Hämodynamische Wirkungen der inhalativen Applikation von Milrinon und Iloprost bei der Evaluation von Herztransplantations-Kandidaten

Z Herz- Thorax- Gefäßchir 20:60 68 (2006) DOI 10.1007/s00398-006-0534-4 ORIGINALARBEIT E. Czeslick M. Schumann T. Hentschel B. Zickmann A. Sablotzki Hämodynamische Wirkungen der inhalativen Applikation von Milrinon und Iloprost bei der Evaluation von Herztransplantations-Kandidaten Eingegangen: 27. März 2006 Akzeptiert: 18. April 2006 Elke Czeslick ()) Armin Sablotzki Universitätsklinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Ernst-Grube-Str. 40 06120 Halle/Saale, Germany Tel.: 03 45 /557-18 52 Fax: 03 45 /557-23 28 E-Mail: elke.czeslick@medizin.uni-halle.de Michael Schumann Universitätsklinik für Herzund Thoraxchirurgie Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Halle/Saale Thomas Hentschel Institut für Anästhesie und Intensivmedizin Deutsches Herzzentrum, Berlin Bernfried Zickmann Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin Klinikum Rhein-Sieg, Siegburg Armin Sablotzki Klinik für Anästhesiologie Intensiv- und Schmerztherapie Städtisches Klinikum St. Georg Leipzig Hemodynamic effects of the inhaled application of milrinone and iloprost in the evaluation of heart transplant candidates " Zusammenfassung Fragestellung Die schwere Rechtsherzinsuffizienz infolge erhöhter pulmonal-vaskulärer Widerstände stellt in der frühen Phase nach orthotoper Herztransplantation (ohtx) eine ernste Komplikation dar, die mit einer hohen Letalität behaftet ist. Die regelmäßige präoperative Evaluation von Transplantations-Kandidaten zur Austestung der pulmonalen Gefäßreagibilität gehört somit zum Standardmanagement von Patienten mit geplanter Herztransplantation. Gegenüber den intravenösen Vasodilatatoren haben die inhalativ applizierbaren Vasodilatatoren Stickstoffmonoxid (NO) und Iloprost den Vorteil der pulmonal-selektiven Wirkung unter Vermeidung der gefürchteten systemischen Hypotension. Ziel unserer Untersuchung war es, die hämodynamischen Wirkungen der inhalativen Applikation von aerosolisiertem Milrinon mit denen von inhaliertem Iloprost bei Herztransplantations- Kandidaten zu vergleichen. Methodik Bei insgesamt 18 Kandidaten zur ohtx verglichen wir die hämodynamischen Parameter nach Inhalation von 2 mg Milrinon und 20 lg Iloprost. Ergebnisse Die Inhalation von Iloprost führte zu einer effektiven pulmonalen Vasodilatation, die jedoch von einer ebenso systemischen Vasodilatation begleitet war. Cardiac index und Schlagvolumen nehmen dadurch signifikant zu. Nach der Inhalation von Milrinon zeigte sich eine kurzzeitige pulmonal-selektive Vasodilatation ohne systemische Wirkungen. Schlussfolgerungen Beide eingesetzten Substanzen führten nach inhalativer Applikation zu einer pulmonalen Vasodilatation und sind somit als Testsubstanzen für die Evaluation von Transplantations-Kandidaten verwendbar. Angesichts der Ergebnisse scheint die gewählte Dosierung für Iloprost etwas zu hoch, die für Milrinon zu niedrig. Weitere Untersuchungen sollten sich nun der Dosisoptimierung zuwenden. " Schlüsselwörter Herztransplantation Iloprost Milrinon Inhalation Hämodynamik Pulmonale Vasodilatation " Summary Purpose An increased pulmonary vascular resistance represents a strong predictor of an increased postoperative mortality in patients undergoing orthotopic heart transplantation. The measurement of pulmonary haemodynamics is a routine procedure in the assessment of potential transplantation recipients to obtain information about the

Hämodynamische Wirkungen der inhalativen Applikation von Milrinon und Iloprost bei der Evaluation von HTX-Kandidaten 61 grade of pulmonary hypertension. Inhalative applicable vasodilators (e.g. nitric oxide, iloprost) have been shown to affect pulmonary vasculature selectively. In our study we compared the haemodynamic effects of inhaled aerosolized iloprost and inhaled aerosolized milrinone in heart transplant candidates. Methods In a prospective, open clinical study we compared parameters of the pulmonary and systemic haemodynamics following inhalation of 20 lg aerosolized iloprost and 2 mg aerosolized milrinone in 18 patients awaiting ohtx. Results Inhalation of iloprost induced an effective pulmonary vasodilation which was accompanied by a decrease of systemic vascular resistance and an increase of cardiac index and stroke volume. Following inhalatory application of milrione we found a short reduction of pulmonary vascular resistance without systemic side effects. Conclusion Both, inhaled iloprost and inhaled milrinone, induced pulmonary vasodilation and may be used as screening drugs for heart transplant candidates. Interpreting the results, the choosen dosage for iloprost was slightly too high, whereas 2 mg of milrinone was not enough for a longer lasting effect. Therefore, futher studies should now focus on the optimization of the dosage. " Key words Heart transplantation iloprost milrinone inhalation haemodynamics pulmonary vasodilation Einleitung Ein vorbestehender erhöhter pulmonal-vaskulärer Widerstand oder transpulmonaler Gradient kann bei Patienten nach orthotoper Herztransplantation eine schwere Rechtsherzinsuffizienz oder gar ein Rechtsherzversagen bedingen [2]. Potentielle Transplantationskandidaten werden deshalb im Rahmen von Rechtsherzkatheter- Untersuchungen hinsichtlich der zentralen hämodynamischen Variablen PVR (pulmonal-vaskulärer Widerstand), MPAP (mittlerer pulmonal-arterieller Druck) und TPG (transpulmonaler Gradient) evaluiert. Die Ansprechbarkeit und Reversibilität erhöhter pulmonal-vaskulärer Widerstände wird gewöhnlich durch die intravenöse Gabe von Vasodilatatoren überprüft. Dadurch lassen sich einerseits Patienten mit bereits fixierter pulmonaler Hypertonie identifizieren, bei denen ein hohes Risiko für ein graft failure in der frühen Phase nach Herztransplantation besteht; andererseits ergeben sich bei Reversibilität erhöhter Widerstände wertvolle Hinweise für das perioperative medikamentöse Management. Die zur pulmonalen Vasodilatation eingesetzten intravenösen Vasodilatatoren wie Nitrate oder Prostaglandine haben jedoch den Nachteil, dass sie gleichzeitig systemische Wirkungen mit arterieller Hypotension induzieren und die zur pulmonalen Drucksenkung erforderliche Dosierung somit häufig nicht erreicht werden kann [13]. Die pulmonal-selektive Vasodilatation bietet für diese Patienten eine ganze Reihe von Vorteilen, allen voran die Vermeidung der systemischen Hypotension mit den möglichen nachteiligen Konsequenzen für die myokardiale Perfusion. Sowohl Stickstoffmonoxid (NO) als Prostazyklin (PGI 2 ) werden seit Jahren für die Evaluation von Herztransplantations-Kandidaten eingesetzt, ohne dass es gravierende Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit beider Substanzen gibt [8]. Die Effekte beider Substanzen werden durch unterschiedliche intrazelluläre Mechanismen vermittelt: NO führt durch Stimulation der Guanylatzyklase zu einem Anstieg der intrazellulären zyklischen Guanosinmonophosphat (cgmp)-konzentration, Prostanoide aktivieren die Adenylatzyklase und bewirken so einen Anstieg des intrazellulären zyklischen Adenosinmonophosphat (camp). Unerwünschte Begleitwirkungen sind jedoch nicht auf den intravenösen Applikationsweg beschränkt; auch die inhalative Therapie hat eine Reihe von möglichen Nachteilen. Dies betrifft insbesondere die Anwendung von NO: Die Inhalation erfordert einen hohen apparativen und personellen Aufwand, und die potenziell toxischen Stoffwechselprodukte müssen kontinuierlich bestimmt werden. Die Toxizität von NO beruht auf der Verstoffwechselung von Hämoglobin zu Methämoglobin, der Oxidation von NO zu Stickoxiden und durch NO selbst. Methämoglobin ist nicht mehr in der Lage, Sauerstoff zu binden, so dass die Applikation bei Patienten mit einem angeborenen Met-Hb-Reduktase-Mangel besonders risikobehaftet bzw. sogar lebensbedrohlich ist [4]. Bei Anwendung sehr hoher NO-Konzentrationen über längere Zeit sind Schädigungen der Zellmembranen im Bereich der terminalen Bronchioli und eine Funktionsstörung des pulmonalen Surfactant beschrieben [20]. Bei Unterbrechungen der NO-Zufuhr kann es zu einem gefährlichen Rebound-Phänomen mit dramatisch ansteigenden pulmonalen Druckwerten kommen. Nicht zuletzt gibt es einen Anteil von ca. 30% der behandelten Patienten, die gar nicht und nur unzureichend auf die NO-Gabe reagieren (non-responder) [1, 5, 23]. Von den inhalativ verabreichbaren Prostanoiden PGI 2 und Iloprost (Abb. 1) sind deutlich weniger Nebenwirkungen beschrieben. Im Vordergrund stehen hier nach lokaler Applikation tracheobronchiale Schleimhautirritationen, die mit Hustenreiz oder Broncho-

62 E. Czeslick et al. Abb. 1 Abb. 2 Strukturformeln von Iloprost und Prostazyklin Strukturformel von Milrinon konstriktion einhergehen können; auch Flush-Reaktionen nach Inhalation von Prostanoiden sind beschrieben. Nach einer Inhalation ist dies Ausdruck eines spill over in die systemische Zirkulation [25]. Obgleich es mittlerweile zu einer breiten Anwendung inhalativ applizierbarer Vasodilatatoren im klinischen Alltag gekommen ist, birgt die selektive pulmonale Vasodilatation bei den Patienten mit Linksherzinsuffizienz immer die Gefahr der kardialen Dekompensation [15]. Durch einen vermehrten Volumeneinstrom in den linken Vorhof kann es zum Anstieg des pulmonal-kapillären Verschlussdruckes kommen; die zusätzliche Volumenbelastung des linken Ventrikels kann zur Dekompensation führen. Der unter Anwendung von inhalativem Iloprost beschriebene spill over aus der pulmonalen in die systemische Zirkulation mit konsekutivem Abfall des systemischen Widerstandes kann hierbei einen unbeabsichtigten protektiven Effekt haben. Bekanntermaßen wird die Wirkung von NO über cgmp, die der Prostanoide über camp vermittelt. Der intrazelluläre enzymatische Abbau erfolgt über Phosphodiesterasen (PDE) (cgmp: PDE-5; camp: PDE-3, -4). Durch Hemmung der Phosphodiesterasen wäre also eine Wirkungsverstärkung denkbar. Tatsächlich kann die Wirkdauer und Effektivität von NO im Tierexperiment durch die Gabe des PDE-5-Inhibitors Zaprinast und in klinischen Studien durch die Gabe von Dipyridamol deutlich gesteigert werden [11, 30]. Im Rahmen der Austestung von Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie wurde der PDE- 3/4-Inhibitor Tolafentrin bereits eingesetzt [6]. Bei kardiochirurgischen Patienten hat bisher nur die Arbeitsgruppe um Haraldsson den PDE-3-Inhibitor Milrinon (Abb. 2) inhalativ bei Patienten mit postoperativer pulmonaler Hypertonie eingesetzt [9]. In der vorliegenden Untersuchung haben wir nun bei Patienten, die für eine orthotope HTx gelistet waren, in Rahmen der üblichen Rechtsherzkatheter- Evaluation die hämodynamischen Effekte von inhaliertem Iloprost und inhaliertem Milrinon miteinander verglichen. Patienten und Methoden Für die Studie lag ein positives Votum der Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg vor. Nach schriftlichem Einverständnis wurden 18 männliche Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz in die Studie eingeschlossen, bei denen alle weiteren Kriterien zur Herztransplantation erfüllt waren. Einziges Einschlusskriterium war die Indikation zur Rechtsherzkatheter- Untersuchung, die zur Evaluation von Transplantations-Kandidaten obligat ist. Ausschlusskriterien waren instabile Kreislaufverhältnisse, hoch-pathologisch veränderte Leberwerte und eine bekannte Unverträglichkeit gegen die Testsubstanzen. Alle Patienten wurden am Vorabend der Untersuchung stationär aufgenommen. Am Morgen des Untersuchungstages wurden die Patienten zur Durchführung der Messungen auf die Intensivstation verlegt. Vor Beginn der Austestung wurde jeweils ein peripher-venöser Zugang am Handrücken und eine arterielle Kanüle in die A. radialis der nicht-dominanten Hand gelegt. Anschließend wurde ein Pulmonalarterienkatheter (Edwards Lifesciences Modell CCOmbo-V-CCO/ SvO 2 /CEDV-Katheter 744F75, Irvine, CA, USA) über die linksseitige V. jugularis oder die V. subclavia unter sterilen Bedingungen eingeschwemmt. Die Lagekontrolle erfolgte anhand des typischen Druckkurvenverlaufes. Nach Abschluss der Vorbereitungen wurden die hämodynamischen Ausgangsdaten unter Spontanatmung ermittelt und die daraus abgeleiteten Größen berechnet. Bei Vorliegen eines zentralvenösen Druckes < 5 mmhg wurde dieser mit Hydroxyethylstärke (Haessteril 6%, Fresenius Kabi, Bad Homburg) auf Werte von mindestens 5 mmhg angehoben. Danach wurden alle Patienten in eine Position gebracht, die ihnen einen adäquaten Umgang mit dem Ultraschallvernebler Optineb (Nebu- Tec GmbH Elsenfeld) ermöglichte. Während der gesamten Untersuchung wurde diese Oberkörper-

Hämodynamische Wirkungen der inhalativen Applikation von Milrinon und Iloprost bei der Evaluation von HTX-Kandidaten 63 hochlagerung von ca. 308 unverändert beibehalten. Sodann wurde die Kalibration des Vigilance - Monitors durchgeführt. Bei Vorliegen stabiler Kreislaufverhältnisse erfolgte die pharmakologische Testung des pulmonalen Druck- und Widerstandsverhaltens der Lungengefäße nach folgendem Muster: 1. Erstellung eines hämodynamischen Profils zur Ermittlung der Ausgangs-Daten: Herzfrequenz (HF), Herzzeitvolumen (HZV), systolischer, diastolischer und mittlerer arterieller Druck (MAP) bzw. systolischer, diastolischer und mittlerer pulmonal-arterieller Druck (MPAP), zentralvenöser Druck (ZVD), pulmonal-arterieller Verschlussdruck (PCWP), enddiastolisches Volumen (EDV), rechtsventrikuläre Auswurffraktion (REF) sowie die hieraus nach Standardformeln abgeleiteten Rechengrößen. 2. Die Patienten inhalierten über einen Zeitraum von 10 min 20 lg Iloprost über einen Ultraschallvernebler (Optineb ; Nebu-Tec GmbH Elsenfeld). Iloprost (Ilomedin, Schering AG Berlin) war vorab mit physiologischer Kochsalzlösung auf eine Konzentration von 10 lg/ ml verdünnt worden. Nach visueller Kontrolle auf vollständige Vernebelung wurden 5 und 30 min post inhalationem erneut komplette hämodynamische Profile erstellt. 3. 3 Stunden nach Iloprost-Inhalation ermittelten wir ein hämodynamisches Profil, um einen Rückgang der Werte auf das Ausgangsniveau zu dokumentieren. 4. Im unmittelbaren Anschluss inhalierten die Patienten über einen erneuten Zeitraum von 10 min 2 mg Milrinon (Corotrop, Sanofi-Synthelabo) über oben genannten Ultraschallvernebler. Corotrop wurde in der originären Konzentration von 1mg/ml angewendet. Wiederum erstellten wir 5 min und 30 min post inhalationem vollständige hämodynamische Profile. 5. Anfertigen einer Röntgenkontrolle der Thoraxorgane zum Ausschluss eines durch zentralvenöse Punktion verursachten Pneumothorax beziehungsweise Ausschluss einer durch Manipulation verursachten Elektrodendislokation bei Zustand nach AICD-Implantation. 6. 2 Stunden nach Milrinon-Applikation wurden letztmalig ein hämodynamisches Profil erstellt; der Pulmonalarterienkatheter und der arterielle Zugang unter Anlage eines Druckverbandes entfernt und die Patienten nach einer Beobachtungsphase von weiteren 2 Stunden auf die Normalstation zurückverlegt. Die Daten der Hämodynamik wurden mit einem Fünf-Lumenfast rapid response-pulmonalarterienkatheter zur Verwendung mit dem Vigilance-Monitor der Firma Edwards bestimmt (Edwards Lifescience, Modell CCOmbo V-CCO/SvO 2 /CEDV-Katheter 744F75), welcher in Reihe zu einem Patientenmonitor (Hewlett- Packard M1166A Modell 68 S) geschaltet war. Dieser Swan-Ganz- Thermodilutionskatheter erlaubte die Messung der pulmonal-arteriellen Drücke sowie des PCWP. Weiterhin ermöglichte er die Bestimmung des HZV und der rechtsventrikulären Auswurffraktion (REF). An abgeleiteten Parametern berechnete dieses System unter anderem den Herzindex (cardiac index, CI), den systemischen (systemic vascular resistance, SVR) und pulmonal-vaskulären Widerstand (pulmonary vascular resistance, PVR) nach Standardformeln [12], sowie die enddiastolischen und endsystolischen Volumina im rechten Ventrikel (right ventricular enddiastolic (endsystolic) volume, RVEDV bzw. RVESV). Messungen wurden nur bei stabilem Herzrhythmus mit einer Herzfrequenz über 40 Schlägen pro Minute vorgenommen. Zur Verneblung der eingesetzten Vasodilatatoren verwendeten wir das System Optineb der Firma Nebu-Tec GmbH, Elsenfeld. Die Partikelgröße dieses mikroprozessor-kontrollierten Ultraschallverneblers beträgt 3,7 ± 0,0 lm (mass median aerodynamic diameter). Damit ist das bei der Verneblung entstehende Aerosol sehr gut alveolargängig. Es wurden zunächst 2 ml einer mit physiologischer Kochsalzlösung auf eine Konzentration von 10 lg/ml verdünnten Iloprost-Lösung (Ilomedin, Schering AG, Berlin) und anschließend 2 ml Milrinon (Corotrop, Sanofi- Synthelabo), gelöst in Dextrose, in einer Konzentration von 1 mg/ml vollständig vernebelt. Die Daten wurden mit dem Shapiro-Wilk-Test auf Normalverteilung überprüft. Die Überprüfung der Differenzen ergab einen Widerspruch zur Hypothese der Normalverteilungsannahme. Somit wurde die Fragestellung, ob Unterschiede zwischen den definierten Zeitpunkten in Abhängigkeit vom Basiswert bestehen, mit dem nicht-parametrischen Wilcoxon- Test für verbundene Stichproben analysiert. Für die Vergleiche der Medikamente zu den Zeitpunkten 5 min und 30 min post inhalationem wurde ebenfalls der nichtparametrische Wilcoxon-Test angewendet. Das Signifikanzniveau wurde nach Bonferroni korrigiert. Die Auswertung erfolgte mit dem Programm BIAS für Windows Version 7.0.3. Ergebnisse Die biometrischen Daten der untersuchten Patienten sind in Tabelle 1 dargestellt. Bei einem Patienten kam es nach Iloprost-Inhalation zu einer milden Flush-

64 E. Czeslick et al. Tab. 1 Biometrische Daten Mittelwert Standardabweichung (±) Alter (Jahre) 44,94 11,55 Größe (cm) 176,10 7,89 Gewicht (kg) 82,06 15,54 KOF (m 2 ) 2,01 0,23 30 min nach Iloprost-Inhalation signifikant vermindert; unter Milrinon-Inhalation fanden sich keine signifikanten Veränderungen (Abb. 5 und 6). Der zentralvenöse Druck (ZVD) zeigte sowohl 5- und 30 min nach Iloprost-, als auch 5 min nach Milrinon-Inhalation eine signifikante Abnahme. Die rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion war nur 30 min nach Inhalation von Iloprost signifikant erhöht (Abb. 7). Unbeeinflusst blieben unter beiden Substanzen die Herzfrequenz, die endsystolischen und enddistolischen Volumina, sowie die gemischt-venöse Sauerstoffsättigung. Diskussion Abb. 3 Darstellung des mittleren pulmonal-arteriellen Druckes (MPAP) in Abhängigkeit von der applizierten Substanz zu den definierten Messzeitpunkten; * = p < 0,05 Abb. 4 Darstellung des mittleren pulmonalvaskulären Widerstandes (PVR) in Abhängigkeit von der applizierten Substanz zu den definierten Messzeitpunkten; */# = p < 0,05 Symptomatik; ansonsten führte die Inhalation beider Substanzen zu keinen unerwünschten Begleitwirkungen. Gegenüber den Ausgangswerten zeigte sich sowohl 5 min als auch 30 min nach Iloprost-Inhalation eine signifikante Abnahme des mittleren pulmonal-arteriellen Druckes. Unter Milrinon-Inhalation zeigten sich keine signifikanten Veränderungen (Abb. 3). Der pulmonal-vaskuläre Widerstand zeigte sowohl 5 und 30 min nach Iloprost-, als auch 5 min nach Milrinon-Inhalation eine signifikante Abnahme (Abb. 4). Mittlerer arterieller Blutdruck (MAP) und der systemische Widerstand (SVR) waren sowohl 5, als auch Die Therapie akuter und chronischer pulmonaler Druckerhöhungen durch intravenöse Applikation von Vasodilatatoren ist aufgrund der fehlenden pulmonalen Selektivität häufig von einem Abfall des system-vaskulären Widerstandes begleitet. Neben dem hieraus resultierenden Abfall des arteriellen Blutdruckes mit der Gefahr der myokardialen Minderperfusion kann es weiterhin zu einer Verschlechterung des Gasaustausches kommen, wenn über systemisch applizierte Vasodilatatoren schlecht oder gar nicht ventilierte Areale unter Antagonisierung der hypoxischen Vasokonstriktion (Euler-Lilljestrand-Mechanismus) vermehrt perfundiert werden (fehlende intrapulmonale Selektivität). Higenbottam und Mitarbeiter erzielten 1991 erstmals mit der Inhalation von NO eine selektive Vasodilatation in der Lungenstrombahn bei pulmonaler Hypertonie ohne systemischen Druckabfall [18]. Über diese pulmonale Selektivität hinaus belegte Roissant bei beatmeten Patienten mit schwerem Lungenversagen auch die intrapulmonale Selektivität des inhalierten NO in

Hämodynamische Wirkungen der inhalativen Applikation von Milrinon und Iloprost bei der Evaluation von HTX-Kandidaten 65 Abb. 5 Darstellung des mittleren arteriellen Blutdruckes (MAP) in Abhängigkeit von der applizierten Substanz zu den definierten Messzeitpunkten; * = p < 0,05 Abb. 6 Darstellung des systemischen Widerstandes (SVR) in Abhängigkeit von der applizierten Substanz zu den definierten Messzeitpunkten; *=p<0,05 Abb. 7 Darstellung der rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) in Abhängigkeit von der applizierten Substanz zu den definierten Messzeitpunkten; * = p < 0,05 Form einer bevorzugten Vasodilatation gut ventilierter Areale [22]. Diese vorteilhafte Wirkkomponente erklärt sich dadurch, dass über die Ventilation Widerstandsgefäße in den belüfteten Bezirken der Lunge von extravasal erreicht werden; mithin die Dosierung der eingesetzten Vasodilatatoren durch die regionale Ventilation bestimmt wird. Ebenfalls 1993 konnten Walmrath et al. bei Patienten mit schwerem Lungenversagen eine selektive pulmonale Vasodilatation mit Verbesserung des Gasaustausches durch inhalative Applikation von PGI 2 nachweisen [27]. Trotz fehlender unmittelbarer Inaktivierung nach Übertritt in den Intravasalraum reichen die Konzentrationsunterschiede aus, um eine pulmonale und intrapulmonale Selektivität zu gewährleisten. Die pulmonale Selektivität scheint also an den Applikationsweg und nicht an den Vasodilatator per se gebunden zu sein. Der therapeutische Ansatz der inhalativen Applikation von gefäßdilatierenden Wirkstoffen wurde in den folgenden Jahren konsequent weiterentwickelt, wobei der Vergleich von inhaliertem Prostazyklin mit NO keine signifikanten Unterschiede in seiner Wirksamkeit zeigte [28]. Das aufgrund seiner bis 120 min nachweisbaren Akutwirkung im Rahmen der chronischen Therapie der pulmonalen Hypertonie überwiegend eingesetzte Prostazyklin- Analogon Iloprost bietet demgegenüber einige Vorteile. Eine multizentrische Studie der German-PPH-Study-Group konnte zeigen, dass unter inhalativer Gabe von Iloprost im Vergleich zu NO der Abfall des pulmonal-arteriellen Mitteldruckes und des pulmonal-vaskulären Widerstands signifikant größer war. Auch der Anstieg des Herzminutenvolumens und der zentralvenösen Sättigung als Hinweis für eine intrapulmonale Selektivität waren un-

66 E. Czeslick et al. ter inhalativem Iloprost signifikant höher als unter NO. Es war weiterhin bemerkenswert, dass 90% der Patienten stärker auf inhalatives Iloprost als auf NO reagierten [10]. In unserer Gegenüberstellung konnte durch Iloprost-Inhalation sowohl der mittlere pulmonal-arterielle Druck als auch der pulmonal-vaskuläre Widerstand signifikant gesenkt und somit eine relevante pulmonale Vasodilatation erzielt werden. Zeitgleich war jedoch auch eine signifikante Abnahme des system-vaskulären Widerstandes und des mittleren arteriellen Blutdruckes zu verzeichnen. Die Iloprost-Inhalation in einer Dosierung von 20 lg mit dem eingesetzten Ultraschallvernebler, der sich durch eine hohe Effizienz auszeichnet, führte also nicht zu einer reinen pulmonal-selektiven Vasodilatation; vielmehr müssen wir von einem relevanten spill over ausgehen. Hierunter versteht man das pharmakologisch wirksame Übertreten der Substanz vom pulmonalen in das systemarterielle Kompartiment. Die hieraus resultierende systemarterielle Vasodilatation kann unter Umständen eine klinisch relevante Hypotension bewirken. Wir konnten weiterhin keine relevante Verbesserung der gemischt-venösen Sättigung verzeichnen (63,4% vs. 5 min: 66,8%; 30 min: 63,5%). Dies werten wir als unzureichende intrapulmonale Selektivität angesichts der gewählten hohen Dosierung. Die inhalative Iloprost-Applikation führte weiterhin zu einer signifikanten Zunahme des cardiac index und des Schlagvolumenindex. Auch der linksventrikuläre Schlagarbeitsindex bot nach Iloprost-Inhalation eine signifikante Zunahme. Die von uns untersuchten Patienten verfügten also noch über ausreichende Kompensationsmöglichkeiten. Die Verbesserung der Linksherzfunktion resultiert hierbei aber auch aus der Abnahme des system-vaskulären Widerstandes im Rahmen des durch Iloprost induzierten spill over. Ob darüber hinaus noch positiv inotrope Effekte des Iloprost eine Rolle spielen, wird kontrovers beurteilt [3, 14]. Nach Iloprost-Inhalation bot sich zwar eine tendenzielle, jedoch nicht signifikante Abnahme des pulmonal-kapillären Verschlussdruckes. Auch das in geringerem Maße von pulmonalen Störfaktoren beeinflusste rechtsventrikulär-enddiastolische Volumen zeigte unter inhalativer Gabe von Iloprost keine relevanten Veränderungen. Dies interpretieren wir mit allen gemachten Einschränkungen bezüglich der Validität der ermittelten Ergebnisse als Indiz für eine Entlastung des insuffizienten linken Ventrikels. Insgesamt bleibt festzustellen, dass die gewählte Dosierung von 20 lg Iloprost aufgrund des relevanten spill over mit hieraus resultierender eingeschränkter pulmonaler Selektivität unter Verwendung eines Ultraschallverneblers mit hoher Effizienz möglicherweise zu hoch gewählt wurde. Die Verwendung von NO und inhalativ appliziertem Prostazyklin im Rahmen der Evaluierung von Patienten vor geplanter Herztransplantation wurde hinlänglich untersucht [8, 13, 16]. In allen genannten Studien konnte eine selektive pulmonale Vasodilatation mit reduzierten pulmonal-arteriellen Drucken und einer verbesserten Oxygenierung nachgewiesen werden. Hoeper und Mitarbeiter beschrieben bei Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie eine im Vergleich zu NO signifikant größere Abnahme des pulmonal-arteriellen Druckes und des pulmonal-vaskulären Widerstandes unter Prostazyklin-Gabe [10]. Im Rahmen einer früheren Untersuchung aus unserer Arbeitsgruppe konnten diese Ergebnisse erstmalig im Rahmen der Testung der pulmonalen Gefäßreagibilität vor geplanter Herztransplantation bestätigt werden [24]. Unter Iloprost-Inhalation zeigte sich neben der Reduktion des mittleren pulmonal-arteriellen Druckes und des pulmonal-vaskulären Widerstandes eine signifikante Abnahme des pulmonalkapillären Verschlussdruckes und ein Anstieg der Herzzeitvolumenund Schlagvolumenindizes. Iloprost induzierte eine selektive pulmonale Vasodilatation. Die Verbesserung der linksventrikulären Funktion könnte auch hier Folge einer system-vaskulär vasodilatierenden Komponente im Rahmen eines durch Iloprost induzierten spill over sein. Da jedoch sowohl mittlerer arterieller Druck als auch system-vaskulärer Widerstand unverändert blieben, war ein möglicher direkter positiv inotroper Effekt des Iloprost, der auf dem Anstieg der intrazellulären camp-konzentration gründen kann, postuliert worden. Im Gegensatz zu der Problematik, die sich aus der inhalativen Applikation von NO ergibt, zeichnet sich die inhalative Iloprost-Gabe durch einen technisch wesentlich geringeren Aufwand, die Möglichkeit der diskontinuierlichen Applikation bei Fehlen toxischer Nebeneffekte, paradoxer Reaktionen und rebound-phänomene aus [21]. Auch durch die Milrinon-Inhalation konnte der pulmonal-vaskuläre Widerstand signifikant gesenkt werden; der mittlere pulmonal-arterielle Druck wurde nur tendenziell, jedoch nicht signifikant reduziert. Darüber hinaus zeigten sich keine relevanten Veränderungen der Herzfrequenz, des mittleren arteriellen Blutdruckes, des system-vaskulären Widerstandes, des cardiac index, des Schlagvolumenindex und des rechtsventrikulär-enddiastolischen Volumens. Unter Milrinon-Applikation gelang also eine geringgradig ausgeprägte und kurz andauernde selektive pulmonale Vaso-

Hämodynamische Wirkungen der inhalativen Applikation von Milrinon und Iloprost bei der Evaluation von HTX-Kandidaten 67 dilatation. Insgesamt gesehen muss aber festgestellt werden, dass die gewählte Dosierung von 2 mg Milrinon für eine suffiziente pulmonale Vasodilatation wohl zu niedrig war. Der Nutzen der intravenösen Applikation von Phosphodiesterasehemmern im Rahmen der Herztransplantation ist belegt. Patienten mit einem transpulmonalen Gradienten von mehr als 15 mmhg und einem pulmonalen Gefäßwiderstand größer 400 dyn s cm 5 weisen eine perioperative Mortalität von 25% auf. Patienten, bei denen präoperativ der pulmonale Widerstand und der transpulmonale Gradient durch intravenöse Gabe von PDE-Inhibitoren normalisiert werden konnte, zeigten eine stark reduzierte perioperative Mortalität von 5% [17]. Haraldsson und Kieler-Jensen konnten 2001 erstmalig den Nachweis einer dosisabhängigen pulmonal-selektiven Vasodilatation durch inhalative Applikation des PDE-III-Inhibitors Milrinon in Konzentrationen von 0,25 mg/ml, 0,5 mg/ml und 1 mg/ml führen [9]. Die originäre Konzentration von Milrinon (1 mg/ml) erwies sich am effektivsten, wobei Angaben über die inhalierte Gesamtdosis leider fehlen. Hierbei gelang eine Reduktion des pulmonal-arteriellen Druckes um 6%, sowie des pulmonal-vaskulären Widerstandes um 20%. Der mittlere arterielle Druck, der system-vaskuläre Widerstand der pulmonal-kapilläre Verschlussdruck, das Schlagvolumen und das Herzzeitvolumen boten keine signifikanten Veränderungen. In einem zweiten Teil dieser Studie wurden die Effekte der kombinierten inhalativen Applikation von Milrinon und Prostazyklin untersucht. Es zeigten sich unter dieser Kombination eine weitere signifikante Abnahme des pulmonal-vaskulären Widerstandes um 8% und ein Anstieg des Schlagvolumens um 5% im Vergleich zur alleinigen Prostazyklin- Gabe. Die Autoren zogen hieraus den Schluss, dass der PDE-Inhibitor getriggerte weitere intrazelluläre camp-anstieg einen additiven vasodilatierenden Effekt verursacht [9]. Der gedankliche Ansatz der kombinierten inhalativen Anwendung von Prostanoiden und Phosphodiesterase-Inhibitoren findet sich auch auf der Suche nach Möglichkeiten der Verlängerung der Wirkzeit bei chronischer Iloprost- Gabe wieder. Ein bereits praktizierter Weg ist die Hemmung des Abbaus von camp als second messenger von Iloprost über die additive Gabe von Phosphodiesterase- (PDE-)-Inhibitoren. So wurde im Tiermodell (Kaninchen) die inhalative Gabe von spezifischen und unspezifischen PDE-Inhibitoren in Kombination mit inhalativem Iloprost bei experimenteller pulmonaler Hypertonie untersucht. Der duale PDE 3/4-Hemmer Tolafentrin konnte im Vergleich zu anderen PDE-Inhibitoren die Dauer und den Umfang der hämodynamischen Wirkung von Iloprost am stärksten positiv beeinflussen [26]. Diese Ergebnisse wurden in ihrer klinischen Anwendung erstmalig bei Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie unter Anwendung der Kombination von inhalativem Iloprost und der oralen Gabe des PDE-5-Inhibitors Sildenafil beschrieben [7, 29]. Anhand der Wirkung auf den pulmonal-arteriellen Druck konnte belegt werden, dass die kombinierte Gabe beider Substanzen sowohl eine Verlängerung, als auch eine Verstärkung der Wirkung im Vergleich zu den Einzelsubstanzen zeigte. Für die Behandlung der postoperativen pulmonalen Hypertonie ist zu erwarten, dass sich analog der chronischen pulmonalen Hypertonie primärer und sekundärer Genese multimodale Therapiekonzepte wie NO-Verstärkung und Endothelin-Blockade oder neue Therapieprinzipien wie etwa die Modulation der Kalium- Kanal-Öffnung etablieren werden. Kombinationskonzepte, wie die Gabe von Phosphodiesterase-Inhibitoren und Iloprost werden sicherlich auch in der Behandlung des früh-postoperativen erhöhten Lungengefäßwiderstandes eingesetzt. Für eine inhalative Iloprost- Gabe in Kombination mit systemischer Applikation des PDE-V-Inhibitors Sildenafil könnte aufgrund der Mitreaktion des system-arteriellen Kreislaufs ein low-dose- Konzept Erfolg versprechend sein. Eine Kombination mit prä- oder intraoperativ gegebenen Endothelin-Blockern, die im Tierversuch einen Anstieg des Lungengefäßwiderstandes vermindern konnten, erscheint ebenfalls vorstellbar [19]. Es sind daher weitere kontrollierte und möglichst auch randomisierte Untersuchungen zu fordern, um den Stellenwert der inhalativen Gabe von Iloprost und Milrinon zur Behandlung der perioperativen pulmonalen Hypertonie im Rahmen der Herztransplantation weiter abzuklären. Aufgrund der hohen Effizienz sollten hierfür Ultraschallvernebler mit charakterisierten biophysikalischen Eigenschaften zur Anwendung kommen.

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