Medikamentenallergien Werner J. Pichler Allergologie Inselspital Bern Schweiz
Hauptproblem der Medikamentenallergie Schlechte Dokumentation des Ereignisses Diagnostik hängt allerdings v.a. von exakter Anamnese ab Unklarheiten führen zu Fehldiagnose und Angst
Was soll jeder Arzt über Medikamentenallergie wissen? DD Allergie - Pseudoallergie DD Sofort- - Spättyp-Allergie Gefahrensignale kennen Gefährliche Formen kennen Gefährliche Medikamente kennen Kreuzreaktivität Notfallausweis
URTIKARIA : allergisch (IgE) oder pseudoallergisch?
Cutaneous Angioedema Mucosal Angioedema ACE-Hemmer induziert
Pseudoallergie oder Allergie? IgE eher bei Penizillinen/Cephalosporinen Pyrazolone Quinolone Muskelrelaxantien (rekombinante) Proteine Pseudoallergie eher bei: Prostaglandinsynthesehemmer (Aspirin, Diclofenac...) Quinolone Muskelrelaxantien Radio-Contrast-Mittel Und viele mehr...
akute Reaktion - Cave: Schnelligkeit des Auftretens der Symptome Stärkeder IgE vermittelten Sensibilisierung (Dosis) Oedem der Zunge, Heiserkeit, Räuspergefühl (Larynxoedem) Ausdehnung der Urtikaria Bronchospasmus, GI Symptome (Stuhlabgang) Bewusstlosigkeit ----------------------------- Alter > 50, vorbestehendes Asthma Mastozytose (Tryptase ) Coronare Herzerkrankung, Gefässerkrankungen β-blocker Therapie Sofortreaktion stets potentiell als gefährlich einzustufen!!
DD Allergie - Pseudoallergie Immunreaktion (Exanthem, Urtikaria...) (T-Zellen, IgE, IgG) gegen ein Medikament (oder Metabolit, selten Zusatzstoff,...) sehr spezifisch abhängig von Struktur Gelegentlich sehr gefährlich, fulminant (IgE & T-Zell Reaktionen!) Kreuzreaktionen strukturell (z.b. Penizilline)
DD Sofort > < Spättyp-Allergie Soforttyp: Stille Sensibilisierung; gut vertragen Reexposition rasche Symptomentwicklung (Anaphylaxie!) 16 14 12 10 8 6 4 2 0 1 2 3 4 5 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 Über 50% der Patienten mit Soforttypreaktionen und positivem sofort-hauttest hatten keine vorherige Exposition!!!
DD Sofort > < Spättyp-Allergie 45 ( ) ( ) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Spättyp: Blande Sensibilisierung; Ab 8 10 Therapietag (Exanthem): typisch für Amoxicillin, Chinolone
45 40 Ablauf Spätreaktion 35 30 25 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Tage Asymptomatisch Symptome Wenige Prekursor vermehren Zellen sich Ab bestimmter Menge Symptome (je nach Art der Immunreaktion)
Gefahrenzeichen Bullae, Gefahrenzeichen konfluierendes massives generalisiertes Exanthem maculopapuläres Exanthem (MPE) bullöses Exanthem
Gefahrenzeichen Pusteln!! Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)
T-cells recognize the drug and exert, dependent on their function, a certain pathology bullous E. MHC-I (+ MHC-II) CD8+ > CD4+ cytotoxicity (CD8+) IFNγ; IL-5 Amoxicillin MPE MHC-II CD4+ cytotoxicity (CD4+) IL-5; IFNγ AGEP MHC-II + I CD4+ & CD8+ cytotoxicity IL-8; IL-5
Delayed hypersensitivity reactions Type IV a Type IV b Type IV c Type IV d Immune reactant IFNγ, TNFα (T H 1 cells) IL-5, IL-4/IL-13 (T H 2 cells) Perforin/ GranzymeB (CTL) CXCL-8. GM-CSF (T-cells) Antigen Processed antigen or direct T cell stimulation Processed antigen or direct T cell stimulation Processed antigen or direct T cell stimulation Processed antigen or direct T cell stimulation Effector Macrophage Eosinophils T cells PMN T H 1 T H 2 IFN-γ IL-4 IL-5 eotaxin CTL PMN CXCL8 GM- CSF chemokines, cytokines, cytotoxins cytokines, inflammatory mediators perforin/ granzymeb cytokines, Inflammatory mediators Example of hypersensitivity reaction Contact dermatitis, tuberculin reaction maculo-papular exanthema with eosinophilia, atopic dermatitis Chronic asthma, chronic allergic rhinitis Contact dermatitis Macolopapular and bullous exanthema AGEP; Behçet diseae
Antibody mediated hypersensitivity reactions (I-III) and delayed type hypersensitivity reactions (IV a-d) Type I Type II Type III Type IV a Type IV b Type IV c Type IV d Immune reactant IgE IgG IgG IIFNγ, TNFα (T H 1 cells) IL-5, IL-4/IL-13 (T H 2 cells) Perforin/ GranzymeB (CTL) CXCL-8. GM-CSF (T-cells) Antigen Soluble antigen Cell- or matrixassociated antigen Soluble antigen Antigen presented by cells or direct T cell stimulation Antigen presented by cells or direct T cell stimulation Cell-associated antigen or direct T cell stimulation Soluble antigen presented by cells or direct T cell stimulation Effector Mast-cell activation FcR + cells (phagocytes, NK cells) FcR + cells Complement immune complex Macrophage activation Eosinophils T cells Neutrophils blood vessel platelets IFN-γ T H 1 T H 2 Ag IL-4 IL-5 eotaxin CTL CXCL8 GM-CSF PMN chemokines, cytokines, cytotoxins cytokines, inflammatory mediators cytokines, inflammatory mediators Example of hypersensitivity reaction Allergic rhinitis, asthma, systemic anaphylaxis Some drug allergies (e.g., penicillin) Serum sickness, Arthus reaction Tuberculin reaction, contact dermatitis (with IVc) Chronic asthma, chronic allergic rhinitis Maculopapular exanthema with eosinophilia Contact dermatitis Maculopapular and bullous exanthema hepatitis AGEP Behçet disease Pichler W.J. Delayed drug hypersensitivity reactions, Ann. Int. Med. 2003
Spätreaktion Cave: Grosse Ausdehnung des Exanthems Induration, Bullae, Pusteln Schmerzhaftigkeit der Haut Nikolsky Zeichen Erythrodermie Schleimhautbeteiligung Lymphknotenschwellungen Fieber Allgemeinsymptome (Leber, Niere, Lunge, Pankreas...)
Gefahrensignale - Labor Akut Tryptase im Serum (bis zu 6-12 hr nach Ereignis...) ev. später zum Ausschluss Mastozytose Spätsymptome Diff.BB wegen? Eosinophilie ALAT, ASAT, γgt, AP wegen? Leberbeteiligung ( CRP ; Creatinine) Bei Spätreaktionen sind gewisse Laboruntersuchungen nötig um Schweregrad zu erfassen!!!
Virozyten (= aktivierte CD8+ T-Zellen) im Blut bei massiven Immunreaktionen (z.b. generalisierte Medikamentenallergie, akutem EBV und HIV-Infekt, akutes Still Syndrom...)
Laboranalysen im Akutstadium? Sehr mildes Exanthem, whs. kein Labor nötig Starkes Exanthem, Labor empfehlenswert
Weitere schwere Medikamentenallergische Nebenwirkungen Schleimhautbeteiligung (Stevens - Johnson Syndrom) Toxisch epidermale Nekrolyse Hepatitis Interstitielle Nephritis Interstitielle Lungenerkrankung Pankreatitis... Blutdyskrasien Oft kombiniert! Rätselhafte Symptome, schwer zuordenbar: an Medikamentenallergie denken!!
Conjunctival involvement Stomatitis
Stevens-Johnson-Syndrom Klinik: Schleimhautbeteiligung (konjunktival, oral, genital) Ausbreitung v.a. am Stamm konfluierend + Erythema multiforme-artige Effloreszenzen, atypische Kokarden, < 10% Hautablösung meistens Allgemeinsymptome Organbeteiligung
Medikamente mit potentiell gefährlichen Allergien Antiepileptika Allopurinol Sulfonamide/Sulfasalazin Nefirapine, Abacavir ------------------------------ gewisse Chinolone... Minocyclin β-lactam-antibiotika, Pyrazolone Muskelrelaxantien generalisierte Hypersensitivitätssyndrome Anaphylaxien
Gefährliche Symptome: 19 jährige Frau, Coeliakie, DM I mit Neuropathie Tegretol (Carbamazepin; 2x200mg); später Neurontin (Gabapentin 3x300mg) Nach 10 Wochen Behandlung mit Gabapentin
DRESS Fieber 39-40 Generalisierte Lymphadenopathie Stomatitis ---------------------------------------- 6% aktivierte Lymphozyten ( Virozyten ) (Norm < 2%) Massive Eosinophilie (2,4 G/L) Kein CRP!! (12mg/l) Hepatitis (ALAT/ASAT ca. 1000 U/l)
Viele Namen... anticonvulsant hypersensitivity syndrome drug hypersensitivity syndrome (DHS) drug related eosinophilia with systemic symptoms (DRESS/DreSS) drug induced delayed multiorgan hypersensitivity syndrome (DIDMOHS)
DRESS/DHS 1->12!! Wochen nach Therapiebeginn; Dosissteigerung kritisch verursacht durch Antikonvulsiva (Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin) Allopurinol, Sulfonamide, Diltiazem, Minocyclin, selten andere Medikamente Häufigkeit: bei Antiepileptika 1:1000 bis 1:10.000 Letalität 10-30 %! Lebertransplantation! verzögerter Verlauf (Ueberempfindlichkeit auf verschiedene andere Medikamente über Monate), solange aktivierte T-Zellen nachweisbar Reaktivierung von Herpesviren (HHV6, CMV)
Medikamentenallergie 1) Was ist passiert? 2) wie schwer ist die medikamentösbedingte Erkrankung? 3) welches Medikament ist verantwortlich?
Wann abklären? Schwere Reaktion Wiederholte Reaktionen Multiple Medikamente Wichtige Medikamente Unklare Reaktionen?, Medikamentenallergie Kreuzreaktionen Neuexposition (RCM, Narkotika, Muskelrelaxantien, Antibiotika...) Ausweis/Wunsch des Patienten
Abklärung (meist nach akutem Stadium) Anamnese: Verlauf - (Dauer der Therapie, Art und Dauer der Symptome,) Biopsie, Labor Grundkrankheit Co-Medikation frühere Exposition Kreuzreaktionen... Hautteste (Prick, i.d., Epicutan) Serologie (selten, Coombs Test) Lymphozytentransformationstest
P.K., 50j; Meniskus-Op; perioperativ 750mg Zinazef i.v. Plötzliche Asystolie keine Hautsymptome! Reanimation Positiver scratch Test auf Zinacef (Cefuroxim) Zinazef
Epicutan Hautteste mit den Komponenten von Trizivir 3 Wochen nach Exanthem 24 hr 48hr
Teste kombinieren Medikamentenallergie-Teste haben meist eine geringe Sensitivität, aber sehr gute Spezifität ----------------------------------------- - positive Teste sind aussagekräftig - negative Teste sind mit Vorsicht zu interpretieren! - kombiniert eingesetzt gelingt es in einem Grossteil der Patienten (ca 70%) das relevante Medikament zu identifizieren Prick i.d. Patch LTT Identifikation des Auslösers
Bestellung: SGAI-Sekretariat, Gryphenhübeliweg 40, 3000 Bern
Behandlung der Medikamentenallergie Akut: Adrenalin 0,3-0,6mg/i.m. bei Anaphylaxie Volumen Antihistaminikum i.v. Corticosteroid (z.b. Solu-Medrol (>)125mg i.v.) Verzögert: Stop Medikament Topische Steroide für die Haut Ev. Antihistaminika Ev. oral Prednison
Desensibilisierung Alle Protokolle experimentell bei IgE sehr geringe Dosen! über Stunden bis Tage Verschiedenste Schemata (oral, i.v.): siehe Literatur Unterschiedlich erfolgreich Abhängig von Art der Reaktion und ob Ersatz verfügbar (Cisplatin, Allopurinol, Penizillin, ) Mechanismus? Bei verzögerten Reaktionen (?)
Zusammenfassung Medikamentenallergien sind iatrogen Erkrankungen und sollten gut dokumentiert werden Im akuten Stadium ist die Klinik, die Art und Ausdehnung des Exanthems und Organbeteiligung klinisch und labormässig zu erfassen (meist Leberwerte und Diff-BB). Auch Spätreaktionen können gefährlich verlaufen, und die wichtigsten Auslöser sollten bekannt sein (Antikonvulsiva wie Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin, Allopurinol, Sulfonamide, Diltiazem, Minocyclin) Kreuzreaktionen: Unterscheide zw. Sofort- und Spättypreaktionen Abklärungen sind möglich, und desto eher zielführend, je besser die initiale Dokmentation ist Notfallausweis!
Hauptproblem der Medikamentenallergie Schlechte Dokumentation des Ereignisses Diagnostik hängt v.a. von exakter Anamnese ab Unklarheiten führen zu Überdiagnose und Angst
Diagnose der Medikamentenallergie 1. Schritt liegt beim behandelnden Arzt Gute Dokumentation des akuten Ereignisses Klare Beschreibung des akuten Ereignisses Zeitablauf, Symptome zugrundeliegende Krankheit Alle Medikamente und Alternativpräparate notieren
Was soll der Praktiker im akuten Stadium tun?? MEDIKAMENTE STOP, EVENTUELL NOTFALL- BEHANDLUNG SCHWEREGRAD DER REAKTION DOKUMENTIEREN!! Klinik und Labor EVENTUELL WEITERE AB- KLÄRUNGEN IN DIE WEGE LEITEN ------------------------------------------------ BERATUNG NOTFALLAUSWEIS Eventuell mit Allergologen