Palliative Therapie Magenkarzinom Ist die Targeted Therapie schon Standard? Florian Lordick Chefarzt Medizinische Klinik III Hämatologie und Onkologie Klinikum Braunschweig
Chemotherapie beim fortgeschrittenen Magenkarzinom Standards (I) Chemo-Tx verlängert das Überleben Chemo-Tx verbessert die Symptomkontrolle Wagner et al. J Clin Oncol 26; 24: 293-9 Auch Ältere (>7 Jahre) profitieren Trumper et al. Eur J Cancer 26; 42: 827-34 Zweitlinientherapie wirksam Thuss-Patience et al. ASCO 29 Etabliert: Platin-Fluoropyrimidin-Kombination
Palliative Chemotherapie beim Magenkarzinom Standards (II) Oxaliplatin kann Cisplatin ersetzen Vorteile bei älteren Patienten? Al-Batran et al. J Clin Oncol 28; 26: 1435-1442 Cunningham et al. N Engl J Med 28; 358: 36-46 Capecitabin p.o. kann 5-FU i.v. ersetzen Gepoolte Analyse: höhere Effektivität Kang et al. Ann Oncol 29; 2: 666-673 Cunningham et al. N Engl J Med 28; 358: 36-46 Okines et al. Ann Oncol 29; 2: 1529-1534 Docetaxel als 3. Substanz erhöht die Wirksamkeit (und die Toxizität) Van Cutsem et al. J Clin Oncol 26; 24: 4991-7
News 21: Her2 als Target aus: Ciardello F, Tortora G. N Engl J Med. 28; 358: 116-1174
Her-2neu als Target bei Magenkarzinom ToGA-Sceening-Studie 3.87 Proben aus 24 Ländern (Asien, Europa, Lateinamerika) Definition Her2-Positivität: FISH+* (pharmdx) und / oder IHC 3+ (HercepTest) * FISH+: HER2:CEP17 (centromeric probe 17) ratio 2 Ergebnisse 22,1% Her2 positiv Gastro-ösophagealer Übergang 33,2% vs. Magen 2,9% Intestinaler Typ 32,2% vs. Diffuser Typ 6,1% Bang Y et al. Lancet 21; submitted
Trastuzumab (Herceptin ) bei Her2+ Magenkarzinom N=584 Magen und AEG Stadium IV R A N D O M Herceptin + Cisplatin/FU oder Xeloda q3w 6 Zyklen; Trastuzumab bis zur Progression Primärer Endpunkt: Überleben (Überlegenheit) Cisplatin/FU oder Xeloda q3w 6 Zyklen Bang Y et al. Lancet 21; submitted
Trastuzumab (Herceptin ) bei Her2+ Magenkarzinom Ansprechen Patienten (%) 6 Intent to treat p=.145 p=.17 F+C + Herceptin F+C 5 4 41.8% 47.3% 3 p=.599 32.1% 34.5% 2 1 2.4% 5.4% CR PR ORR ORR= CR + PR CR, complete response; PR, partial response Bang Y et al. Lancet 21; submitted
Trastuzumab (Herzeptin) bei Her2+ Magenkarzinom Überleben Event 1..9.8.7.6.5.4.3.2.1. 11.1 13.8 Events FC + 167 T FC 182 Median OS 13.8 11.1 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 26 28 3 32 34 36 HR.74 95% CI.6,.91 p value.46 Time (months) No. at risk 294 29 277 266 246 223 29 185 173 143 147 117 113 9 9 64 71 47 56 32 43 24 3 16 21 14 13 7 12 6 6 5 4 1 Bang Y et al. Lancet 21; submitted
Trastuzumab (Herceptin) bei Her2+ Magenkarzinom Kardiale Toxizität Cardiac event, n (%) F+C n=29 F+C + trastuzumab n=294 All Grade 3/4 All Grade 3/4 Cardiac AEs, total 18 (6) 9 (3) 17 (6) 4 (1) Cardiac failure 2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) LVEF drops* <5% and by 1% 2 (1.1) 11 (4.6) Cardiac AEs leading to death 2 (<1) Cardiac arrest; cardio-respiratory arrest 2 (<1) Acute MI; cardiac failure Bang Y et al. Lancet 21; submitted
ToGA Subgruppenanalyse Category Subgroup N HR 95% CI All All 584.74.6,.91 Primary site GEJ 16.67.42, 1.8 Stomach 478.76.6,.96 ECOG PS 1 527.71.56,.89 2 57.96.51, 1.79 Fluoropyrimidine 5-FU 73.7.4, 1.23 Capecitabine 511.75.6,.95 Age group <6 279.84.62, 1.14 >6 35.66.49,.88 Region Asia 319.82.61, 1.11 C/S America Europe 52 19.44.63.21,.9.44,.89 GC type Diffuse Intestinal 51 438 1.7.69.56, 2.5.54,.88 Mixed 91.86.51, 1.46 Prior gastrectomy No 451 Yes 133.72.81.57,.91.49, 1.34 No. metastatic sites 1 2 298.93.68, 1.26 >2 285.57.43,.77.2.4.6 1 2 3 4 5 Favours T Risk ratio Favours no T Bang Y et al. Lancet 21; submitted
ToGA Subgruppenanalyse Category Subgroup N HR 95% CI All All 584.74.6,.91 Primary site GEJ 16.67.42, 1.8 Stomach 478.76.6,.96 ECOG PS 1 527.71.56,.89 2 57.96.51, 1.79 Fluoropyrimidine 5-FU 73.7.4, 1.23 Capecitabine 511.75.6,.95 Age group <6 279.84.62, 1.14 >6 35.66.49,.88 Region Asia 319.82.61, 1.11 C/S America Europe 52 19.44.63.21,.9.44,.89 GC type Diffuse Intestinal 51 438 1.7.69.56, 2.5.54,.88 Mixed 91.86.51, 1.46 Prior gastrectomy No 451 Yes 133.72.81.57,.91.49, 1.34 No. metastatic sites 1 2 298.93.68, 1.26 >2 285.57.43,.77.2.4.6 1 2 3 4 5 Favours T Risk ratio Favours no T Bang Y et al. Lancet 21; submitted
Trastuzumab (Herceptin ) bei Her2+ Magenkarzinom Subgruppe N Median OS (months) Hazard ratio 95% CI Alle 584 11.1 vs 13.8.74.6,.91 Geplante Analyse IHC/FISH+ IHC1+/FISH+ IHC2+/FISH+ IHC3+/FISH+ IHC3+/FISH- 61 7 159 256 15 7.2 vs 1.2 vs 1.8 vs 12.3 vs 17.7 vs 1.6 8.7 12.3 17.9 17.5.92 1.24.75.58.83.48, 1.76.7, 2.2.51, 1.11.41,.81.2, 3.38.2.4.6 1 2 3 4 5 Favors T Risk ratio Favors no T Bang Y et al. Lancet 21; submitted
Trastuzumab (Herceptin ) bei Her2+ Magenkarzinom Subgruppe N Median OS (months) Hazard ratio 95% CI Alle 584 11.1 vs 13.8.74.6,.91 Geplante Analyse IHC/FISH+ IHC1+/FISH+ IHC2+/FISH+ IHC3+/FISH+ IHC3+/FISH- 61 7 159 256 15 7.2 vs 1.2 vs 1.8 vs 12.3 vs 17.7 vs 1.6 8.7 12.3 17.9 17.5.92 1.24.75.58.83.48, 1.76.7, 2.2.51, 1.11.41,.81.2, 3.38 Explorative Analyse IHC or 1+/FISH+ 131 8.7 vs 1. 1.7.7, 1.62 IHC2+/FISH+ or IHC3+ 446 11.8 vs 16..65.51,.83.2.4.6 1 2 3 4 5 Favors T Risk ratio Favors no T Bang Y et al. Lancet 21; submitted
Probability Explorative Subgruppenanalyse Her-2 positive Karzinome 1..9.8.7.6.5.4.3.2.1. 2 4 6 8 1 12 14 FC + T FC 11.8 16. 16 18 2 Events 12 136 22 24 Median OS 16. 11.8 26 28 3 HR.65 32 95% CI.51,.83 34 36 Time (months) No. at risk 228 218 218 198 196 17 17 141 142 112 122 96 1 75 84 53 65 39 51 28 39 2 28 13 2 11 12 4 11 3 5 3 4 1 Bang Y et al. Lancet 21; submitted
Therapiealgorithmus 21 fortgeschrittenes Magenkarzinom Immunhistochemie Her2 IHC Score /1 IHC Score 2 IHC Score 3 FISH-Test Her2 FISH - FISH + Platin-Fluoropyrimidin-(Docetaxel) Trastuzumab (Herceptin ) + Cisplatin-Fluorpyrimidin
Her-2neu als Target bei Magenkarzinom Fokale Färbung bei 33% der Magenkarzinome! Signet ring type Intestinal (gland forming) type Keine Amplifikation Hohe Amplifikation Bild mit freundlicher Genehmigung von Targos, Kassel
News 21: Anti-angiogene Therapie Magenkarzinom Präklinische Rationale Phase II - Ergebnisse Jain, Science 25: 37: 58-62
AVAGAST-Studie N=774 Magen und AEG Stadium IV R A N D O M Avastin + Cisplatin/FU oder Xeloda q3w Cis 6 Zyklen; Bevacizumab + FU/Cape bis Progression Primärer Endpunkt: Überleben (Überlegenheit, Hazard Ratio,78) Cisplatin/FU oder Xeloda q3w Cis 6 Zyklen; FU/Cape bis zur Progression Kang YK et al. ASCO 21; LBA 47
AVAGAST-Studie Überleben: primärer Endpunkt Survival rate XP + Placebo 1..9 XP + Bev.8.7.6.5.4 1.1 12.1 HR =.87 95% CI.73 1.3 p =.12.3.2.1. Number at risk XP + Placebo XP + Bev 387 387 3 6 9 12 15 18 21 24 Study month 343 355 271 291 24 232 146 178 98 14 54 5 15 19 Kang YK et al. ASCO 21; LBA 47
AVAGAST-Studie Tumoransprechen: sekundärer Endpunkt XP + Plazebo N=387 XP + Bev N=387 Messbarer Erkrankung 297 311 Gesamtansprechen 111 (37%) 143 (46%) 95% CI 31.9 43.1 4.3 51.7 P Wert( 2 ).315 Komplette Response 3 (1%) 5 (2%) Partielle Response 18 (36%) 138 (44%) Stabile Erkrankung 9 (3%) 93 (3%) Progress 63 (21%) 44 (14%) Nicht auswertbar 33 (11%) 31 (1%) Kang YK et al. ASCO 21; LBA 47
AVAGAST-Studie Progressions-freies Überleben: sek. Endpunkt Progression-free survival rate 1..9.8.7.6.5.4.3.2.1. 6.7 5.3 XP + Placebo XP + Bev HR =.8 95% CI.68.93 p =.37 Number at risk XP + Placebo XP + Bev 3 6 9 12 15 18 21 24 Study month 387 387 279 36 145 21 86 123 55 71 32 38 15 11 3 3 Kang YK et al. ASCO 21; LBA 47
Wirksamkeit: Subgruppen AVAGAST-Studie Region XP + Placebo Median, mo XP + Bev Median, mo Delta, mo Hazard Ratio 95% CI OS Asien 12.1 13.9 1.8.97.75 1.25 Europa 8.6 11.1 2.5.85.63 1.14 Amerika 6.8 11.5 4.7.63.43.94 PFS Asien 5.6 6.7 1.1.92.74 1.14 Europa 4.4 6.9 2.5.71.54.93 Amerika 4.4 5.9 1.5.65.46.93 Kang YK et al. ASCO 21; LBA 47
Anti-angiogene Therapie (AVAGAST) Folgerungen Überleben durch Bevacizumab nicht signifikant verbessert Zunächst keine Änderung des Therapiestandards Subgruppen haben offenbar einen Benefit Weitere Studien sinnvoll
Aszites EpCAM als Target
Aszites EpCAM als Target Catumaxomab: bispezifischer, trifunktionaler EpCam-Antikörper Bindet an drei Zelltypen: Tumorzellen via EpCAM T-Lymphozyten via CD3 Fcg R I positive akzessorische Immunzellsen Macrophagen, dendritische Zellen => Phagocytose Fcg R III positive akzessorische Immunzellen natural killer [NK] Zellen => ADCC Tumor Antigen (EpCAM) CD3 Fc receptor
Aszites EpCAM als Target Punktions-freies Überleben (Parsons et al. ASCO 28)
Weitere Targets - In Phase III Prüfung (Noch kein Standard!) Target Substanz Studie EGFR Cetuximab EXPAND (AIO) Panitumumab REAL-3 Her-2 Lapatinib LoGIC mtor Everolimus GRANITE VEGF Bevacizumab MAGIG-B
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