Jahrestagung PEG, Antibiotikatherapie des alten Menschen Bad Honnef-Symposium, 18. - 19. April 2011 Polypharmazie in der ambulanten Medizin Ralf Stahlmann Institut für f r Klinische Pharmakologie und Toxikologie Charité Universitätsmedizin Berlin = gemeinsame Einrichtung von Freier Universität Berlin und Humboldt-Universität zu Berlin 14. 4. 2011
The Lancet (Zitate aus dem 19. Jahrhundert) 1866 It is unquestionable that polypharmacy has been a great evil. 1898 Polypharmacy in its extreme form has had its day and monopharmacy is now gaining in favour.
DDD Arzneiverbrauch je Versicherter in der GKV 2009 Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen Arzneiverordnungsreport 2010 (Schwabe / Paffrath, Springer) Lebensalter (Jahre)
Vorschlag für ein Score-System zur Abschätzung des Risikos für unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Patienten > 65 Jahren Onder, G.. et al., Arch Intern Med 2010;170:1142 1148 Variable OR Punkte Arzneimittel bis zu 5 1 0 5 bis 7 1,9 1 8 oder mehr 4,1 4 frühere UAW 2,4 2 Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min) 1,2 1 Lebererkrankung 1,4 1 Herzinsuffizienz 1,8 1 4 oder mehr Grunderkrankungen 1,3 1
Umstrittene Arzneimittel bei Pflegeheimbewohnern in Deutschland Kölzsch, M. et al., Pharmacoepidemiol Drug Safety 2011; 20:12 19 7271 Patienten aus Pflegeheimen (2007) 83,7 weibl; 16,3% männl. Alter: 83,6 ± 7,3 Jahre 21,9% der Patienten erhielten wenigstens ein umstrittenes Arzneimittel (nach Laroche et al, 2007) ( potentially inappropriate drug ; = 4,3% aller Verschreibungen) Am häufigsten: Psychopharmaka 1 Antiinfektivum: Nitrofurantoin
Verschreibungskaskade Initiale Behandlung Primäre unerwünschte Medikamentöse Arzneimittelwirkung Folgebehandlung Nichtsteroidale Antirheumatika Blutdruckanstieg antihypertensive Therapie Thiaziddiuretika Hyperurikämie Urikostatika Metoclopramid Parkinsonartige Symptome Parkinsontherapeutika mod. Rochon et al., BMJ 1997; 315:1096
Eine Polymedikation birgt Risiken. Ärzte und Apotheker müssen zusammenarbeiten, um die Therapiesicherheit der Patienten zu erhöhen. Pharmazeutische Zeitung, Heft 47, 2010
Antiinfektiva Interaktionen mit anderen Arzneistoffen Relativ häufig: h l Azole l Protease-Inhibitoren l Antituberkulotika l Tetrazykline l Makrolide l Ketolide l Chinolone l Cotrimoxazol Eher selten bei: l ß-Laktamantibiotika Die Folgen: Zunahme unerwünschter Wirkungen Reduktion der Wirksamkeit... betreffen entweder das Antibiotikum oder das andere Arzneimittel.
Verordnungen von Antibiotika und Chemotherapeutika 2009 Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen Arzneiverordnungsreport 2010 (Schwabe / Paffrath, Springer) Mio. DDD ß Laktamantibiotika andere Antiinfektiva
Verordnungen von antimikrobiellen Chemotherapeutika 2009 Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen Arzneiverordnungsreport 2010 (Schwabe / Paffrath, Springer) Mio. DDD +4,6% +1,5% +9,8% +7,7% +11,3% Zuwachs im Vergleich zu 2008 Metronidazol Nitrofurantoin Protease Inhibitoren Aciclovir Fluconazol
Chinolon-induzierte induzierte Wechselwirkungen: Veränderung der Theophyllin-Kinetik durch Hemmung von CYP450 Relevante Interaktionen mit: Enoxacin Ciprofloxacin (Grepafloxacin) (Clinafloxacin) Unerwünschte Wirkungen, wie z. B. Schlaflosigkeit können resultieren. Oxidativer Metabolismus von Theophyllin (CYP1A2, CYP3A4) C H 3 N O N Oxidation Theophyllin-Clearance: Reduktion durch Ciprofloxacin um 19 bis 32% O N CH 3 N H Demethylierung
Ciprofloxacin-induced theophylline toxicity: a population-based study Antoniou, T. et al. Eur J Clin Pharmacol 2011 Universitätsklinik Toronto (Ontario, Canada) Untersuchungszeitraum: 18 Jahre (1992 bis 2009) 77.251 Patienten > 66 Jahre mit Theophyllin-Therapie (meist > 76 Jahre) 14.746 (19,1%): behandelt mit Ciprofloxacin 239 Pat.: stationäre Behandlung wegen Theophyllin-Intoxikation davon 180 Patienten auswertbar Das Risiko für eine Theophyllin-Intoxikation war fast verdoppelt, wenn in den 2 Wochen vor der Einweisung Ciprofloxacin verordnet worden war (im Vergleich zu 9.000 Patienten ohne Antibiotikatherapie) aor 1,86 (95% CI 1,18 2,93) Im Gegensatz dazu die Ergebnisse mit anderen Antibiotika (Levofloxacin, Cotrimoxazol, Cefuroxim) Kein erhöhtes Risiko!
Anstieg der Spiegel von Clozapin bei gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin Dosierung von 2 x tgl. 250 mg; 7 Patienten, tägl. Dosierung von Clozapin: 150 bis 450 mg) (Raaska & Neuvonen, 2000) im Mittel: +29% Ein Fallbericht: Rhabdomyolyse bei einem Patienten bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und Ciprofloxacin Dosis Ciprofloxacin: 2 x tgl. 400 mg Dosis Clozapin: 900 mg täglich Rhabdomyolyse nach 5 Tagen wahrscheinliche Ursache der Interaktion: Hemmung von CYP1A2 durch Ciprofloxacin Anstieg CPK auf 195.000 U/L (normal: < 200 U/L) Brouwers et al. Clin Drug Invest 2009; 29:59
Risiko für eine Hyperkaliämie bei älteren Patienten mit Antihypertensiva als Folge einer Arzneimittel Interaktion (Antoniou, T. et al., Arch Intern Med 2010; 170:1045) Odds Ratio Ontario, 1994 2008 Alle Patienten (n=439.677) erhielten ACE Inhibitoren oder Angiotensin Rezeptor Antagonisten Das Risiko für eine schwerwiegende Hyperkaliämie mit Einweisung war nach Gabe von Cotrimoxazol etwa 7 fach erhöht 4148 Einweisungen wegen Hyperkaliämie 371 Fälle mit vorheriger Antibiotikatherapie (2 Wochen) Amoxicillin Nitrofurantoin Ciprofloxacin Norfloxacin Cotrimoxazol
Risiko für Krankenhauseinweisungen bei älteren Patienten (> 65 Jahre) als Folge einer Arzneimittel Interaktion (Juurlink, D. et al., JAMA 2003; 289:1652) Odds Ratio 25 Hyperkaliämie 20 15 10 Hypoglykämie Digoxin Intoxikation 5 0 Glibenclamid plus Cotrimoxazol (Vergleich: Amoxicillin) Digoxin plus Clarithromycin (Vergleich: Cefuroxim) ACE Inhibitoren plus Diuretika (K + sparend) (Vergleich: Indapamid)
Clarithromycin erhöht die Plasmakonzentration von Glibenclamid Lilja, J. et al., Brit J Clin Pharmacol 2007; 63:732-740 Clarithromycin Grapefruit Placebo Probandenstudie: Glibenclamid Spiegel nach Behandlung mit 2 x 250 mg Clarithromycin (3 Tage) signifikant erhöht. AUC: + 35% In Kasuistiken wird über schwere Hypoglykämien als Folge der Interaktion berichtet (höhere Dosen von Clarithromycin!)
Assoziation zwischen einer schweren Hypoglykämie und häufig verschriebenen Antiinfektiva bei Sulfonylharnstoff-behandelten Patienten Odds ratio mod nach Schelleman et al., Clin Pharmacol Therap 2010; 88:214-222
Assoziation zwischen einer schweren Hypoglykämie und häufig verschriebenen Antiinfektiva bei Sulfonylharnstoff-behandelten Patienten Odds ratio mod nach Schelleman et al., Clin Pharmacol Therap 2010; 88:214-222
Makrolide Ketolide Azalide Interaktionen mit anderen Medikamenten durch Hemmung hepatischer Monooxygenasen Azithro- mycin Erythro- Clarithro- Telithro- mycin mycin mycin* Carbamazepin + + + Ø Cimetidin + +? Ø Cyclosporin + + + Ø Midazolam + + + Ø Phenytoin + + + Ø Terfenadin + + + Ø Theophyllin + + Ø Ø Triazolam + + + Ø Valproinsäure + +? Ø Warfarin etc. + +? Ø Tabellen zur Therapie mit Antiinfektiva sind im Internet verfügbar! www.zct-berlin.de * nach Fachinfo KETEK
Interaktionen mit Terfenadin Makrolide / Terfenadin QTc- Azalide Plasma koncentration Verlängerung Metabolismus durch CYP3A4 Erythromycin 7,3-7,8 408 428 Clarithromycin 5,4-11, 9 410 430 Azithromycin ------------ 420 420 Honig et al., Drug Invest. 1994; 7: 148-156 CYP3A4 OH HO C N CH 2 CH 2 CH 2 CH C(CH 3 ) 3 Terfenadin Makrolide hemmen den Metabolismus von Terfenadin (Risiko fürf Torsades de pointes!!) Azithromycin hemmt die Cytochrome nicht.
Risiko für Krankenhauseinweisung wegen Hypotension oder Schock Wright, A.. et al., CMAJ 2011;183:303 307 Ältere Patienten (>65 Jahre; n= 7100 ) Dauertherapie mit Kalziumantagonisten Antibiotikatherapie mit Makroliden (n=176) OR * Patienten die mit Kalziumantagonisten behandelt werden, * sollten Azithromycin erhalten, Erythromycin Clarimycin Azithromycin wenn eine Behandlung mit Makroliden angezeigt ist.
Akute Colchicin Intoxikation bei Clarithromycin Behandlung Rollot et al., Ann Pharmacother 2004 (Epub Oct 19) 76 jährige Patientin, 1,5 mg Colchicin / Tag 7 Tage Behandlung mit Clarithromycin u.a. (Indikation: Helicobacter Eradikation) Colchicin Schwere Intoxikation, stationäre Aufnahme (Fieber, Diarrhö, Panzytopenie, metabol. Azidose, Lipaseanstieg, Alopezie etc.) Colchicin ist ein Substrat für P Glycoprotein (Cytochrom Metabolismus spielt nur geringe Rolle!) Hemmung des PGP durch Clarithromycin führt zu toxischen Konzentrationen von Colchicin! (ähnliche Fälle wurden mit Erythromycin beschrieben!) Colchicum autumnale
Veränderung der Pharmakokinetik von Colchicin durch gleichzeitig verabreichte Hemmstoffe des P-GP bzw. der Cytochrome Terkeltaub, R. et al., Arthritis & Rheumatism, online, March 31, 2011 Veränderung der AUC-Werte von Colchicin:
July 2, 1988 Need We Poison the Elderly so Often? Die Inzidenz unerwünschter Arzneimittelwirkungen kann reduziert werden durch... eine kritische Haltung bei jeder Arzneiverordnung die regelmäßige kritische Überprüfung der Therapie Kommunikation zwischen allen verordnenden Ärzten Information des Arztes über die gesamte Medikation Kenntnis der pharmakologischen Eigenschaften der Medikamente
Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!