Leitliniengerechte Diagnostik und Therapie von Demenzerkrankungen: Was gibt es Neues? Thomas Duning Klinik für Allgemeine Neurologie Department für Neurologie Westfälische Wilhelms-Universität Münster
Epidemiologie Etwa 1,5 Mio. Demenzerkrankte in Deutschland Verdoppelung bis etwa 2033 Sozioökonomisch erhebliche Relevanz: - Derzeit werden 5,633 Milliarden von der GKV für Demenzerkrankte ausgegeben Stat. Bundesamt; wegweiser-demenz.de 2012
Epidemiologie
Epidemiologie Anteil der Demenzkranken an Verstorbenen in 2009 Stat. Bundesamt; wegweiserdemenz.de 2012
Demenz wird Dich betreffen!
S3 Leitlinie 2009 2016
Diagnose Demenz 1. Definition der Demenz 2. Ätiologische Zuordnung
Definition der Demenz ICD 10 Definition: - Alltagsrelevante kognitive Defizite (Gedächtnis, Denken, Orientierung, Auffassung, Rechnen, Lernfähigkeit, Sprache, Sprechen und Urteilsvermögen) - Chronisch oder fortschreitend: Mindestens 6 Monate anhaltend - Ungetrübtes Bewusstsein - Sinne sind im für die Person üblichen Rahmen unbeeinträchtigt
Ätiologie von Demenzerkrankungen 3-18% Frontotemporale Demenz 3-10% Lewy- Körperchen- Demenz 1-8% Andere, seltene Demenzen 5-20% Gemischte Demenz 45-70% Alzheimer- Demenz 15-25% Vaskuläre Demenz
Der Begriff der Demenz - ist ein unscharf definierter Überbegriff über klinische Symptome von Gehirnerkrankungen verschiedenster Ätiologien - Die Demenzerkrankungen sind ein multi-ätiologisches und pathophysiologisch extrem heterogenes Syndrom mit dem derzeitigen Konzept der Demenz sind die Aussagen grundlagenwissenschaftlicher und klinischer Studien sehr begrenzt Vladimir Hachinski American Academy of Neurology (AAN) 63rd Annual Meeting Session: Update dementia. April 2011
Neue Kriterien für die Alzheimerdemenz 1. NIA-AA-Kriterien fu r die Demenz bei Alzheimer- Krankheit 2. IWG Kriterien Alzheimerdemenz
Neue Kriterien für die Alzheimerdemenz 1. NIA-AA-Kriterien fu r die Demenz bei Alzheimer- Krankheit - Allgemeine Demenzkriterien erfüllt (in Abgrenzung zur MCI) - Wahrscheinliche und mögliche Alzheimerdemenz - Eindeutige Verschlechterung des episodischen Gedächtnisses plus andere Domäne - Keine Ausschlusskriterien erfüllt (kein Hinweis auf andere Erkrankung) - Neu: Biomarker zur Abschätzung der Wahrscheinlichkeit einer Alzheimerpathologie
Stützen der Diagnose durch Biomarker Diagnostische Kategorie Biomarker hinweisend auf AD Beta-Amyloid (Aβ) Peptid Neuronale Schädigung Alzheimer-Erkrankung rein klinische Kriterien keine Aussage nicht untersucht/ grenzwertig/ widersprüchlich nicht untersucht/ grenzwertig/ widersprüchlich Alzheimer-Erkrankung, mittlerer Wahrscheinlichkeit β-amyloidlevel Alzheimer-Erkrankung, hohe Wahrscheinlichkeit Dementielle Symptome, wahrscheinlich nicht durch Alzheimer Pathologie mittel positiv nicht untersucht Amyloid-PET nicht untersucht positiv hoch positiv positiv niedrig negativ negativ Atrophie i. MRT Tau-Protein FDG-PET Roland Petersen for the National Institut on Aging and The Alzheimer s Association: Clinical Perspectives on Alzheimer s Disease; American Academy of Neurology (AAN) 63rd Annual Meeting, 2011
Neue Kriterien für die Alzheimerdemenz 2. IWG Kriterien Alzheimerdemenz Begriff der Demenz entfällt Einteilung in typische und atypische Alzheimerkrankheit Typische: Episodische Geda chtnissto rung, dokumentiert durch Defizite in einem Test zur Hippokampusfunktion, mind. 6 Monate fortschreitend plus Hinweise auf Alzheimerpathologie in Biomarkern (oder Genetik) Ausschluss anderen Ursachen
Menge der Amyloid-Ablagerungen Wann beginnt die Erkrankung? Alzheimerdemenz Zeitpunkt der Diagnose Neurokognitive Leistung Amyloid- Ablagerungen Alzheimererkrankung Beginn der Alzheimerpathologie Alzheimerdemenz Alter
Revidierte Diagnosekriterien der Alzheimererkrankung Alzheimer s Association and the National Institute on Aging und NIH (2011) Drei Phasen der Erkrankung: 1. Präklinische Alzheimer Erkrankung 2. Leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI) 3. Alzheimer Demenz
Stützen der Diagnose durch Biomarker Diagnostische Kategorie Biomarker hinweisend auf AD Beta-Amyloid (Aβ) Peptid Neuronale Schädigung Alzheimer-Erkrankung rein klinische Kriterien keine Aussage nicht untersucht/ grenzwertig/ widersprüchlich nicht untersucht/ grenzwertig/ widersprüchlich Alzheimer-Erkrankung, mittlerer Wahrscheinlichkeit β-amyloidlevel Alzheimer-Erkrankung, hohe Wahrscheinlichkeit Dementielle Symptome, wahrscheinlich nicht durch Alzheimer Pathologie mittel positiv nicht untersucht Amyloid-PET nicht untersucht positiv hoch positiv positiv niedrig negativ negativ Atrophie i. MRT Tau-Protein FDG-PET Roland Petersen for the National Institut on Aging and The Alzheimer s Association: Clinical Perspectives on Alzheimer s Disease; American Academy of Neurology (AAN) 63rd Annual Meeting, 2011
Leichte kognitive Störung (MCI) Ziel: Verbesserte frühzeitige klinische Diagnose Subjektive kognitive Defizite Objektiviertes Defizit in mind. einer Domäne mittels altersgeeichtem Test Erhaltene funktionelle Unabhängigkeit Ausschluss anderer Ätiologien (v. a. internistische, traumatische und medikamentöse) Albert et al. Alzheimers Dement. 2011 Petersen et al. Arch Neurol. 1999 Petersen et al. J Intern Med. 2004
Behandlung der MCI: Helfen Antidementiva? Schlussfolgerung: Antidementiva - verbessern bei MCI weder kognitive Funktion noch Alltagsfunktion - Haben erhebliche Nebenwirkungen - Verhindern nicht den Übergang in manifeste Demenzerkrankung
Behandlung der MCI: Helfen Antidementiva? Kommentator Journal Club: Außer Nebenwirkungen keine Effekte Hände weg von klassischen Antidementiva bei MCI Sobald eine AD oder Mischdemenz vorliegt, sollten Antidementiva konsequent eingesetzt werden
Leichte kognitive Störung (MCI) Kritik am Konzept der MCI Jährliche Konversionsrate MCI Alzheimerdemenz: 1% - 38% (Damian et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2013) MCI beinhaltet keine ätiologische Zuordnung Damit prädiktiv für den einzelnen Patienten unbrauchbar Es existiert keine exakte und allgemeingültige MCI-Definition (Was sind Einbußen in Alltagsaktivitäten?) Der Terminus MCI ist für die Praxis verzichtbar, da er suggeriert, dass die Alzheimer-Krankheit im Stadium der leichten Symptome eine andere Krankheitsentität darstellt als im Stadium der Demenz V. Hachinski, AAN 63rd Annual Meeting, April 2012
MCI als frühe Alzheimer Erkrankung Frühdiagnose der AD wesentlich verbessert durch biologische Marker und neuropsychologische Definitionen Sperrige Begriffe : MCI due to Alzheimer s disease Prodromal AD Amnestic MCI 5-Jahres Konversionsraten zu Alzheimerdemenz von MCI-Patienten mit pathologischen Liquor-Biomarkern: 90% (Buchhave et al. Ann Neurology 2013) Diagnose der MCI durch Biomarker sichern
MCI- gestützt durch Biomarker Diagnostische Kategorie Biomarker hinweisend auf AD Beta-Amyloid (Aβ) Peptid Neuronale Schädigung MCI rein klinische Kriterien keine Aussage nicht untersucht/ grenzwertig/ widersprüchlich nicht untersucht/ grenzwertig/ widersprüchlich MCI durch AD, mittlerer Wahrscheinlichkeit MCI durch AD, hohe Wahrscheinlichkeit mittel positiv nicht untersucht nicht untersucht positiv hoch positiv positiv MCI, wahrscheinlich nicht durch AD niedrig negativ negativ Roland Petersen for the National Institut on Aging and The Alzheimer s Association: Clinical Perspectives on Alzheimer s Disease; American Academy of Neurology (AAN) 63rd Annual Meeting, 2011
Behandlung der MCI: Helfen Antidementiva? Wie wurde die MCI in den eingeschlossenen Studien objektiviert? MMSE oder Clinical Dementia Rating Scale (CDR) Kurztests wie der MMSE oder der DemTec haben keine hinreichende Sensitivität oder Spezifität für die Feststellung eines MCI (S3-Leitlinen Diagnose und Behandlung Demenz) Die eingeschlossenen Studien haben ein heterogenes und schlecht definiertes Patientenkollektiv untersucht!
Behandlung der MCI: Helfen Antidementiva? Untersucht wurde der Einfluss auf: Kognition (MMSE oder ADAS-cog) Tätigkeiten des Alltags (ADL) Unerwünschte Nebenwirkungen Keine signifikanten Unterschiede, aber: Trend für besseren MMSE in Behandlungsgruppe Signifikante Verbesserung in ADAS-cog nach 84 Wochen Tricco et al. CMAJ 2014
Fazit für die Praxis: Behandlung der MCI: Helfen Antidementiva? Eine ausführliche neuropsychologische Testung ist bei Patienten mit subjektiven kognitiven Defiziten indiziert, um eine MCI durch Alzheimer-Pathologie zu diagnostizieren Ein MRT sollte als nicht-invasive Diagnostik und Klärung anderer Ätiologien des MCI erfolgen Weitere Biomarker erhöhen die diagnost. Sicherheit bei einer MCI durch Alzheimerpathologie Patienten mit einer MCI, die wahrscheinlich durch eine Alzheimer-Pathologie bedingt ist, sollte ein Acetylcholinesterasehemmer nicht vorenthalten werden
Diagnose Alzheimerdemenz Leitliniengerechtes Vorgehen im klinischen Alltag
Diagnose Alzheimerdemenz Leitliniengerechtes Vorgehen 1. NIA-AA-Kriterien fu r die Demenz bei Alzheimer-Krankheit - Allgemeine Demenzkriterien erfüllt (in Abgrenzung zur MCI) - Wahrscheinliche und mögliche Alzheimerdemenz - Eindeutige Verschlechterung des episodischen Gedächtnisses plus andere Domäne - Keine Ausschlusskriterien erfüllt (kein Hinweis auf andere Erkrankung) - Neu: Biomarker zur Abschätzung der Wahrscheinlichkeit einer Alzheimerpathologie 2. IWG Kriterien Alzheimerdemenz Begriff der Demenz entfällt Einteilung in typische und atypische Alzheimerkrankheit Typische: Episodische Geda chtnissto rung, dokumentiert durch Defizite in einem Test zur Hippokampusfunktion, mind. 6 Monate fortschreitend plus Hinweise auf Alzheimerpathologie in Biomarkern (oder Genetik) Ausschluss anderen Ursachen
Weiterführende Diagnostik
Labordiagnostik Weiterführende Diagnostik - Endokrinopathien: Hypo/Hyperthyreose (TSH, ft3, ft4), Hashimoto Enzephalopathie (Anti TG, Anti TPO) - Hypovitaminosen: Vitamin B12, B1, B6 - Metabolische Enzephalopathien: M. Wilson, Hämochromatosen, Leberzirrhose (GOT, Gamma-GT, Ammoniak, Cu), nephrotische Enzephalopathie (Kreatinin, HST), Hypo/Hyperglykämien (BZ) - Elektrolytstörungen: Na, K, Ca - Hämatologische Erkrankungen: Myelom, Anämie, Polyzytämie (Blutbild, Diff-BB) Minimum: Blutbild, Elektrolyte (Na, K, Ca), BZ, TSH, CRP, GOT, Gamma-GT, Kreatinin, HST, Vitamin B12 Vitamin B1 und B6, Anti-TPO und Anti-TG-AK, Diff-BB, HbA1c
Liquordiagnostik? Weiterführende Diagnostik
Weiterführende Diagnostik Liquordiagnostik? Sunderland et al. JAMA. 2003 Sensitivität 87 %; Spezifität 82%
Weiterführende Diagnostik Liquordiagnostik Schoonenboom et al. Neurology 2010 Sensitivität 87 %; Spezifität 82% Patienten mit präsenilen dementiellen Symptomen Sensitivität 71 %; Spezifität 74%
Weiterführende Diagnostik Liquordiagnostik Bei klinisch unklaren Fällen Hoher negativer prädiktiver Wert (sehr hohes Amyloid-Protein spricht gegen Alzheimerpathologie) Ansonsten wenig Trennschärfe zwischen primär und sekundär neurodegenerativen Erkrankungen Bestimmung infektiöser Parameter bedenken (Treponema pallidum, antineuronale AK)
Weiterführende Diagnostik Bildgebende Diagnostik?
Weiterführende Diagnostik Bildgebende Diagnostik? 1. Aufdecken behandelbarer Ursachen 2. Differenzierung primärer Demenzerkrankungen
Weiterführende Diagnostik Bildgebende Diagnostik? 1. Aufdecken behandelbarer Ursachen 2. Differenzierung primärer Demenzerkrankungen Fokussierte Atrophie im MRT
Weiterführende Diagnostik Bildgebende Diagnostik?
Weiterführende Diagnostik
Weiterführende Diagnostik Neuropsychologische Testung Bei jedem Patienten mit Demenz oder Demenzverdacht sollte bereits bei der Erstdiagnose eine Quantifizierung der kognitiven Leistungseinbuße erfolgen. MMST, DemTect, TFDD, MoCA, Uhrentest,... CAVE: Hoher Deckeneffekt Sehr geringe Sensitivität Keine Differentialdiagnostik möglich
Weiterführende Diagnostik Neuropsychologische Testung Die Diagnose einer Demenz basierend auf Kurztests ist kritisch! Ausfuḧrliche neuropsychologische Tests sollten bei fraglicher oder leichtgradiger Demenz zur differenzialdiagnostischen Abkla rung eingesetzt werden.
Diagnostik Demenzerkrankungen Bsp. Alzheimerdemenz Fazit Die Diagnose der Alzheimer Demenz ist eine klinische, aber: aufgrund des variablen klinischen Bildes müssen andere, behandelbare Ursachen ausgeschlossen werden! Sichern Sie Ihre Diagnose mit: MRT Kopf Laborchemie mehr als neuropsychologische Kurztests! Biomarker erhöhen die diagnostische Sicherheit erheblich!
Therapie von Demenzerkrankungen?
Pharmakologische Therapie der Alzheimer-Demenz Cochrane Datenanalyse cd 005593 (Birks et al. 2012) 10 randomisierte, doppel-blinde, Placebo-kontrollierte Studien, mind. 6 Monate Therapie mit Cholinesterase- Hemmern Messbarer Effekt (ADAS-Cog-Skala) auf Kognition, p < 0,00001 Deutlicher Effekt in Tätigkeiten des alltäglichen Lebens, p < 0,00001 Effekt bei milden, moderaten und schweren Formen der Demenz vorhanden
Pharmakologische Therapie der Alzheimer-Demenz Klinische Realität: Derzeit werden etwa 1/3 der Patienten mit einer Indikation tatsächlich behandelt Nach einem Jahr nimmt noch ca. 20% d. Pat. die Medikamente ein (Birks et al, Cochrane Database Syst Rev. 2006)
Therapie der Alzheimerdemenz Acetylcholinesterasehemmer
Therapie der Alzheimerdemenz Farlow et al. Eur Neurol 2000
Therapie der Alzheimerdemenz Acetylcholinesterasehemmer Höchste Verträgliche Dosis anstreben! Fortlaufend einnehmen! Keine klinische Überlegenheit einer Substanz nachweisbar (Birks, Cochrane Database Syst Rev 2006) Wechsel zwischen den Substanzen erwägen, falls Verhältnis Nutzen/NW zweifelhaft (Gauthier et al. Curr Med Res Opin 2003)
Therapie von Demenzerkrankungen MMST 20-26 Punkte MMST 10-19 Punkte MMST < 10 Punkte
Therapie von Demenzerkrankungen
Therapie der Alzheimerdemenz Acetylcholinesterasehemmer Absetzen bei Eintritt in schwere Demenz? Wirksamkeit f. Donepezil und Galantamin bei MMSE < 10 Pkt. nachgewiesen (Winblad et al. Lancet 2006)
Therapie der Alzheimerdemenz ADL Winblad et al. Lancet 2006
Therapie der Alzheimerdemenz Signifikante Reduktion der Sterblichkeit in der Langzeitbehandlung durch ACholE-Hemmer Hager et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2014
Therapie der Alzheimerdemenz Acetylcholinesterasehemmer Absetzen bei Eintritt in schwere Demenz? Wirksamkeit f. Donepezil und Galantamin bei MMSE < 10 Pkt. nachgewiesen (Winblad et al. Lancet 2006) Deshalb in USA und anderen Ländern zugelassen Wird von den internationalen Leitlinien (z.b. SIGN) empfohlen Die Weiterbehandlung von vorbehandelten Patienten, die in das schwere Stadium eintreten, oder die erstmalige Behandlung von Patienten im schweren Stadium kann empfohlen werden Aber: Off-label Behandlung!
Therapie der Alzheimerdemenz Kombinationstherapie? Memantine plus Acetylcholinesterasehemmer Domino-Studie Kombinationstherapie von Memantin und Acetylcholinesterasehemmer offenbar wirksamer als Monotherapie Howard et al. NEJM 2012
Therapie der Alzheimerdemenz Kombinationstherapie Kombinationstherapie von Memantin und Acetylcholinesterasehemmer offenbar wirksamer als Monotherapie Bei Patienten mit Progress unter Monotherapie erwägen (internationale Leitlinien) Eine Add-on-Behandlung bei schwerer Demenz kann erwogen werden ACholEsterase-Hemmer nicht absetzen, sondern kombinieren! Bei leichter/mittlerer Demenz: Es kann keine Empfehlung gegeben werden Off-label-Behandlung!
Therapie der Alzheimerdemenz Was ist nicht wirksam? - Vitamin- oder Knoblauchpräparate - Hormontherapie - Antiphlogistika - Aspirin - Piracetam - Nahrungsergänzungsmittel (Souvenaid) - Gehirn- Jogging - Gingko-Präparate?
Therapie der Alzheimerdemenz Ginkgo bilboa Extrakt EGb761 Präklinische Ergebnisse: Antioxidative Wirkung, neuroprotektiv, vermindert Amyloid-Aggregation und verstärkt hippokampale Neurogenese Typisches Profil eines modernen Alzheimer-Medikamentes Die am ausführlichsten getestete Substanz in AD und MCI (> 15.000 Pat.) Kein nachgewiesener klinischer Effekt bei AD Inkonsistente Daten bei Älteren ohne kognitive Defizite: In Meta-Analysen ohne protektiven Effekt
Therapie der Alzheimerdemenz Ginkgo bilboa Extrakt EGb761 Editorial Lancet: Wenn Ginkgo ein Medikament wäre und kein Ernährungsergänzungsmittel, wären alle Studien längst beendet (Schneider, Lancet Neurol. 2012) Aber: Pflanzlich, deshalb sicher, und erheblich beworben. Z.B.: GuidAge Studie (Lancet Neurol. Oct. 2012) Behandlung über 5 Jahre mit Ginkgo vermindert nicht das Risiko, an AD zu erkranken bei Älteren mit milden Gedächtnisdefiziten
Therapie der Alzheimerdemenz Ginkgo bilboa Extrakt EGb761 >2800 Pat. behandelt. Nur in 3 von 13 Subgruppenanalysen zeigt sich ein geringer Effekt: Männer, Alkohol- Konsumenten, >4 Jahre Einnahme
Therapie der Alzheimerdemenz Ginkgo bilboa Extrakt EGb761 >2800 Pat. behandelt. Nur in 3 von 13 Subgruppenanalysen zeigt sich ein geringer Effekt: Männer, Alkohol- Konsumenten, >4 Jahre Einnahme Das Ergebnis wurde verursacht durch einen plötzl. Anstieg an Demenzfällen in der Plazebo-Gruppe, nicht durch einen Effekt der Ginkgo Behandlung Ginkgo sicher? Zusammen mit Thrombozytenfunktionshemmern oder OAK 1,5-fach erhöhtes Blutungsrisiko (Chang et al. Clin Ther 2011) Eine Behandlung kann erwogen werden
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Prof. Dr. med. Th. Duning Durchwahl: 0251/84-45049 thomas.duning@ukmuenster.de