGUM-Studie bei 269 histologisch gesicherten HCCs eine diagnostische Treffsicherheit von 84,9 % erreicht werden konnte [171]. Wichtigste Kriterien für die Diagnose eines HCC mit CEUS sind arterielles Hyperenhancement und abhängig vom Differenzierungsgrad (partielles) Auswaschen des Kontrastmittels (Hypo- oder Isoenhancement) in der portalvenösen oder Spätphase. Typisch sind ein chaotisches arterielles Gefäßarrangement und die Ausbildung vaskularisierter portaler Tumorthrombi. Zu berücksichtigen ist, dass in den frühen Phasen der Karzinogenese (dysplastischer Knoten, hochdifferenziertes Karzinom) ein Auswaschphänomen nicht oder aber nur sehr diskret und spät beobachtet werden kann [165, 169, 170, 172, ]. Vor allem bei kleinen, gut differenzierten HCC kann das arterielle Hyperenhancement fehlen [184]. Abb. 5 Sonografische Befunde bei Leberzirrhose. Darstellung von Nodularität der Leberoberfläche und Veränderungen von Verlauf und Kontur peripherer Lebergefäße mit einem hochfrequenten Schallkopf (a Abbildung zur Verfügung gestellt von Dr. K. Möller, Berlin); diskrete Veränderungen der inneren Leberkontur (Lebervenenkontur) bei hypertrophischer Leberzirrhose b; Nodularität der Leberoberfläche, knotige Leberparenchymstruktur und Amputation der Portalvenenäste bei dekompensierter Leberzirrhose c; mm messender isoreflexiver Herdbefund bei Leberzirrhose: % Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines HCC, weitere Abklärung durch CEUS d. Tab. 5 Sonografische Kriterien einer Leberzirrhose (zusammengestellt nach Angaben aus der im Text zitierten Literatur). B-Bild-Kriterien Kontur feine bis grobe Nodularität (ggf. hochfrequenter Schallkopf) Form und Größe Echotextur Lebervenen Portalvenen Leberarterien portale Hypertension verplumpter, abgerundeter Leberrand, Deformität besonders des linken Leberlappens, initiale Vergrößerung, im Verlauf oft Atrophie, asymmetrische Hypertrophie (Lobus caudatus, linker Leberlappen) irregulär, Echogenität variabel, bei Fettleberzirrhose echogen mit diffusen Streureflexen und deutlicher dorsaler Schallabschwächung, evtl. knotige Veränderungen Durchmesser variabel, Nodularität der inneren Leberkontur, irregulärer Verlauf, Kalibersprünge, (periphere) Rarefizierung Kalibersprünge in der Peripherie bis hin zur Amputation der kleinen Pfortaderäste, periportale Reflexvermehrung kaliberstark, korkenzieherartig geschlängelter Verlauf Aszites, rekanalisierte Umbilikalvene, extrahepatische Kollateralgefäße, Gallenblasenwandödem, Milzvergrößerung Farbdopplerkriterien Lebervenen fokale Flussbeschleunigungen (vor allem zentral), Aufhebung der Triphasizität Portalvenen bei Pfortaderhochdruck: reduzierte Flussgeschwindigkeit bis hin zur Flussumkehr, intrahepatisch vermehrte Pulsatilität bei arterioportalen Shunts Arterien Zunahme des Widerstandindex (RI) bzw. des Pulsatilitätsindex (PI) der A. hepatica, arterioportale PSV-Ration > 3,5 elastografische Kriterien transiente Elastografie Lebersteifigkeit 11,8 kpa 1 ; Korrelation der Lebersteifigkeit mit dem Schweregrad des Pfortaderhochdrucks und der Wahrscheinlichkeit, portale Dekompensationen und ein HCC zu entwickeln 1 Nach der Arbeit von Kumar et al. (2013) [110], andere Studien haben geringfügig abweichende Cut-off-Werte für das Vorliegen einer Leberzirrhose ergeben.

10 Übersicht 315 Limitationen Die Untersucher- und Geräteabhängigkeit der sonografischen Zirrhosediagnostik ist beträchtlich, zumal allgemein akzeptierte und klar definierte diagnostische Kriterien nicht existieren. Frühe Stadien der Fettleberzirrhose sind wegen ihrer Mikronodularität und unterschiedlichen intrahepatischen Ausprägung schwer von einer ausgeprägten FL mit mäßiggradiger Fibrose zu differenzieren, zumal auch dopplersonografische Kriterien überlappen. Die Detektion kleiner Leberherde in der inhomogenen zirrhotischen Leber ist schwierig. Zwar werden nach den Ergebnissen einer aktuellen Metaanalyse 94 % der HCC durch die Überwachungssonografie noch vor klinischer Präsentation entdeckt, für die Detektion früher HCC nach den Milan-Kriterien liegt jedoch die Sensitivität des nativen Ultraschalls im Rahmen von Überwachungsprogrammen nur bei 63 % [185]. In der klinischen Praxis scheint die Sensitivität der alleinigen Sonografie für die HCC-Detektion sogar noch geringer zu sein, kann aber durch Kombination mit der AFP-Bestimmung verbessert werden [186]. Die Differenzierung insbesondere kleiner fokaler Leberläsionen in einer zirrhotischen Leber durch CEUS erfordert eine hohe Untersucherexpertise und optimale gerätetechnische Voraussetzungen und kann durch ungünstige anatomische Voraussetzungen (ausgeprägte Adipositas, tiefe Tumorlokalisation bei sehr echoreicher Leber) eingeschränkt sein. Artefakte sind zu berücksichtigen [169, 187, 188]. Für Knoten < 20 mm ist bei Patienten mit Leberzirrhose die diagnostische Genauigkeit der kontrastverstärkten Sonografie für die Diagnose eines HCC limitiert [180, 189]. Für Herde unter 20 mm ohne charakteristisches Kontrastverhalten empfiehlt die S3-Leitlinie daher die histologische Diagnosesicherung durch Ultraschall- oder CT-gestützte Biopsie [163]. Die ultraschallgestützte Biopsie von HCC 20 mm hat allerdings auch nur eine diagnostische Genauigkeit von ca. 80 % [190]. Alternative diagnostische Methoden CT und MRT sind insbesondere in der Diagnostik kompensierter, früher Leberzirrhosen wenig sensitiv [158]. Vergleichende Studien zur Abdomensonografie sind selten. In einer histologisch kontrollierten Untersuchung an 142 Patienten mit fortgeschrittener chronischer Lebererkrankung, die wegen kleiner HCC operiert wurden, war die Abdomensonografie signifikant spezifischer als CT und MRT, andererseits aber bei vergleichbarer Genauigkeit weniger sensitiv [191]. Die MR-Elastografie ist ein hervorragendes Verfahren zur Graduierung einer Leberfibrose und zur Diagnose einer Leberzirrhose und anders als die sonografischen Elastografiemethoden weniger vom Körperhabitus des Patienten abhängig. Eine rezente Metaanalyse ergab für die Diagnose einer Leberzirrhose durch MR-Elastografie eine gepoolte Sensitivität und Genauigkeit von jeweils 99 %, während die gepoolte Spezifität 94 % betrug [(192)]. Nachteil sind geringe Verfügbarkeit und hohe Kosten. In der HCC-Diagnostik spielen CT und MRT als kontrastverstärkte Verfahren eine alternative und komplementäre Rolle [163]. Fazit für die Praxis! Bei etwa 70 % aller Patienten mit T2DM entwickelt sich eine NAFLD, die andererseits auch als viszerale Komponente des metabolischen Syndroms Schrittmacher für die Entwicklung von Insulinresistenz und Diabetes mellitus sein kann. Insbesondere die bei bis zu 20 % der Patienten mit NAFLD nachweisbare NASH ist mit einer erhöhten leberspezifischen, tumorbedingten und kardiovaskulären Morbidität und Mortalität assoziiert. Die Progression der NASH führt in % der Fälle zur Entwicklung einer höhergradigen Leberfibrose oder -zirrhose mit einer Jahresinzidenz des HCC von etwa 2 %. Patienten mit einer Leberzirrhose verschiedener Ätiologie weisen in 80 % eine gestörte Glukosetoleranz und in bis zu 30 % einen Diabetes mellitus auf. Das Vorhandensein eines Diabetes mellitus verdoppelt unabhängig von der Ätiologie der Leberzirrhose sowohl das Risiko für Komplikationen des Pfortaderhochdrucks als auch für die Entstehung eines HCC und ist ein negativer Prognosefaktor für Patienten mit HCC. Sonografischen Methoden kommt bei Patienten mit Diabetes mellitus eine Schlüsselrolle für die Diagnose von NAFL, NASH, Leberfibrose und -zirrhose sowie HCC zu. Bei akzeptabler Sensitivität und Spezifität sowie fehlender Strahlenbelastung können Abdomensonografie und elastografische Methoden in Diagnose und Follow-up wiederholt eingesetzt werden. Die sonografisch gestützte Biopsie ist Methode der Wahl für die histologische Sicherung einer komplizierten NAFLD und des HCC. Um das Potenzial sonografischer Methoden ausschöpfen zu können, sind eine Standardisierung von Untersuchungstechniken und Kriterien, die Weiterentwicklung und Validierung quantitativer Ultraschallmethoden sowie die breite Verfügbarkeit elastografischer Methoden als Module von Standardultraschallgeräten zu fordern. Literatur 01 Heidemann C, Du Y, Schubert I et al. Prevalence and temporal trend of known diabetes mellitus: results of the German Health Interview and Examination Survey for Adults (DEGS1). Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz 2013; 56: Rathmann W, Scheidt-Nave C, Roden M et al. Type 2 diabetes: prevalence and relevance of genetic and acquired factors for its prediction. Dtsch Arztebl Int 2013; 110: Seshasai SR, Kaptoge S, Thompson A. Emerging Risk Factors C. et al. Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death. N Engl J Med 2011; 364: Xu CX, Zhu HH, Zhu YM. 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