Therapie 2018: Was ist gesichert, was ist obsolet? bei chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) ao Univ.Prof. Dr. Christoph Högenauer Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsklinik für Innere Medizin Leiter der Arbeitsgruppe für CED der ÖGGH 29. GRAZER FORTBILDUNGSTAG 13.Oktober 2018
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Morbus Crohn (MC) Colitis ulzerosa (CU)
Leitsymptome Colitis ulzerosa Chronischer Durchfall (> 4 Wochen) Blut im Stuhl Diffuser Bauchschmerz Morbus Crohn Schmerzen re UB Gewichtsabnahme Chronischer Durchfall (> 4 Wochen) Fieber Perianale Fisteln
Frage 1: Was ist Ihr wichtigstes Therapieziel in der Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED)? 1. Klinische Remission (Symptomfreiheit) 2. Klinische Remission + normale Entzündungsparameter 3. Komplette Abheilung der Schleimhaut (Mucosal healing) 4. Komplette Abheilung der Schleimhaut (Mucosal healing) + Keine Entzündung in der Histologie
Frage 2: Welche Medikamente haben Sie schon bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) verschrieben? 1. Mesalazin (5-ASA) 2. Steroide 3. Immunsuppressiva 4. Alle der oben genannten 5. Keine
Frage 3: Wer von Ihnen betreut Patienten mit einer laufenden Biologikatherapie? 1. Ja - chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) 2. Ja dermatologische Patienten 3. Ja rheumatologische Patienten 4. Ja - alle der oben genannten 5. Nein
Kumulative Wahrscheinlichkeit (%) Morbus Crohn verläuft progressiv 100 90 80 70 fistulierend/penetrierend 60 50 40 30 20 10 entzündlich stenosierend 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 Monate 156 168 180 192 204 216 228 240 Cosnes J et al. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:244.
Schweregrad der Erkrankung Behandlungspyramide bei CED Operation Biologika Cyclosporin, Tacrolimus Stimmt nur noch teilweise! Azathioprin/MTX Kortikosteroide Aminosalicylate
Moderne Therapieziele im Jahr 2018 Colombel JF et al Gastroenterol 2017;152:351-361
Moderne Therapieziele im Jahr 2018 Colombel JF et al Gastroenterol 2017;152:351-361
Therapieprinzipien und Ziele Erreichen einer raschen Beschwerdefreiheit Erhaltung einer Remission der Erkrankung Vermeidung von Komplikationen und Operationen Verbesserung der Lebensqualität Vermeidung von Nebenwirkungen der Therapie
Moderne Therapieprinzipien Steroide so kurz wie möglich! Frühzeitige Einleitung einer immunmodulatorischen Therapie Immunsuppressiva Biologika Kombinationstherapien bei schweren Verläufen Reduktion der Entzündung Komplette Abheilung der Schleimhautveränderungen bei asymptomatischen Patienten?
Therapie bei CED Induktion einer Remission Salizylate Steroide Biologika Remissionserhaltung Salizylate Immunsuppressiva Biologika
Salizylate: Mesalazin (Salofalk, Calversal, Pentasa, Mesagran, Mezavant) Therapie erster Wahl bei mild-moderater Colitis ulzerosa Morbus Crohn nur bei leichten Verlaufsformen Hohes Dosis bei akutem Schub : 3-4 g/d p.o. Geringere Dosis zur Remissionserhaltung: 1,5-2g /d Topische Therapie bei distaler Colitis ulzerosa Klysmen oder Suppositorien Kombination von topischer und orale Therapie besser wirksam Einmaldosis pro Tag etwas besser wirksam
Steroide Prednisolon (Aprednisolon ) 0,5-1 mg/kg KG Beim akuten Schub bei Colitis ulzerosa und Morbus Crohn wirksam Ausschleichphase (Tapern) über 8-12 Wochen Keine Dauertherapie Erhöhte Rate an Infektionen Budesonid (Entocort, Budosan, Cortiment ) 9mg/d über 3 Monate tapern Wenig systemische Nebenwirkungen Nur bei Dünndarmcrohn und Ileozökalcrohn wirksam Spezielle Galenik (MMX) bei Colitis ulzerosa
Megacolon bei schwerer CU
Prozent der Patienten Schwere CU: Massive Reduktion der Mortalität in spezialisierten Zentren beträgt die Mortalität der schweren CU 1% Colektomie seit 30 Jahren unverändert ca 30% 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1930 1950 1970 1990 2010 Hardy TL et al. Br Med J 1933;ii:812-5 Rice-Oxley JM, Truelove SC. Lancet 1950;i:663-6 Truelove SC, Witts LJ. Br Med J 1955;ii:1041-8 Järnerot G et al. Gastroenterology 1985;89:1005-13 Jakobovizs S. Br Med Bull 2006;75-76:131-44 Turner D et al.clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:103-10
Immunsuppressiva Azathioprin (Imurek, Immunoprin ) 2-2,5 mg/kg KG Wirkungseintritt nach ca. 2-3 Monaten Dosisadaptierung nach Leukozytenwerten/Spiegel Bei Morbus Crohn und Colitis ulzerosa Methotrexat (Ebetrexat ) 25mg 1/Woche po oder sc Alternativpräparat bei Unverträglichkeit von Azathioprin
Entzündungsmediatoren bei CED Ansatzpunkte für Biologika Neurath MF et al. Nat Rev Immunol. 2014 May;14(5):329-42
Biologika bei CED Anti-TNF Antikörper: Infliximab (Remicade, Inflectra, Remsima ) i.v. Adalimumab (Humira ) s.c. Golimumab (Simponi ) s.c. Anti-Integrin Antikörper: Vedolizumab (Entyvio ) i.v. Interleukin 12/23 Antikörper: Ustekinumab (Stelara ) i.v.+ s.c.
Anti-TNF alpha Therapie bei Morbus Crohn - Mukosaheilung Endoskopie vor 3. Mai und nach Infliximab 21. Juni
Patienten (%) Morbus Crohn: Kombinationstherapie mit Infliximab plus Azathioprin 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 In Woche 26 57% 44% 31% Steroidfreie Remission IFX+AZA (n=169) IFX (n=169) AZA (n=170) 44% 30% 17% Mukosaheilung Steroidfreie Remission IFX + AZA p<0.001 vs. AZA IFX p=0.009 vs. AZA Mukosaheilung IFX + AZA p<0.001 vs. AZA IFX p=0.023 vs. AZA IFX = infliximab; AZA = Azathioprin Colombel J-F, et al. N Engl J Med 2010 Apr 15;362(15):1383-95
Small Molecules Tofacitinib (Xelijanz ) Oraler Januskinase (JAK) Hemmer 2 x 10mg bzw. 2 x 5mg per os Für Colitis ulzerosa seit 2018 zugelassen
Rauchen und Morbus Crohn Cosnes J et al. Gastroenterology 2001;120:1093
Meilensteine in der Therapie von CED 1940 1948 1950 SASP Cortison 1960 1970 Azathioprin 1980 1982 1990 1995 2000 Mesalazin Cyclosporin Budesonid, Infliximab Pouch Strikturplastik 2005 2010 2013 2014 2017 2018 Adalimumab Vedolizumab Golimumab Ustekinumab Tofacitinib
Zusammenfassung Was ist obsolet? Nur Symptom basierte Therapie Steroiddauertherapie oder häufige Steroidtherapie Therapeutischer Nihilismus Was ist gesichert Frühzeitiger Einsatz bei Immunsuppressiva und Biologika bei Risikopatienten Dauertherapie bei diesen Patienten Kontrolle des Therapieerfolgs über Biomarker, Endoskopie und bildgebende Verfahren