Erneute Strahlentherapie bei hochmalignen Gliomen

Erneute Strahlentherapie bei hochmalignen Gliomen

Therapieoptionen bei Rezidiv - Operation - Erneute Bestrahlung? - Chemotherapie

Rückfallmuster nach lokaler Bestrahlung Hess et al., 1993 Chan et al., 2002 Technik 2D conventional 3D conformal (2 cm Sich.-Saum) (0.5 2.5 cm - dose escalation -) Dosis 60 Gy / 30 Fr. 90 Gy / 45 Fr. Rate 58/66 23/34 Lokal 86% 91% Rand 9% 9% Ausserhalb 5% 0%

Spinale Aussaat bei Rückfall Autor Pat. Rate Altersgruppe Awad et al., 1986 Vertosick et al., 1990 Arita et al., 1994 Grabb et al., 1992 Dropcho et al., 1987 Heideman et al., 1997 Donahue et al., 1998 191 13 (6.8%) Erwachsene 600 11 (1.8%) Erwachsene 7 13 3 (43%) 4 (31%) 33 11 (11%) Kinder 50 13 (26%) Kinder 41 9 (22%) Kinder 18 8 (44.4%) Kinder Alter < 10 Jahre Alter 10 20 Jahre

Phase I : Hypofraktionierte, stereotaktische Radiotherapie (Konvergenztherapie) n= 29 Pat. Dosiskonzept : 5 mal 5 Gy pro Woche Dosiseskalation von 20 auf 45 Gy Ergebnis / Toxizität : 36 %, Dosis < 40 Gy : 6,4 % Überleben : median 11 Monate Sheperd et al., 1997

Phase I : Hypofraktionierte, stereotaktische Radiotherapie (Konvergenztherapie) n= 29 Pat. Stereotaktische, hypofrakt. RT / kumulative Nekroserate 100 80 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 Zeit nach RT / Monate Sheperd et al., 1997

Strahlentherapie bei Rezidiv / hypofrakt. stereotakt. Autor Pat. Technik / Dosierung Medianes Überleben Shepherd et al., 1997 33 Hypofrakt. Konvergenztherapie Einzeldosis 5 Gy, Eskal. 20 -> 50 Gy 11,0 Mon. Lederman et al., 2000 Voynov et al., 2002 88 Stereotakt., hypofrakt. RT Med. 24 Gy in 4 Frakt. 10 Stereotakt. IMRT, med. 30 Gy (25-40 Gy), 5 Gy/Frakt. 7 Monate 10,1 Mon. Bartsch et al., 2005 22 Stereot. RT 14 Pat. 45-54 Gy, konv. Frakt. 8 Pat. 30 Gy hypofrakt. (6x5Gy) Grosu et al., 2005 44 Stereotakt. RT, hypofrakt. 36 PET/SPECT, 30 Gy 8 CT/MRI (6 x 5 Gy) Vordermark et al. 2005 19 Stereotakt. RT, hypofrakt. (4-10 Gy Einzeldosis) 30 Gy (20-30 Gy) 7,0 Mon. 9,0 Mon. 5,0 Mon. 9,3 Mon.

Strahlentherapie bei Rezidiv / konv. frakt. stereotakt. Autor Pat Technik / Dosierung Medianes Überleben Arcicasa et al., 1999 31 Frakt. Konvent. 2 D RT Einzeldosis 1,5 Gy, 34,5 Gy 13,7 Mon. Cho et al. 1999 25 Konv. Frakt. RT, 37.5/15 Fraktionen 12,0 Mon. Hudes et al., 1999 Combs et al., 2005b 20 Stereot. RT 3-3.5 Gy 24.0->35 Gy Eskalationsprotok. 54 GBM 39 WHO III Stereotakt. RT 36 Gy (15-62 Gy) 5 x 2.0 Gy konv. frakt. 10.5 Mon. 8,0 Mon. 12,0 Mon.

Strahlentherapie bei Rezidiv / Brachytherapie Autor Pat. Technik / Dosis Medianes Überleben Scharfen et al., 1992 Sneed et al., 1997 66 Brachytherapie Iod - 125 seeds 64.4 Gy 66 GBM 45 WHO III Brachytherapie Iod - 125 seeds 64.4 Gy Shrieve et al., 1995 36 Brachytherapie Iod - 125 seeds 50.0 Gy Boisserie et al., 1996 Kolotas et al., 1999 31 GBM 22 WHO III 20 Brachytherapie, Ir 192 40-60 Gy Brachytherapie, Ir 192 30 Gy in 3 Tagen (5 Gy) 40 Gy in 4 Tagen (5 Gy) Larson et al., 2003 38 Permanent Iod - 125 300 Gy in 5 mm Tiefe 11.3 Mon. 11.7 Mon. 12.3 Mon. 11.5 Mon. 13.0 Mon. GBM : 29 Wo. Gr. III : 53 Wo. 12 Mon. Chan et al., 2005 24 Gliasite Brachytherapie 53 Gy 9.1 Mon.

Strahlentherapie bei Rezidiv / Einzeitbestrahlung Autor Pat. Technik / Dosierung Medianes Überleben Shrieve et al., 1995 Kondziolka et al., 1997 86 13 Gy 10.5 Mon. 19 GBM 23 WHO III 13 Gy 30 Mon. 32 Mon. Cho et al. 1999 46 17 Gy 11.0 Mon. Larson et al., 2002 12 WHO III 14 GBM Gamma Knife / Linac Keine Dosisangaben 68 Wochen 38 Wochen Combs et al., 2005 32 med 15 Gy (10-20 Gy) 10.0 Mon.

Palliativer Effekt Autor Pat. Technik / Dosierung Palliativer Effekt Veninga, 2001 29 Konv. frakt RT 46 Gy / 2.0 Gy/Fr KPS besser 24% Arcisasa, 1999 31 Konv. frakt RT 34.5 Gy / 1.5 Gy/Fr KPS besser: 18%, stabil : 62% Cho, 1999 71 RS 17 Gy Konv. frakt. 37.5 Gy /15 Fr. KPS besser/stabil 75% Hudes, 1999 20 Hypofr. RS 3-3.5 Gy 24.0->35 Gy KPS besser 45% Steroid Red. 60%

Komplikationen / Toxizitäten Autor Pat. Technik / Dosierung Komplikationen Sneed et al., 1997 111 BT, 64 Gy 50% 2. Op.. Shrieve et al., 1995 36 86 BT, 50 Gy RS 13 Gy 44% 2. Op.. 22 % 2. Op.. Boisserie et al., 1996 20 BT 40-60 Gy 2 Pat. Nekrose Kondziolka et al., 1997 42 RS 13 Gy 1.6% Nekrose Shepherd et al., 1997 33 Hypofr. RS 20-50Gy 6% Re-Op. Cho et al. 1999 71 RS 17 Gy Conv. Frct. 37.5 Gy /15 fr. Keine Nekrose, keine Grad III Hudes et al., 1999 20 Hypofr. RS 3-3.5 Gy 24.0->35 Gy Keine Nekrose, keine Grad III Lederman et al., 2000 88 Hypofr. RS 24 Gy / 4 fr. 12% 2. Op. Voynov et al., 2002 10 Hypofract. RS (25-40 Gy), 5 Gy/fraction 2 Pat. 2. Op.. 1 Nekrose Combs et al., 2005a 32 RS med 15 Gy (10-20 Gy) Keine Nekrose, keine Grad III Bartsch et al., 2005 22 RS conv. / hypofr. 30-54 Gy Keine Nekrose, keine Grad III Chan et al., 2005 24 Gliasite BT 53 Gy 8 Nekrosen Combs et al., 2005 93 Stereotact. RT 36 Gy (15-62 Gy) 5 x 2.0 Gy conv. fract. Keine Nekrose, keine Grad III Grosu et al., 2005 44 Hypofract. RS 30 Gy / (6 x 5 Gy) Keine Nekrose, keine Grad III Vordermark et al. 2005 19 Hypofr. RS. (4-10 Gy/ fr) 30 Gy (20-30 Gy) Keine Nekrose, keine Grad III Fogh et al., 2010 147 Hypofr. RS. 35 Gy (3.5 Gy / fr.) Keine Nekrose, 1 Grad III

Risiko für Radionekrose / kum. Dosis / Zeitintervall 21 Stud. (konv. RT, stereot. fr. RT, RS) ( Nekrose : auch Rez mit Nekrose) Hier : nur FSRT ausgewertet Studie mit Nekrosen Studien ohne Nekrosen Gesamtpatientenzahlen in den Studien Kleine Symbole : < 25 Pat. Mittl. Symbole : 26-50 Pat. Große Symbole : > 50 Pat. Kumulative Dosis unter 100 Gy unkritisch Mayer et al., 2008

Effekt der Fraktionierung SRS / n = 46, med. ÜL : 11 Mon. FSRS / n = 25, med. ÜL : 12 Mon. Dosiskonzepte : 1. SRS : 17 Gy 50% Isodose 2. FSRT 37,5 Gy (ED 2,5 Gy) 85% Isodose Cho et al., 1999

Effekt der Gesamtdosis auf das Überleben (Tumorkontrolle) Hypofraktionierte stereotaktische RT 10 x 3.5 Gy / 35 Gy n = 147 Patienten Pat. Medianes Überleben >/= 35 Gy 124 11 mon. < 35 Gy 23 10 mon. p : 0.077 months Fogh et al., 2010

Überleben Erneute Bestrahlung bei hochmalignen Gliomen Prognostischer Faktor Alter und Volumen Fraktionierung (n = 31) 4 x 5 Gy 19 (61%) 5 x 4 Gy 10 (32%) 5 x 5 Gy 2 (7%) Med. ÜL : 10.2 Mon. 1,0 1,0 0,9 0,9 0,8 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 B < 30 ml > 30 ml p=0.01 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 < 50 Jahre =/> 50 Jahre p=0.05 0,2 0,2 0,1 0,1 0,0 0,0 0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 60 Monate Henke, Kortmann et al., 2009

Surviving Rückfallort / Einfluß auf Überleben 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Infield=1, border=2, outfield=3 Medianes Überleben 12 vs.10 vs.6 Monate P=0.13 0 10 20 30 40 50 60 1 2 3 Infield Border Exfield Monate Henke, Kortmann et al., 2009

Effekt der Tumorgröße auf das Überleben (Tumorkontrolle) Pat. Medianes Überl. >/= 6 cm 124 11 Mon. < 6 cm 23 10 Mon. p : 0.034 Prognostische Faktoren Jüngeres Alter (p.001), Kleineres GTV (p.025), Kurzes Intervall Diagnose - Rez (p.034) Kein signif. Vorteil Erneute Op. (p.513) Chemotherapie (p.791) months Fogh et al., 2010

Fallbeispiel 17 jähriger Junge / hypofraktionierte, stereotaktische RT Vor RT 4 x 5 Gy CR 1 Jahr n. RT

3 D konformale fraktionierte RT Rigide Fixierung Präzision : ca 1 mm

Funktionelle Bildgebung in der Zielvolumenbestimmung Spektroskopie

Targeting Methionin-PET bei hochmalignem Gliom zur Definition des klinischen Zielvolumens / z.b. Rezidivbestrahlungen

Funktionelle Bildgebung in der Zielvolumenbestimmung 11-C Methionin PET Grosu et al., 2005

% Überleben Erneute Bestrahlung bei hochmalignen Gliomen Funktionelle Bildgebung in der Zielvolumenbestimmung Pat. Medianes Überleben PET/SPECT 36 14 Mon. Nur CT/MRI 8 9 Mon. p : 0.031 Geplante Studie der NOA Monate Grosu et al., 2005

Erneute Operation?

Gesamtüberleben (%) von Rez.- Diagnose Erneute Bestrahlung bei hochmalignen Gliomen Effekt der erneuten Operation 100 80 Keine Operation bei Rez. (N=12) Operation bei Rez. (N=12) 60 p=0.74 40 20 0 0 12 24 36 48 60 72 Monate Arcicasa et al., 1999

Effekt der erneuten Operation Dosiskonzepte : 1. Frakt., konf. RT (n=14): 45-54 Gy (ED 2-3 Gy) 2. FSRT (n=8) 30,0 Gy (ED 5,0 Gy) Überleben : 1. Re-Resektion (n=11): med. ÜL : 13 Monate 2. Keine Re-Resektion (n=11) med. ÜL : 5 Monate Bartsch et al., 2005

2. RT / 5 x 3.0 Gy, 36 Gy ZVD / erneute Operation (38 GBM, Daten Leipzig / unpubliziert) Zusammenfassung Gruppe Pat. med. ÜL 2. Op. 32 7.7 Mon. keine 2 Op. 21 7.5 Mon.. Monate Scholtyssek et al., 2012, unpubl.

2. RT / 5 x 3.0 Gy, 36 Gy ZVD / 2. Operation (kompl. versus inkompl. (38 GBM, Daten Leipzig / unpubliziert) Gruppe Pat. med. ÜL inkompl 27 7.7 Mon. kompl. 5 17.6 Mon.. Monate Scholtyssek et al., 2012, unpubl.

Zusätzliche Chemotherapie?

Überleben Erneute Bestrahlung bei hochmalignen Gliomen Stereotaktische, hypofraktionierte RT versus Chx (n=21) Matched pair Analyse / Überleben 100 80 60 40 20 0 RT Chemotherapie 0 6 12 18 24 30 36 42 Monate Sheperd et al.,1997

Einfluß einer zusätzlichen Chx. auf Überleben Pat. Medianes ÜL Keine chx. 99 11 Mon. Chx. 48 10 Mon. p : 0.791 Chemotherapy with H-SRT Temozolomide 15 (31%) Temozolomide, bevacizumab, and irinotecan 3 (6%) Bortezomib and temozolomide 8 (17%) Epothilone 10 (21%) Sunitinib 6 (13%) Sorafenib 2 (4%) Bevacizumab and irinotecan 1( 2%) Vincristine 1 (2%) Carboplatin 2 (4%) Monate Fogh et al., 2010

% Überleben Erneute Bestrahlung bei hochmalignen Gliomen Effekt einer Kombination mit Temozolomide / Überleben Pat. Medianes ÜL + Temozolomide 29 11 Mon. - temozolomide 15 9 Mon. p : 0.04 Monate Grosu et al., 2005

2. RT / 5 x 3.0 Gy, 36 Gy ZVD / zusätzliche Chemotherapie (n= 50, 38 GBM / 12 WHO III, Daten Leipzig / unpubliziert) Gruppe Pat. med. ÜL keine Chx. 13 1.8 Mon. RT+Carbo-VP16 22 3.7 Mon. RT + Temoz 15 7.1 Mon. progressionsfreies Überleben Monate Scholtyssek et al., 2012, unpubl.

2. RT / 5 x 3.0 Gy, 36 Gy ZVD / zusätzliche Chemotherapie (n= 50, 38 GBM / 12 WHO III, Daten Leipzig / unpubliziert) Gruppe Pat. med. ÜL keine Chx. 13 3.8 Mon. RT+Carbo-VP16 22 6.7 Mon. RT + Temoz 15 12.5 Mon. Gesamtüberleben Monate Scholtyssek et al., 2012, unpubl.

2. RT / 5 x 3.0 Gy, 36 Gy ZVD / zusätzliche Chemotherapie (38 GBM, Daten Leipzig / unpubliziert) Gruppe Pat. med. ÜL keine Chx. 11 3.6 Mon. RT+Carbo-VP16 21 7.5 Mon. RT + Temoz 6 12.1 Mon. Gesamtüberleben nur GBM Monate Scholtyssek et al., 2012, unpubl.

Erneute RT 37.5 Gy / 5x2.5 Gy) / erneute Therapie mit Temozolomide MGMT promotor status Pat. Medianes ÜL MGMT + 20 11.3 Mon. MGMT - 16 7.9 Mon. Minniti et al., 2010

Erneute RT 5 x 6 Gy, 30.0Gy ZVD / Bevacizumab Alle 2 Wochen, 10mg /qm bis zur Progression n=25 (n=20 GBM, 5 AA) median. PFS median. OS 7.3 Mon. 12 Mon. Gutin et al., 2009

2. RT 5 x 2.0 Gy, 36.0 Gy / +/- bevacizumab 20 Pat. RT + bevac., mittl ÜL : 367.6 Tage 10 Pat. nur RT, mittl. ÜL : 187.4 Tage Niyiazi et al., 2010

2. RT mit Bevacizumab nach Progression auf Bevacizumab (als Salvage Chx. nach initialer RT) Bessere mediane progressionsfreie Zeit (2.6 vs. 1. 7 Monate, P = 0.009), Längeres medianes post FSRT/SRS Überleben (7.2 vs. 3.3 Monate, P = 0.03) Höhere Ansprechrate / Bildgebung (Verfahren?) (22 vs. 0%, P = 0.049). Torcuator et al., 2009

2. RT (SRS / hypofraktioniert) +/- Bevacizumab Überleben nach RT +/ adjuvant Bevacizumab Cuneo et al., 2011

2. RT (SRS / hypofraktioniert) +/- Bevacizumab Überleben nach RT +/ - adjuvant Bevac. nach PD währ. Bevac vor 2. RT Cuneo et al., 2011

2. RT (SRS / hypofraktioniert) +/- Bevacizumab Toxizität (CTC Kriterien) Cuneo et al., 2011

Zusammenfassung Die erneute RT erreicht eine sehr gute 2. Tumorkontrolle unterschiedl. Konzepte (konv., hypofr., RS, Brachyth.) bestes Konzept unklar geringe Toxizität exzellenter palliativer Effekt (jedoch nicht systematisch untersucht) Neu Technologien ( targeting ) PET Spektroskopie Bildfusion Erneute Operation palliativer Effekt? (noch nicht systematisch untersucht) Resektionsausmaß? (noch nicht systematisch untersucht) Zusätzliche Systemtherapien optimale Substanz unklar Bevacizumab? mehr prospektive Studien (aktuell NOA)

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Sponsored by the Deutsche Kinderkrebsstiftung Reference Centre for Radiotherapy, Dept. for Radiation Oncology University of Leipzig Johannisallee 34, 04107 Leipzig/Germany Phone: 0049-341-9718542 Team: A. Klein; A. Lehmann, Dr. K. Müller Dr.rer.nat. S. Klagges, Dr. med. M. Hindemith