Die Autoimmunhepatitis (AIH) macht 11 23% aller chronischen. So diagnostizieren und behandeln Sie richtig. Autoimmunhepatitis

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1 ZERTIFIZIERTE FORTBILDUNG Autoimmunhepatitis So diagnostizieren und behandeln Sie richtig Michael Christian Sulz, St. Gallen; Tilman Gerlach, München Die Autoimmunhepatitis (AIH) ist eine chronische, progressive Lebererkrankung, die durch das histologische Bild einer Interfacehepatitis, einer Hypergammaglobulinämie und zirkulierende Autoantikörper charakterisiert ist. Die AIH tritt in allen Altersgruppen auf und betrifft häufiger Frauen als Männer (Verhältnis 3 :1). Das Spektrum der AIH reicht von asymptomatischer Erkrankung über die akute oder auch fulminante Hepatitis, bis hin zum Leberversagen. Zur Remissionsinduktion werden Kortikosteroide eingesetzt. In der Erhaltungstherapie wird bevorzugt mit Azathioprin zur Reduktion des Rezidivrisikos mindestens zwei, besser vier Jahre behandelt. Die Autoimmunhepatitis (AIH) macht 11 23% aller chronischen Hepatopathien aus. Die Häufigkeit wird möglicherweise unterschätzt, da Virushepatitiden häufig sind und bei Vorliegen einer chronischen Virushepatitis eine möglicherweise gleichzeitig vorliegende Autoimmunhepatitis unerkannt bleibt. Die jährliche Inzidenz bei Kaukasiern beträgt 0,1 1,9/100000, die Prävalenz 16,9/ Dr. med. [1]. Die AIH ist für 2,6% Michael Christian Sulz der Lebertransplanta tionen in Europa [2] und michael.sulz@kssg.ch für 4 6% der Lebertransplantationen in den USA [3] verantwortlich. Dabei sind Frauen etwa dreimal häufiger betroffen. Grundsätzlich tritt die Erkrankung in allen Altersgruppen auf, jedoch beginnt die Erkrankung in 50% aller Fälle vor dem 30. Lebensjahr. Pathogenese Die genaue Pathogenese der AIH bleibt unklar. Das Krankheitsbild reflektiert eine komplexe Interaktion zwischen genetischer Prädisposition, Triggerfaktoren, Autoantigenen und immunregulierenden Mechanismen, wobei es schliesslich zu einem immunologischen (zellvermittelt, antikörpervermittelt oder in Kombination) Prozess gegen Hepatozyten mit Entwicklung einer chronischen Entzündung bis hin zur Zirrhose kommt. Genaue Triggerfaktoren sind unbekannt; in Frage kommen infektiöse, medikamentöse und toxische Agenzien. Ein molekulares Mimikry von Fremd- und Eigenantigenen ist die geläufigste Erklärung für den Verlust der Selbsttoleranz [4]. Klinik Die AIH hat ein sehr heterogenes und fluktuierendes Erscheinungsbild. Die Diagnose wird oft verzögert gestellt, da häufig nur leichte, unspezifische Symptome einer akuten, selbstlimitierenden Hepatitis vorkommen. Tabelle 1 gibt eine Übersicht über typische Beschwerden und klinische Befunde [5]. Es gibt verschiedene Manifestationsformen, die im Folgenden kurz erörtert werden: Asymptomatisch: Die Diagnose wird aufgrund eines Zufallsbefundes erhöhter Leberwerte bei asymptomatischen Patienten gestellt. Akute Hepatitis: Akuter Beginn in ca. 40% der Fälle. Eine genaue Anamneseerhebung ergibt häufig schon frühere unspezifische Symptome wie Episoden mit Malaise, Nausea und Arthralgien. Akutes Leberversagen: In seltenen Fällen eine Erstpräsentation als fulminante Hepatitis (5%) oder hepatische Dekompensation («burned-out disease») mit Aszites (20%), hepatischer Enzephalopathie (14%) sowie blutenden Ösophagusvarizen (8%). Leberzirrhose: Bis zu 30% der Erstdiagnosen als Leberzirrhose bzw. mit entsprechenden Komplikationen. Ein typisches Merkmal der AIH ist ihre Assoziation zu extrahepatischen immun-vermittelten Syndromen wie Autoimmunthyreoiditis, Vitiligo, Alopezie, Colitis ulcerosa, rheumatoide Arthritis, Diabetes mellitus und Glomerulonephritis. Einteilung Auf dem Boden der Antikörperkonstellation wird die AIH in drei verschiedene Typen (Typ I III) eingeteilt (Tab. 2). Die AIH Typ I ist die «klassische» AIH und häufigste Form weltweit. Im Vergleich dazu ist die AIH des Typs II selten und betrifft vor allem pädiatrische Patienten (Mädchen/junge Frauen). Das Auftreten einer AIH kann in Kombination mit anderen Autoimmunerkrankungen der Leber auftreten (sog. «Overlap Syndrome»). Am häufigsten überschneidet sich die AIH mit der AMA-positiven primär biliären Zirrhose (ca. 88%), aber auch primär sklerosierende Cholangitiden und virale Hepatitiden können gleichzeitig vorliegen. 10 Hausarzt PraXIS

2 Tab. 1 Übersicht häufiger Beschwerden und klinischer Befunde Beschwerden Häufigkeit Befunde Häufigkeit Malaise/Abgeschlagenheit 87% Hepatomegalie 78% Rechtsseitige Oberbauchbeschwerden 48% Sklerenikterus 46% Pruritus (meist mild) 36% Splenomegalie 32 56% Anorexie 30% Spider naevi 58% Polymyalgien 30% Aszites 20% Quelle: [7] Diarrhoe 28% Fieber 18% Arthralgien vor allem der kleinen Gelenke häufig Enzephalopathie 14% Diagnostik Die Diagnose basiert auf einer Kombination aus klinischen, histologischen und serologischen Befunden sowie auf dem Ausschluss anderer chronischer Hepatopathien (vor allem Virushepatitiden, medikamenten-induzierte Hepatitis, erbliche und metabolische Hepatopathien) [7]. Kein einzelner Befund für sich ist pathognomonisch für die AIH. Aus diesem Grund wurden in der Vergangenheit mehrere Scores etabliert, wobei der kürzlich publizierte und vereinfachte Score von Hennes et al. im klinischen Alltag gut zu handhaben ist [8]. Der Score unterscheidet zwischen einer definitiven (mind. 7 Punkte) und einer wahrscheinlichen (mind. 6 Punkte) Diagnose einer AIH und stützt sich dabei auf die vier folgende Kriterien (Tab. 3): Anwesenheit von Autoantikörpern Erhöhtes Immunglobulin G (IgG) Leberhistologie Ausschluss einer Virushepatitis Die Sensitivität und Spezifität dieses Scores sind hoch: Für eine definitive Diagnose stehen Werte von 81% bzw. 99%; für eine wahrscheinliche Diagnose 88% bzw. 97% [8]. Histologie: Die Histologie ist zur sicheren Diagnosestellung essentiell, auch wenn die histologischen Befunde nicht spezifisch für eine AIH sind [5]. Selbst wenn die klinische Präsentation akut ist, liegen histologisch meist schon Zeichen einer chronischen Hepatopathie vor. Die histologische Ausprägung korreliert nicht mit dem Grad der Erhöhung von Leberwerten oder IgG. Die Histologie ist somit ein zuverlässigerer Parameter als die Laborbefunde zur Abschätzung des Schweregrades der Erkrankung [9]. Charakteristisch ist das Bild einer chronischen nekroinflammatorischen Erkrankung: portale und periportale («piecemeal necrosis», «interface hepatitis») sowie monozytäre (lymphoplasmozytäre) Infiltrate (Abb. 1). Bei schwerer, fortgeschrittener Erkrankung liegen eine grossflächige «bridging necrosis» und eine Fibrose vor. Eine «interface hepatitis» zeigt nicht zwingend einen progredienten Krankheitsverlauf an, dagegen erhöhen «bridging necrosis» die Wahrscheinlichkeit einer Progression zur Zirrhose. Die Spezifität des histologischen Gesamtbefundes beträgt 81%, der positiv prädiktive Wert 68%. Die Abgrenzung einer medikamentös-induzierten oder auch viralen Hepatitis von einer AIH kann folglich manchmal schwierig sein. Labor: Die laborchemischen Untersuchungen zeigen in der Regel das typische Bild eines hepatozellulären Leberschadens: Die Transaminasen sind deutlich höher als die Cholestaseparameter (AST: ALP-Ratio >3). Ein cholestatisches Bild mit prädominanter direkter Hyperbilirubinämie und ALP-Erhöhung ist seltener. Zusätzlich sollten bei Verdacht auf eine AIH die Gammaglobuline und die Autoantikörper gegen nukleäre Antigene (ANA), gegen Antigene von glatten Muskelzellen («smooth muscle antigen» [SMA]) und gegen Mikrosomen aus Leber oder Niere («liver kidney microsomal antigen» [LKM]) bestimmt werden. Neuere zusätzliche Autoantikörper sind beispielsweise Antikörper gegen Leberzytosol 1 (LC-1), deren Titer mit der entzündlichen Aktivität der AIH korrelieren, oder Asialoglycoprotein-Rezeptor-Antikörper (ASGPR). Diese lassen sich bei bis zu 90% der AIH des Typs I nachweisen und haben eine prognostische Bedeutung. Abb. 1: Leberhistologie eines 12-jährigen Mädchens zeigt teils fibrosierte Portalfeldanschnitte mit dichten lymphoplasmazellulären Entzündungsinfiltraten und aktiver Interface-Hepatitis. Färbung: Hematoxylin-Eosin. Foto: Sulz Hausarzt PraXIS

3 Tab. 2 Besonderheiten der verschiedenen Autoimmunhepatitis-Typen I III Typ I Typ II Typ III (SLA-positive AIH) Typische Autoantikörper ANA SMA LKM AMA SLA 67% (13% solitär, 54% mit SMA) 87% (33% solitär, 54% mit ANA) 2% 10% 2% 0% + 0% 29% 74% 14% + Alter bei Präsentation Frauenanteil (M:F-Ratio) Jahre und Jahre 78% (3,6:1) <15 Jahre (Erwachsene Europa 20%, USA 4%) 89% Jahre 90% Assoziierte Erkrankungen Gleichzeitige Immunopathie 10% 41% 17% 34% 58% 58% Immunglobuline Gamma-Globuline (g/l) IgG (g/l) IgA (g/l) IgM (g/l) 37 ± ± 16 3,7 ± 1,3 1,7 ± 1,1 23 ± 8 25 ± 10,4 1,8 ± 0,9 2,4 ± 1,5 Im Mittel 32 HLA-Assoziation DR3 (DRB1*0301), DR4 (DRB1*0401), B8 B14, DR3, C4A-QD DRB1*0701 (D, Brasilien)? Progression zu Zirrhose nach 3 Jahren (unbehandelt) 43% 82% 75% Steroidansprechen ANA: Autoantikörper gegen nukleäre Antigene; SMA: Autoantikörper gegen Antigene von glatten Muskelzellen («smooth muscle antigen»); LKM: Autoantikörper gegen Mikrosomen aus Leber oder Niere («liver kidney microsomal antigen»); SLA: Autoantikörper gegen lösliches Leberantigen («soluble liver antigen»); Ig: Immunglobuline. Quelle: [4, 6] Therapie Indikationen: Gemäss der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) gibt es absolute und relative Indikationen zur Therapie der AIH (Tab. 4) [3]. Einteilung der Therapie: Die Therapie kann in verschiedene Phasen eingeteilt werden: Remissionsinduktion Remissionserhaltung Ausschleichen bzw. Absetzen Therapie eines Rezidivs Therapieziel: Ziel der Therapie ist die dauerhafte Remission. Klassischerweise wird als Remission der Abfall der AST <2- mal der oberen Norm und die Normalisierung der Gammaglobuline definiert [8]. Kürzlich erschienene Studien weisen allerdings darauf hin, dass eine komplette Normalisierung der Leberwerte, der Histologie und der Gammaglobuline Ziel der Therapie sein sollte, da dadurch die Prognose der behandelten Patienten verbessert wurde [10, 11]. Standardtherapie: Bei der immunsuppressiven Therapie der AIH hat sich die Zusammenarbeit des Grundversorgers mit einem Spezialisten bewährt. Zurzeit besteht die Standardtherapie aus einer Mono- bzw. Kombinationstherapie mit Prednis(ol)-on mit/ohne Azathioprin, die auf prospektiven, nicht-randomisierten Studien aus den 60er- bis Anfang 80er- Jahren des letzten Jahrhunderts basiert. Die Dosierungsschemata sind in Tabelle 5 erwähnt. Wichtig ist, dass die Steroiddosis nicht zu schnell reduziert werden sollte. Die Transaminasennormalisierung sollte abgewartet werden. Im Falle der Kombinationstherapie Steroid/Thiopurin wird rasch Azathioprin zum Steroid dazugegeben. Bei Unverträglichkeit von Azathioprin kann auf 5-Mercaptopurin (Puri-Nethol) in gleicher Dosierung gewechselt werden. Die Wirksamkeit der Kombinations- und Monotherapie ist vergleichbar, allerdings ist die Kombinationstherapie steroidsparend, verbunden mit weniger schweren Steroid Nebenwirkungen (von 66% auf <20% während 18 Monaten Therapie) [12]. Alternative Therapie mit Budesonid: In der bisher grössten kontrollierten Therapiestudie zur AIH wurde die Wertigkeit von Budesonid (3 3 mg) mit Prednis(ol)-on jeweils in Kombination mit Azathioprin verglichen [13]. In beiden Studienarmen zeigte sich eine relativ geringe Rate an kompletten Remissionen, jedoch deutlich weniger Steroidnebenwirkungen in der Budesonidgruppe (28% vs. 53%). Auch zur Remissionserhaltung scheint Budesonid (2 3 mg) gut geeignet zu sein. Allerdings ist eine portale Hypertonie bzw. eine Zirrhose aufgrund des reduzierten Metabolismus eine relative Kontraindikation für Budesonid [14]. Remission und Rezidiv Bedeutung der ausreichenden Therapiedauer: Eine Remission wird in 65 75% der Fälle nach Hausarzt PraXIS

4 Tab. 3 Vereinfachter diagnostischer Autoimmunhepatitis-Score Variable Befund Punkte ANA oder SMA >1:40 1 ANA oder SMA oder LKM oder SLA IgG Histologie (Zeichen der Hepatitis als Voraussetzung) >1:80 >1:40 Positiv >ULN >1,1 x ULN Kompatibel mit AIH Typisch für AIH 2 (für alle erwähnten AK, max. 2 Punkte) Ausschluss Virushepatitis Erfolgt 2 Quelle: [8] ANA: Autoantikörper gegen nukleäre Antigene; SMA: Autoantikörper gegen Antigene von glatten Muskelzellen («smooth muscle antigen»); LKM: Autoantikörper gegen Mikrosomen aus Leber oder Niere («liver kidney microsomal antigen»); SLA: Autoantikörper gegen lösliches Leberantigen («soluble liver antigen»). Auswertung: 6 Punkte = AIH wahrscheinlich, 7 Punkte = AIH sicher. Monaten Therapie erreicht. Rund 20% erreichen keine komplette Remission. Ein Rezidiv (Anstieg der Transaminasen und/oder Beschwerden unter Therapie bzw. während des Ausschleichens bzw. nach Absetzen der Therapie) tritt in ca. 50% der Fälle innerhalb von sechs Monaten bzw. in 80% nach drei Jahren nach Absetzen der Therapie auf, assoziiert mit einer Progression zur Leberzirrhose in knapp 40% und Entwicklung eines Leberversagens in 14%. Die Therapiedauer vor dem Absetzen der Immunsuppression scheint der Hauptfaktor bei der Unterscheidung von Patienten in anhaltender Remission und Patienten mit Rezidiv zu sein. Im Vergleich zur anhaltenden Remission von 67% bei Therapie >4 Jahre liegt diese Rate lediglich bei 10% bei einer Therapie von 1 2 Jahren [15]. Empfohlen ist daher das Absetzen der Therapie nur auf dem Boden einer kompletten klinischen, histologischen und biochemischen Remission nach frühestens zwei, besser vier Jahren. Eine histologische Remission kann gegenüber der klinischen und der biochemischen Remission um bis zu acht Monate verzögert eintreten. Neuere Therapieoptionen («second line»): Alternative Therapieoptionen sollten in folgenden Fällen diskutiert werden: Therapieversagen unter Standardtherapie Intoleranz der Standardtherapie Vermeiden von Steroid-Nebenwirkungen bei Hochrisikopatienten Experimentelle Studien Zum Einsatz kommen hier unter anderem Mycophenolat Mofetil (MMF), Tacrolimus oder Cyclosporin A. Lebertransplantation: Bei Therapieversagen sollte eine Lebertransplantation frühzeitig erwogen werden. Nach erfolgreicher Transplantation ist das Überleben gut (5-Jahres-Überleben 91% [16]; 10-JahresÜberleben 75% [Zirrhose: 62%]). Das Rezidivrisiko im Transplantat beträgt 20 36% [16] und ist bei Kindern sogar noch häufiger. Therapiemonitoring und Follow-up: Die Transaminasen und die Höhe des IgG zeigen den Therapieerfolg an und sollten regelmässig (drei- bis sechsmonatlich) bestimmt werden. Die Bestimmung der klassischen Autoantikörper im Verlauf ist nicht sinnvoll, da die Titerhöhe nicht mit dem Aktivitätsgrad korreliert. Vor Absetzen der Therapie ist eine Leberbiopsie empfohlen, da eine residuelle Entzündungsreaktion in der Leber bereits ein erhöhtes Rezidivrisiko anzeigen kann. Bei Vorliegen einer Zirrhose wird ein Screening bezüglich hepatozellulärem Karzinom empfohlen. Des Weiteren sollten Patienten mit AIH die Schutzimpfung gegen Hepatitis A/B sowie die üblichen Standardimpfungen erhalten [17]. Spezielle Therapiesituationen Risikopatienten: Risiken für Therapie-Nebenwirkungen sind: diabetische Stoffwechsellage, Osteoporose, schlecht kontrollierte arterielle Hypertonie, emotionale Labilität oder positive Anamnese für Psychose. Diese Risikosituationen stellen keine absolute Kontraindikation dar, die Patienten sind allerdings engmaschig zu kontrollieren und steroidsparende Substanzen wie Azathioprin sollten eher eingesetzt werden. Fulminante Hepatitis: Während eine kleinere Studie keinen relevanten Nutzen von Steroiden bei fulminanter AIH zeigen konnte, lag das Steroidansprechen bei schwerer Präsentation Tab. 4 Absolut Therapieindikationen Transaminasen >10 ULN Transaminasen >5 ULN und Gammaglobuline mind. 2 ULN Histologisch Brückennekrosen oder multiazinäre Nekrosen Ausgeprägte Krankheitssymptome (Abgeschlagenheit, Arthralgien, Ikterus) Relativ Symptome (Abgeschlagenheit, Arthralgien, Ikterus) Transaminasen <5 ULN und/oder Gammaglobulin <2 ULN Interfacehepatitis ULN: upper limit of norm Quelle: [3] Hausarzt PraXIS

5 Quelle: [3] Tab. 5 Monotherapie Kombinationstherapie Dosierung der Standardtherapie Induktion: Prednison 60 mg/d Remission: Prednison ausschleichen auf mg/d Induktion: Prednison 30 mg/d + Azathioprin (50 )100 mg/d Remission: Prednison ausschleichen auf 5 10 mg/d + Azathioprin (50 )100 mg/d (alternativ 5-Mercaptopurin in gleicher Dosierung bei Azathioprin-Unverträglichkeit) in anderen Studien bei %. Allgemein ist bei fulminanter Präsentation eine unverzügliche Überweisung an ein Transplantationszentrum empfohlen [18, 19]. Zirrhose: Patienten mit und ohne Zirrhose zeigen ein vergleichbar gutes Outcome (Tod und Lebertransplantation als Endpunkte) nach zehn Jahren (10-Jahresüberleben >90%), danach fällt die Überlebenskurve der Patienten mit Zirrhose (20-Jahresüberleben <40%) im Vergleich zu den Nicht-Zirrhotikern (20-Jahresüberleben <80%) signifikant ab. Dekompensierte Zirrhose: Während bei histologisch inaktiver Zirrhose der Therapienutzen unklar ist, ist das Therapieansprechen bei dekompensierter Zirrhose mit aktiver Hepatitis unter Umständen sehr gut. Teilweise ist auch eine Regredienz der Fibrose möglich [20]. Prognose Patienten mit AIH unter adäquater Behandlung haben eine ins gesamt normale Lebenserwartung bei gut erhaltener Le bens qualität. Allerdings findet sich bei etwa ¹ 3 der AIH Patien ten bei Erstdiagnose bereits eine komplette Leber zirrhose mit entsprechend schlechterer Prognose. Mit Ausnahme der fulminanten Verläufe kann eine Lebertransplantation bei nahezu allen nicht-zirrhotischen Patienten und den meisten Patienten mit früher Leberzirrhose vermieden werden. Dr. med. Michael Christian Sulz Oberarzt mit besonderer Funktion Fachbereich Gastroenterologie/Hepatologie Kantonsspital St. Gallen Rorschacherstrasse St. Gallen michael.sulz@kssg.ch Literatur: 1. Boberg KM, et al.: Scand J Gastroenterol 1998; 33: Milkiewicz P, et al.: Transplantation 1999; 68: Manns MP, et al.: Hepatology 2010; 51: Yeoman AD, et al.: Hepatology 2009; 50: Czaja AJ, Freese DK.: Hepatology 2002; 36: Sleisinger, Fordtran s.: Gastrointestinal and Liver disease. 8 th ed. Vol.2. Saunders, Krawitt EL.: N Engl J Med 2006; 354: Hennes EM, et al.: International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology 2008; 48: Czaja AJ, Wolf AM, Baggenstoss AH.: Gastroenterology 1981; 80: Miyake Y, et al.: J Hepatol 2005; 43: Montano-Loza AJ, Carpenter HA, Czaja AJ.: Am J Gastroenterol 2007; 102: Summerskill WH, et al.: Gut 1975; 16: Manns MP, et al.: Gastroenterology. 2010; 139: Geier A, et al.: World J Gastroenterol 2003; 9: Kanzler S, et al.: J Hepatol 2001; 34: Campsen J, et al.: Liver Transpl 2008; 14: Gleeson D, Heneghan MA.: Gut 2011; 60: Kessler WR, et al.: Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: Czaja AJ.: Liver Transpl 2007; 13: Dufour JF, DeLellis R, Kaplan MM.: Ann Intern Med 1997; 127: FAZIT FÜR DIE PRAXIS Die (AIH) macht 11 23% aller chronischen Hepatopathien aus, wobei die Häufigkeit möglicherweise unterschätzt wird. Die genaue Pathogenese der AIH bleibt unklar. Das Krankheitsbild reflektiert eine komplexe Interaktion zwischen genetischer Prädisposition, Triggerfaktoren, Autoantigenen und immunregulierenden Mechanismen, wobei es schliesslich zu einem immunologischen Prozess gegen Hepatozyten kommt. Die AIH hat ein sehr heterogenes und fluktuierendes Erscheinungsbild mit verschiedenen Manifestationsformen, die von asymptomatisch über eine akute Hepatitis, bis zu akutem Leberversagen und Leberzirrhose reichen. Die Diagnose basiert auf einer Kombination aus klinischen, histologischen und serologischen Befunden sowie auf dem Ausschluss anderer chronischer Hepatopathien. Der vereinfachte Score von Hennes et al. ist im klinischen Alltag gut zu handhaben. Die Therapie kann in verschiedene Phasen wie Induktion, Remissions erhaltung, Ausschleichen bzw. Absetzen und Therapie eines Rezidivs eingeteilt werden. Ziel der Therapie ist die dauerhafte Remission, bei der Standardtherapie handelt es sich um eine Mono- bzw. Kombinationstherapie mit Prednis(ol)on mit/ohne Azathioprin. PD Dr. med. Tilman J. Gerlach Klinik Augustinum Gastroenterologie und Hepatologie Wolkerweg München gerlach@med.augustinum.de 14 Hausarzt PraXIS