3 Die Abhängigkeit der Lyophilisatquaiitat von einigen Verfahrensparametern unter besonderer Berücksichtigung des Restlösungsmittelgehaltes Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde im Fachbereich Pharmazie der Freien Universität Berlin vorgelegt von Martina Bergmann aus Lohne / Niedersachsen 1993
1 Einleitung 7 1.1 Lyophlllsation 7 1.1.1 Physikalische Grundlagen 7 1.1.2 Technologische Grundlagen 7 1.1.3 Entwicklung und Anwendungsbereiche 9 1.1.4 Verfahrenstechnik 10 1.1.4.1 Einfrieren 10 1.1.4.2 Haupttrocknung 15 1.1.4.3 Nachtrocknung 19 1.1.5 Lyophilisation aus nicht rein-wäßrigen Systemen 20 1.2 Problemstellung 21 1.3 Dlazepam als Modellarzneistoff 22 1.4 Mannlt als Gerüstbildner 24 1.5 Glycin als Gerüstbildner 25 1.6 Dloxan als Cosolvens 25 1.7 Solutol HS 15 (SOL HS15) als oberflächenaktiver Hilfsstoff 26 1.8 Bestimmung des Restlösungsmittelgehaltes 27 1.8.1 Methode 27 1.8.2 Auswertung 28 1.9 Bestimmung der Arzneistofffreisetzung 29 1.9.1 Methode 29 1.9.2 Auswertung und Auflösungsgesetze 30 1.9.2.1 Noyes-Whitney 30 1.9.2.2 Weibull-Funktion 32 1.9.2.3 Schering-Plot 33 2 Allgemeiner Teil 34 2.1 Herstellung von Physikalischen Verreibungen und Turbulagemlschen aus Diazepam und einem hydrophilen Hilfsstoff 34 2.1.1 Benetzungswinkel 34 2.1.2 Löslichkeit 36 2.1.3 Lösungsgeschwindigkeit 37
2.2 Benetzungswinkel des Diazepams in Abhängigkeit von der Teilchengröße 40 2.3 Benetzungswinkel von Diazepampreßlingen nach Lagerung in Dloxan-Atmosphäre 41 2.4 Affinität des Diazepams und der Gerüstbildner zu Dioxan 43 2.5 Löslichkeit des Diazepams in Abhängigkeit von der zugesetzten Dioxanmenge 43 2.6 Herstellung von Lyophilisaten zur Klärung der Qualitätsbeeinflussung durch die Verfahrensparameter Einfriergeschwindigkeit, Nachtrocknung und Gerüstbildnerzusatz 44 2.6.1 Herstellung der Lyophilisate 44 2.6.1.1 Herstellung der zu trocknenden Lösung 44 2.6.1.2 Einfriermethoden 45 2.6.1.3 Lyophilisation 46 2.6.2 Lyophilisation von Diazepam ohne Hilfsstoff 47 2.6.2.1 Spezifische Oberfläche 47 2.6.2.2 Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen 48 2.6.2.3 Restlösungsmittelgehalt 51 2.6.2.4 Thermoanalyse 52 2.6.2.5 Röntgendiffraktometrie 53 2.6.2.6 Benetzungswinkel 54 2.6.2.7 Löslichkeit 54 2.6.2.8 Lösungsgeschwindigkeit 55 2.6.2.9 Physikalische Stabilität 57 2.6.2.10 Zusammenfassung der Untersuchungen zu den hilfsstofffreien Lyophilisaten 61
2.6.3 Lyophilisation von Diazepam mit Mannit als Gerüstbildner 61 2.6.3.1 Einfrier- und Auftauverhalten der zu trocknenden Lösung 62 2.6.3.2 Faktorielle Versuchsplanung 63 2.6.3.3 Spezifische Oberfläche 67 2.6.3.4 Restlösungsmittelgehalt 69 2.6.3.5 Thermoanalyse 70 2.6.3.6 Röntgendiffraktometrie 74 2.6.3.7 Benetzungswinkel 76 2.6.3.8 Löslichkeit 78 2.6.3.9 Lösungsgeschwindigkeit 79 2.6.3.10 Physikalische Stabilität 82 2.6.3.11 Zusammenfassung der Untersuchungen zu den Diazepam/Mannit-Lyophilisaten 88 2.6.4 Lyophilisation von Diazepam mit Glycin als Gerüstbildner 88 2.6.4.1 Einfrier- und Auftauverhalten der zu trocknenden Lösung 89 2.6.4.2 Faktorielle Versuchsplanung 90 2.6.4.3 Spezifische Oberfläche 91 2.6.4.4 Restlösungsmittelgehalt 93 2.6.4.5 Thermoanalyse 95 2.6.4.6 Röntgendiffraktometrie 99 2.6.4.7 Benetzungswinkel 101 2.6.4.8 Löslichkeit 103 2.6.4.9 Lösungsgeschwindigkeit 103 2.6.4.10 Physikalische Stabilität 107 2.6.4.11 Zusammenfassung der Untersuchungen zu den Diazepam/Glycin-Lyophilisaten 111 2.6.5. Parametnsierungsversuch der Freisetzungskurven 112 2.6.5.1 Weibull-Funktion 112 2.6.5.2 Schering-Plot 115 2.6.5.3 Gegenüberstellung beider Auswerteverfahren 117
2.6.6 Diazepamsublimation während der Gefriertrocknung 120 2.6.6.1 Diazepamgehalt der Lyophilisate aus den Faktorenversuchsplänen 120 2.6.6.2 Mögliche Ursachen für die unterschiedliche Diazepamsublimation aus den hergestellten Diazepam/Mannitund Diazepam/Glycin-Lyophilisaten 123 2.7 Abhängigkeit der Diazepamsublimation von der Feststoffkonzentration der Lyophilisatlonslösung 124 2.7.1 Herstellung der Lyophilisate 124 2.7.2 Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen 125 2.7.3 Diazepamgehalt 127 2.8 Herstellung von Lyophilisaten zur Klärung der Qualitätsbeeinflussung durch die Verfahrensparameter Nachtrocknungsdauer und Nachtrocknungstemperatur 128 2.8.1 Herstellung der Lyophilisate 128 2.8.2 Diazepamgehalt 130 2.8.3 Spezifische Oberfläche 132 2.8.4 Restlösungsmittelgehalt 133 2.8.5 Thermoanalyse 134 2.8.6 Zusammenfassung der Untersuchungen zur Nachtrocknungsdauer und Nachtrocknungstemperatur 134 2.9 Herstellung von Lyophilisaten zur Klärung der Qualitätsbeeinflussung durch den Verfahrensparameter Druck während der Trocknung 135 2.9.1 Herstellung der Lyophilisate 135 2.9.2 Spezifische Oberfläche 136 2.9.3 Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen 137 2.9.4 Diazepamgehalt 138 2.9.5 Restlösungsmittelgehalt 139 2.9.6 Physikalische Stabilität 141
2.10 Beeinflussung der Diazepamfreisetzung aus Lyophilisaten durch Zusatz eines oberflächenaktiven Hilfsstoffes zur Lyophilisationslösung 143 2.10.1 Problematik 143 2.10.2 Kritische Mizellbildungskonzentration 144 2.10.3 Herstellung der Lyophilisate 144 2.10.4 Spezifische Oberfläche 145 2.10.5 Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen 146 2.10.6 Restlösungsmittelgehalt 147 2.10.7 Lösungsgeschwindigkeit 148 2.10.8 Physikalische Stabilität 149 2.10.8.1 Auswirkungen unterschiedlicher Lagerungsbedingungen auf die physikalische Struktur 149 2.10.8.2 Spezifische Oberfläche 149 2.10.8.3 Thermoanalyse 150 2.10.8.4 Röntgendiffraktometrie 151 2.10.8.5 Lösungsgeschwindigkeit 152 2.10.9 Zusammenfassung der Untersuchungen zu den Diazepam/Glycin-Lyophilisaten mit Solutol HS 15 (SOL HS15) 153 3 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 Zusammenfassung Restlösungsmittelgehalt Freisetzungsverhalten Diazepamsublimation Optimale Verfahrensparameter Ausblick 154 154 155 156 157 158 4 4.1 4.2 4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.2.3.1 4.2.3.2 4.2.3.3 Experimenteller Teil Substanzen Herstellungsverfahren Herstellung der physikalischen Verreibungen Herstellung der Turbulagemische Herstellung der Lyophilisate 160 Herstellung der zu trocknenden Lösung 160 Einfriermethoden 161 Lyophilisation 161 Verwendung der Alpha-l-5 Gefriertrocknungsanlage 161 Verwendung der Gamma 2-20 Gefriertrocknungsanlage 162
4.3 Untersuchungsverfahren 162 4.3.1 Spektralphotometrische Bestimmung des Diazepams 162 4.3.2 Bestimmung der Spezifischen Oberfläche 163 4.3.3 Bestimmung des Benetzungswinkels 163 4.3.4 Bestimmung des Restlosungsmittelgehaltes 163 4.3.5 Bestimmung der Lösungsgeschwindigkeit 164 4.3.6 Bestimmung der Diazepamlöslichkeit 165 4.3.7 Bestimmung der Oberflächenspannung 165 4.3.8 Lichtmikroskopie 166 4.3.9 Rasterelektronenmikroskopie 166 4.3.10 Röntgendiffraktometrie 166 4.3.11 Thermoanalytische Methoden 166 4.3.11.1 Dynamische-Differenz-Wärmestrom-Kalorimetrie 166 4.3.11.2 Thermogravimetrie 167 4.3.12 Leitfähigkeitsuntersuchung 167 4.3.13 Dünnschichtchromatografie 167 Statistische Berechnungen 168 6 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 6.7 6.8 Tabellenanhang Vorbemerkung Spezifische Oberfläche Restlösungsmittelgehalt Thermoanalyse Benetzungswinkel Löslichkeit Diazepamgehalt Lösungsgeschwindigkeit 169 169 169 171 174 175 177 177 180 7 Literaturverzeichnis 189