Neue Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulantien Konsequenzen für die Anästhesie

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1 Neue Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulantien Konsequenzen für die Anästhesie W. Gogarten Das individuelle Thromboembolierisiko variiert in Abhängigkeit von der Größe und Art des operativen Eingriffs (expositionelle Risikofaktoren) sowie den indivduellen dispostionellen Risikofaktoren. Das Risiko beträgt ohne eine medikamentöse Thromboembolieprophylaxe je nach Eingriffsart %. Thrombosen stellen damit die zweithäufigsten Komplikation sowie die dritthäufigste Todesursache postoperativ dar. Bei den operativen (expositionellen) Risiken wird generell zwischen einem niedrigen, mittleren und hohen Thromboembolierisiko unterschieden. Niedriges Risiko: kleinere Eingriffe ohne größeren Weichteilschaden und ohne dispositionelle Risiken. Eine medikamentöse Thromboembolieprophylaxe ist nicht erforderlich. Mittleres Risiko: Länger andauernde Operationen, postoperative Immobilisation, abdominelle und urologische oder gynäkologische Operationen ohne Tumor. Eine medikamentöse Thromboseprophylaxe ist erforderlich, niedermolekulare Heparine sollten den unfraktionierten Heparinen vorgezogen werden. Hohes Risiko: Elektiver Hüft- oder Kniegelenksersatz, Polytrauma, Schenkelhalsfrakturen, Tumoroperationen, größere thorakale oder abdominelle Operationen, Wirbelsäulen- oder Beckenoperationen. Die medikamentöse Thromboseprophylaxe sollte bevorzugt mit niedermolekularen Heparinen oder Fondaparinux erfolgen. Für alle Patienten gilt, dass Basismaßnahmen wie eine Frühmobilisation sinnvoll sind und angewendet werden sollten. Das Vorliegen dispositioneller Risikofaktoren kann eine medikamentöse Thromboseprophylaxe auch bei Eingriffen mit geringem expositionellen Risiko erforderlich machen. Umgekehrt spielen dispositionelle Risiken bei Patienten, bei denen bereits ein hohes expositionelles Risiko besteht, keine Rolle, da sich an der Art und Dosis der medikamentösen Thromboseprophylaxe nichts ändert. Zu den dispositionellen Risikofaktoren gehören Thrombophilie, Hämostasedefekte Frühere Thrombosen/Lungenembolien Maligne Erkrankungen Alter über 60 Jahre Positive Familienanamnese Chronische Herzinsuffizienz Akute Infektionen, Entzündungen Therapie mit oder Blockade von Sexualhormonen Schwangerschaft, Peripartalperiode Chronisch venöse Insuffizienz, Varikosis Nephrotisches Syndrom Zur Thromboseprophylaxe ist eine Vielzahl von Substanzen zugelassen, wobei für niedermolekulare Heparine die meiste Erfahrung besteht. Im Vergleich mit unfraktionierten Heparinen bieten niedermolekulare Heparine zahlreiche Vorteile. Die Bioverfügbarkeit ist höher, die Substanzen sind aufgrund einer fehlenden Bindung an Akut-Phase-Proteine 71

2 besser steuerbar und das Risiko einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie ist geringer. Obwohl niedermolekulare Heparine (NMH) bei mittlerem Risiko den unfraktionierten Heparinen (UFH) nicht überlegen sind, sollten sie unter Berücksichtigung von Nutzen, Blutungsrisiko und Reduktion des Risikos einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie den unfraktionierten Heparinen vorgezogen werden. Für die einzelnen NMH gibt es keine vergleichenden Untersuchungen, ob eine Substanz der anderen überlegen ist. Das Risiko einer Akkumulation bei Niereninsuffizienz scheint jedoch bei Dalteparin (Fragmin ) etwas geringer zu sein als bei den anderen NMH. In der täglichen Anwendung ist Nadroparin (Fraxiparin ) am aufwendigsten anzuwenden, da die Dosis zum einen vom Körpergewicht abhängt, zum anderen die Dosis in den ersten 3 Tagen postoperativ niedriger als in den Folgetagen ist. So erhält z.b. ein 60 kg-patient in den ersten 3 Tagen postoperativ 2850 ie, ab dem 4. postoperativen Tag 3800 ie; ein Patient mit mehr als 70 kg erhält in den ersten 3 Tagen 3800 ie, ab dem 4. postoperativen Tag 5700 ie. Substanzen mit einer einzelnen Dosis unabhängig vom Gewicht sowie einer einheitlichen Dosierung unabhängig vom postoperativen Tag sind aus Gründen der Praktikabilität vorteilhaft. Werden unfraktionierte Heparine (UFH) zur Thromboseprophylaxe bei Patienten mit hohem Risiko eingesetzt, so sollte die Dosis so adjustiert werden, dass die aptt im oberen Normbereich bzw. wenige Sekunden darüber liegt. Bei einer therapeutischen Antikoagulation sollte die aptt hingegen auf das 1,5-2fache verlängert sein. Die aktuell zur Thromboseprophylaxe zugelassenen Substanzen finden sich in Tabelle 1, wobei jeweils zwischen der Dosierung bei mittlerem und hohem Risiko zur Thromboseprophylaxe sowie der Dosierung bei einer therapeutischen Antikoagulation unterschieden werden muss. Wichtig ist, dass auch bei Operationen mit hohem Risiko und dem gleichzeitigen Vorliegen dispositioneller Risiken die Dosis für das hohe Risiko nicht überschritten sondern eingehalten wird. Eine Ausnahme stellt die Adipositas per magna (siehe unten) dar. Mittleres Risiko Hohes Risiko Therapie UFH 3 x 5000 ie s.c. aptt-adjustiert s.c. aptt-gesteuert Enoxaparin 1 x 20 mg s.c. 1 x 40 mg s.c. 2 x 1 mg/kg s.c. Dalteparin 1 x 2500 ie s.c. 1 x 5000 ie s.c. 2 x 100 ie/kg s.c. Tinzaparin 1 x 3500 ie s.c. 1 x 5000 ie s.c. 1 x 175 ie/kg s.c. Nadroparin 1 x 2850 ie s.c. 1 x ie s.c. 2 x ie s.c. Certoparin 1 x 3000 ie s.c. 1 x 3000 ie s.c. 2 x 8000 ie s.c. Reviparin 1 x 1750 ie s.c. Fondaparinux 1 x 2,5 mg s.c. 1 x 2,5 mg s.c. 1 x 5-10 mg s.c. Rivaroxaban 1 x 10 mg p.o. Dabigatran 1 x 110/220 mg p.o. Tab. 1: Aktuell zugelassene Substanzen zur medikamentösen Thromboseprophylaxe. Beginn der medikamentösen Thromboseprophylaxe Traditionell wird die medikamentöse Thromboseprophylaxe in Europa präoperativ begonnen, während der Beginn in den USA meist Stunden postoperativ liegt. Das europäische Regime beruht auf der Vorstellung, dass die Thromboseentstehung intraoperativ beginnt und der Patient somit bereits in dieser Phase geschützt sein muss. Hierbei wird nicht bedacht, dass niedermolekulare Heparine, die am Abend vor der Operation verabreicht werden, vorwiegend in der Nacht ihre Wirkung entfalten, während die anti- Xa-Aktivität bei nierengesunden Patienten am OP-Tag morgens nicht mehr nachweisbar 72

3 ist, ein wirkungsvoller Schutz intraoperativ also nicht besteht. Es existiert nur eine vergleichende Studie zum präoperativen versus postoperativen Beginn für Dalteparin, bei der kein Unterschied in der Wirksamkeit nachgewiesen werden konnte [1]. Die aktuelle S3-Leitlinie aller Fachgesellschaften zur Thromboembolieprophylaxe gibt an, dass eine medikamentöse Thromboseprophylaxe zeitnah zur Risiko-verursachenden Situation verabreicht werden soll, der Beginn kann sowohl präoperativ als auch postoperativ sein [2]. Für neurochirurgische Patienten sowie Patienten, die Acetylsalicylsäure erhalten, wird prinzipiell der postoperative Beginn empfohlen. Mit Fondaparinux, Dabigatran und Rivaroxaban stehen mittlerweile 3 Substanzen zur Verfügung, die ausschließlich für den postoperativen Beginn zugelassen sind. Im klinischen Alltag wird es schwierig sein, die von den Herstellern empfohlenen unterschiedlichen postoperativen Startzeiten umzusetzen. Fondaparinux Fondaparinux wirkt über Inhibition von Faktor-Xa und ist sowohl zur Thromboembolieprophylaxe als auch zur Therapie von tiefen Beinvenenthrombosen zugelassen. Der Prophylaxebeginn ist postoperativ, wobei wenigstens 6 Stunden zwischen OP-Ende und der ersten Gabe von Fondaparinux liegen sollten. Im Vergleich mit niedermolekularen Heparinen kommt es bei Patienten mit Hüft- und Kniegelenkendoprothesen zu einer signifikanten Reduktion tiefer Beinvenenthrombosen, allerdings wird ein leicht erhöhtes Blutungsrisiko beobachtet [3]. Blutungskomplikationen können reduziert werden, wenn die erste Gabe auf mehr als 12 Stunden postoperativ verzögert wird [4]. Fondaparinux reagiert nicht mit HIT-Antikörpern und wird zur Thromboembolieprophylaxe bei Patienten mit einer positiven HIT-II-Anamnese häufig eingesetzt, obwohl es in dieser Indikation nicht zugelassen ist. Dies gilt allerdings nur für die positive HIT-Anamnese, nicht für Patienten mit einer akuten HIT II, die therapeutisch antikoaguliert werden müssen (z.b. mit Argatroban). Fondaparinux hat eine mit 17 Stunden lange Halbwertszeit und akkumuliert bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit einer Kreatininclearance von ml/min soll die Dosis von 2,5 mg auf 1,5 mg s.c. reduziert werden, bei einer Kreatininclearance unter 20 ml/min ist Fondaparinux kontraindiziert. Zur Therapie von tiefen Beinvenenthrombosen ist Fondaparinux vergleichbar wirksam wie unfraktionierte Heparine intravenös. Die therapeutische Dosis beträgt 5 mg s.c. bei einem Körpergewicht unter 50 kg, 7,5 mg bei einem Körpergewicht zwischen 50 und 100 kg, sowie 10 mg bei einem Körpergewicht über 100 kg. Untersuchungen zu Fondaparinux bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom zeigen, dass Fondaparinux in prophylaktischer Dosierung (2,5 mg s.c.) die Rate an akuten kardiovaskulären Ereignissen und Stentthrombosen im Vergleich mit einer therapeutischen Gabe von Heparinen senkt. Gleichzeitig kommt es aufgrund der niedrigen Dosierung zu deutlich weniger Blutungen [5]. Der Einsatz von Fondaparinux ist in dieser Indikation deshalb empfehlenswert. Neue orale Antithrombotika Im Jahr 2008 wurden zwei neue oral anzuwendende Antithrombotika zur Thromboembolieprophylaxe bei Patienten mit Hüft- oder Kniegelenksersatz zugelassen, der direkte Thrombininhibitor Dabigatran (Pradaxa ) sowie der Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban (Xarelto ). In den Zulassungsstudien wurden mehrere Hundert Patienten mit rückenmarksnahen Regionalanästhesien eingeschlossen, jedoch überwiegend Single-shot-Spinalanästhesien. In Fällen einer Epiduralanästhesie wurden die Katheter vor der ersten 73

4 Gabe von Dabigatran oder Rivaroxaban entfernt. Patienten erhielten eine der beiden Substanzen nur, wenn die Punktion atraumatisch war und nicht mehr als 3 Punktionsversuche benötigt wurden, d.h. unter äußerst kontrollierten Bedingungen. Hieraus kann bisher noch keine Sicherheit im Umgang mit rückenmarksnahen Regionalanästhesien abgeleitet werden, so dass in der Anwendung Vorsicht geboten ist. Dabigatran Dabigatran ist ein direkter Thrombininhibitor, die orale Vorstufe Dabigatran Etexilat wird durch unspezifische Plasmaesterasen in die Wirksubstanz umgewandelt. Es wird in einer Dosierung von 110 mg am Operationstag erstmalig 1-4 Stunden nach OP-Ende, sowie 220 mg ab dem 1. postoperativen Tag eingesetzt. Bei Patienten mit einer Kreatininclearance von ml/min wird die Dosis auf initial 75 mg, gefolgt von 150 mg p.o. ab dem 1. postoperativen Tag reduziert. In den Zulassungsstudien war die postoperative Gabe von Dabigatran genauso wirksam wie der präoperative Beginn mit Enoxaparin in europäischer Dosierung [6], war jedoch der in den USA üblichen Dosierung von 2 x 30 mg Enoxaparin unterlegen. Die Halbwertszeit von Dabigatran ist mit 17 Stunden relativ lang, aufgrund der bevorzugten renalen Elimination ist mit einer erheblichen Akkumulation bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu rechnen. Dabigatran führt bei normaler Nierenfunktion zu einer moderaten Verlängerung der aptt, dieser Effekt ist bei eingeschränkter Nierenfunktion wesentlich ausgeprägter [7]. Während eine routinemäßige Überwachung der Wirkung von Dabigatran nicht erforderlich ist, kann das Messen der aptt oder der ECT zum Ausschluss einer Akkumulation bei Niereninsuffizienz sinnvoll sein. Wie bei den meisten Antithrombotika existiert kein spezifischer Antagonist. Die Fachinfirmation von Dabigatran führt eine rückenmarksnahe Regionalanästhesie als Kontraindikation an, so dass aus medikolegalen Gründen auf die Gabe von Dabigatran bei liegendem Epiduralkatheter verzichtet werden sollte. In höheren Dosierungen von 2 x 110 bis 2 x 150 mg hat Dabigatran eine vergleichbare bis überlegene Wirkung gegenüber Vitamin-K-Antagonisten bei Patienten mit Vorhofflimmern, wobei mit der geringeren Dosierung weniger Blutungen als unter Warfarin beobachtet wurden [8]. Die perioperativen Folgen einer oralen Antikoagulation mit Dabigatran in therapeutischer Dosierung sind noch nicht abschätzbar; im Vergleich mit Vitamin-K- Antagonisten ist von Vorteil die geringere Halbwertszeit, von Nachteil die fehlende Antagonisierbarkeit. Rivaroxaban Rivaroxaban wirkt über eine direkte Inhibition des Fakor Xa, die Ausscheidung erfolgt zu 66 % renal, der Rest wird hepatisch eliminiert; es ist deshalb im Vergleich mit anderen Antithrombotika mit einer geringeren Akkumulation bei Niereninsuffizienz zu rechnen. Die Halbwertszeit beträgt bei älteren Patienten Stunden. Es ist zur Thromboseprophylaxe bei Patienten mit elektivem Hüft- oder Kniegelenksersatz zugelassen. Die erste Gabe von 1 x 10 mg erfolgt 6 bis 10 Stunden nach der Operation. Rivaroxaban führt im Vergleich mit Enoxaparin zu einer deutlichen Reduktion der Rate an Thromboembolien, ohne die Blutungsraten zu erhöhen [9]. Erste Studien zeigen ebenfalls eine Überlegenheit im Vergleich mit niedermolekularen Heparinen und Kumarinen in der Therapie der tiefen Beinvenenthrombose [10]. Da mit der Gabe von Rivaroxaban erst postoperativ begonnen wird, bestehen bei rückenmarksnahen Regionalanästhesien zum Zeitpunkt der Punktion keine Bedenken. Mit Epiduralkathetern bestehen bisher kaum Erfahrungen. Muss ein Epiduralkatheter während der Gabe von Rivaroxaban entfernt werden, so sollte mindestens Stunden nach der 74

5 letzten Gabe gewartet werden, die erneute Gabe von Rivaroxaban nach der Katheterentfernung ist nach 4-6 Stunden möglich [11]. Das heißt, vor einer geplanten Katheterentfernung sollte eine Dosis von Rivaroxaban ausgelassen bzw. zeitlich verschoben werden. Auch für Rivaroxaban existiert kein spezifischer Antagonist. Eine Antagonisierung ist aber bei Dosierungen, wie sie zur Thromboseprophylaxe eingesetzt werden, auch nicht erforderlich. Bestimmung der anti-xa-aktivität zur Überwachung der Thromboseprophylaxe Die antithrombotische Wirkung von NMH, Fondaparinux, Danaparoid und Rivaroxaban kann mittels Bestimmung der anti-xa-aktivität überwacht werden. Auch wenn solche Bestimmungen nicht routinemäßig empfohlen werden, können sie bei eingeschränkter Nierenfunktion, bei adipösen Patienten sowie in der Intensivmedizin in Einzelfällen hilfreich sein. Bei der Bestimmung muss die Art der Thromboembolieprophylaxe angegeben werden, der Zeitpunkt der Messung richtet sich nach der Fragestellung. Ist das Überprüfen einer ausreichenden Wirksamkeit das Ziel, so sollte die anti-xa-aktivität bei NMH, Fondaparinux und Rivaroxaban nach 4 Stunden erfolgen, stellt sich die Frage nach einer potentiellen Akkumulation und sollen Talspiegel überprüft werden, so erfolgt die Messung frühestens 12 Stunden nach der letzten Gabe bzw. kurz vor der nächsten Dosis. Anti-Xa-Zielbereich 4 Stunden nach der Gabe: Thromboembolieprophylaxe 0,3-0,5 ie/ml Therapeutische Antikoagulation 0,6-1,0 ie/ml Thromboseprophylaxe bei Adipositas per magna Bei bariatrischen Eingriffen zeigen Messungen der anti-xa-aktivität, dass übliche Dosierungen von NMH nicht zur gewünschten antithrombotischen Wirkung führen. Dies ist möglicherweise auf eine Beeinflussung der Resorption durch die Dicke der Hautschichten zurückzuführen. In einzelnen Fallserien wurde deshalb die Dosis empirisch um 50 % erhöht. In einer Dosierung von 7500 ie s.c. führt Dalteparin bei ca. 60 % aller Patienten mit einem BMI von 50 kg/m 2 zu einer anti-xa-aktivität von 0,2-0,5 ie/ml, bei 30 % ist die gemessene anti-xa-aktivität zu niedrig, während insbesondere bei Patienten mit einem BMI unter 50 kg/m 2 eine zu hohe anti-xa-aktivität beobachtet wurde [12]. In einer anderen Fallserie führte eine solche empirisch erhöhte Dosierung von NMH bei Patienten mit einem BMI von 48 kg/m 2 im Gegensatz zur Standarddosierung bei zumindest der Hälfte der Patienten zu einer anti-xa-aktivität über 0,2 ie/ml [13]. Das American College of Chest Physicians empfiehlt eine höhere Dosierung von NMH bei adipösen Patienten ohne nähere Angaben zu einem Body-Mass-Index-Grenzwert oder der Dosierung von NMH zu machen [14]. In Analogie bisheriger Fallserien sollte die Dosis um 50 % erhöht und ggfs. die anti-xa-aktivität zur Überwachung 4 Stunden nach der Gabe bestimmt werden. Thromboseprophylaxe in der Intensivmedizin Prinzipiell richtet sich die Notwendigkeit einer medikamentösen Thromboseprophylaxe in der Intensivmedizin nach den zugrunde liegenden Risiken und der Art des operativen Eingriffs, wobei aufgrund der zusätzlichen Immobilisation und Beatmung in der Regel ein hohes Thromboserisiko besteht. Dies bedeutet, dass alle Intensivtherapiepatienten 75

6 eine medikamentöse Thromboseprophylaxe benötigen. Die Surviving Sepsis Campaign empfiehlt bei allen Sepsispatienten die Gabe von UFH oder NMH, wobei bei Hochrisikopatienten NMH bevorzugt werden sollten [15]. Hierbei muss jedoch bedacht werden, dass NMH bei Niereninsuffizienz erheblich akkumulieren und bei einer Kreatininclearance unter 30 ml/min kontraindiziert sind, da es sonst zu vermehrten Blutungskomplikationen kommen kann. Ein weiteres Problem bei Intensivpatienten ist eine verminderte Resorption bei Patienten, die Vasopressoren erhalten [16]. Werden NMH in diesen Situationen eingesetzt, so sollte die anti-xa-aktivität überwacht und ggfs. die Dosis adaptiert werden. Alternativ kann es bei hämodynamisch instabilen Patienten sinnvoll sein, die Thromboseprophylaxe mit unfraktionierten Heparinen intravenös durchzuführen bis keine Vasopressoren mehr notwendig sind. Einschränkend muss angemerkt werden, dass es für die intravenöse Heparinisierung zur Thromboembolieprophylaxe kaum Daten gibt. Die ZielaPTT liegt bei einer intravenösen Heparinisierung mit dem Ziel der Thromboembolieprophylaxe im Gegensatz zur therapeutischen Antikoagulation im Bereich der oberen Norm, dass heisst, die jeweilige aptt sollte wenige Sekunden oberhalb des Referenzwertes für den Normbereich liegen. Die alleinige Gabe von UFH wird nur noch in wenigen Intensivstationen praktiziert, über 50 % aller deutschen Intensivstationen setzen zurzeit ausschließlich NMH ein, über 30 % verwenden sowohl NMH als auch unfraktionierte Heparine. Letzteres Vorgehen erscheint aus den oben angeführten Gründen sinnvoll [17]. Rückenmarksnahe Regionalanästhesie und medikamentöse Thromboembolie- prophylaxe Die Inzidenz von schwerwiegenden Komplikationen wie einem spinalen epiduralen Hämatom nach rückenmarksnahen Regionalanästhesien lässt sich aufgrund der Seltenheit des Ereignisses nicht anhand von prospektiven kontrollierten Studien, sondern nur anhand von Fallserien abschätzen, so dass von einer erheblichen Dunkelziffer ausgegangen werden muss. Ergebnisse der letzten Jahre weisen darauf hin, dass spinale epidurale Hämatome wesentlich häufiger auftreten als bisher angenommen. So wird die Inzidenz nach Epiduralanästhesien mittlerweile auf 1: : , nach Spinalanästhesien auf 1: bis 1: geschätzt [18-20]. Das Risiko wird von der Art des chirurgischen Eingriffs, dem Alter und Geschlecht der Patienten, einer begleitenden Niereninsuffizienz, Schwierigkeiten bei der Punktion, dem Einführen oder Entfernen eines Epiduralkatheters sowie von der Gabe von Antithrombotika oder bestehenden Gerinnungsstörungen beeinflusst [21]. Die höchste Komplikationsrate wird bei weiblichen Patienten in der Orthopädie sowie in der Gefäßchirurgie beobachtet, während junge Frauen in der Geburtshilfe mit 1: bis 1: das geringste Risiko haben [20, 22, 23]. Da insbesondere die medikamentöse VTE-Prophylaxe sehr häufig mit spinalen epiduralen Hämatomen assoziiert ist, existieren seit langem Empfehlungen der nationalen Fachgesellschaften und mittlerweile auch eine gemeinsame Europäische Empfehlung zum Einhalten von Zeitintervallen zwischen dem Zeitpunkt der medikamentösen VTE-Prophylaxe und einer rückenmarksnahen Punktion oder Katheterentfernung [11,24]. Diese Zeitintervalle beruhen auf der Pharmakokinetik der einzelnen Substanzen und sollen angeben, wann Talspiegel erreicht sind und somit von einer weitgehenden Normalisierung der Gerinnung ausgegangen werden kann. Es wird angenommen, dass das Einhalten der Zeitintervalle das Risiko von spinalen epiduralen Hämatomen reduzieren kann (Tabelle 2). 76

7 Substanz Vor Punktion Nach Punktion/ Katheterentfernung Kontrolle Unfraktionierte Heparine 4 h 1 h Thrombozyten (aptt) NMH (Prophylaxe) 12 h 4 h Thrombozyten, (anti-xa) NMH (Therapie) 24 h 4 h Fondaparinux (Prophylaxe) h 6-12 h (anti-xa) Vitamin-K-Antagonisten INR < 1,4 nach Katheterentfernung INR Hirudine 8-10 h 2-4h aptt, ECT Argatroban*** 4 h 2 h aptt, ECT, ACT Acetylsalicylsäure (100 mg) **** keine keine Clopidogrel 7 Tage nach Katheterentfernung Dabigatran kontra-indiziert Nach Katheterentfernung (aptt) Rivaroxaban h 4-6 h (anti-xa) Tab. 2: (nach [11]) * alle Zeitangaben beziehen sich auf Patienten mit einer normalen Nierenfunktion ** prophylaktische Dosierungen für NMH bei Hochrisikopatienten sind in Tabelle 2 aufgeführt *** verlängertes Zeitintervall bei Leberinsuffizienz **** NMH einmalig pausieren, kein NMH h vor der Punktion oder der geplanten Katheterentfernung In der aktualisierten Version wurde Acetylsalicylsäure in niedriger Dosierung zur rückenmarksnahen Regionalanästhesie freigegeben, obwohl es keine Daten gibt, die die Sicherheit dieses Vorgehens belegen. Diese Änderung wurde notwendig, da das Pausieren von Acetylsalicylsäure zu einem nicht vertretbaren Risiko für perioperative kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen oder einem implantierten Stent führt. Bei Patienten ohne Stentimplantation wurde bei perioperativem Absetzen von Acetylsalicylsäure eine kardiovaskuläre Ereignisrate von 10 % beobachtet, bei fortgesetzter Therapie betrug die Ereignisrate hingegen 2 % [25]. Die American Heart Association empfiehlt deshalb, bei allen Patienten mit koronarer Herzerkrankung, einem Metall- oder Medikamenten-freisetzenden Stent Acetylsalicylsäure lebenslänglich einschließlich der perioperativen Phase fortzuführen. Das Vorgehen ist in Abbildung 1 dargestellt. Abb. 1: Vorgehen nach perkutaner Koronarintervention mit oder ohne Stentimplantation (modifiziert nach [26]). 77

8 Da bekannt ist, dass die Kombination von Heparinen mit Acetylsalicylsäure das Blutungsrisiko erhöhen kann, wird empfohlen, bei Patienten unter Acetylsalicylsäure, bei denen eine rückenmarksnahe Regionalanästhesie geplant ist, mit der Thromboseprophylaxe unabhängig von der gewählten Substanz erst postoperativ zu beginnen. Gleichermaßen sollte am Abend vor der geplanten Katheterentfernung die Thromboembolieprophylaxe einmalig ausgesetzt werden, um auch zum Zeitpunkt der Katheterentfernung die Kombination aus Acetylsalicylsäure und Heparinen zu vermeiden (Abb. 2). Das American College of Chest Physicians empfiehlt, Zeitintervalle soweit möglich auch bei peripheren Nervenblockaden einzuhalten, um Hämatomen vorzubeugen und die perioperative Thromboembolieprophylaxe zusätzlich am Operationstag abends auszusetzen, wenn es zu einer blutigen oder traumatischen rückenmarksnahen Punktion gekommen ist [14]. Abb. 2: Vorgehen bei Patienten mit Acetylsalicylsäure und medikamentöser Thromboseprophylaxe (nach [24]) Thienopyridiene Thienopyridiene inhibieren den ADP-Rezeptor von Thrombozyten und führen zu einer effektiveren Thrombozytenaggregationshemmung als Acetylsalicylsäure. Der am häufigsten eingesetzte Vertreter dieser Gruppe ist Clopidogrel. Clopidogrel inhibiert den ADP- Rezeptor irreversibel, von einer Normalisierung der Thrombozytenfunktion ist 7 Tage nach Absetzen von Clopidogrel auszugehen. Aufgrund der intensiveren Thrombozytenaggregationshemmung wurden im Gegensatz zu Acetylsalicylsäure bei Operationen schwere, transfusionspflichtige Blutungen beobachtet. Rückenmarksnahe Regionalanästhesien sind deshalb kontraindiziert. Neue Thrombozytenaggregationshemmer Neuere Thrombozytenaggregationshemmer sind Prasugrel und Ticagrelor. Bei Prasugrel handelt es sich wie bei Clopidogrel um ein Thienopyridin, das zu einem aktiven Metaboliten umgewandelt werden muss, welcher die Thrombozytenfunktion irreversibel hemmt. Diese Konversion erfolgt rascher und ausgeprägter als bei Clopidogrel. Bei Patienten mit einer Stentimplantation wurde im Vergleich mit Clopidogrel eine geringere Rate an kardiovaskulären Ereignissen und akuten Stentthrombosen beobachtet [27]. Die effektivere Thrombozytenaggregationshemmung führt jedoch auch zu einem deutlich höheren Blutungsrisiko, so dass von einer rückenmarksnahen Regionalanästhesie dringend abgeraten werden muss, wenn nicht ein Zeitintervall von 7-10 Tagen zwischen Absetzen von Prasugrel und der Anästhesie möglich ist. 78

9 Ein weiterer neuer Thrombozytenaggregationshemmer ist Ticagrelor. Die Thrombozytenaggregationshemmung erfolgt über den ADP-Rezeptor ohne eine vorherige Metabolisierung. Die Wirkung von Ticagrelor ist schneller, ausgeprägter und mit einer geringeren Variabilität als die Wirkung von Clopidogrel. Die Wirkung von Ticagrelor ist reversibel mit einer Halbwertszeit von h, die Gabe erfolgt zweimal täglich, 5 Tage nach Absetzen wird eine normale Thrombozytenaggregation erreicht. Ticagrelor ist in der Vermeidung kardiovaskulärer Ereignisse ebenfalls wirksamer als Clopidogrel, die Blutungsneigung etwas verstärkt [28]. Eine rückenmarksnahe Regionalanästhesie sollte frühestens 5 Tage nach Absetzen von Ticagrelor erfolgen. Cilostazol Cilostazol führt zu einer schwachen reversiblen Thrombozytenaggregationshemmung über noch nicht vollständig geklärte Wege. Zusätzlich führt es über eine Phosphodiesterase-II-Hemmung zu einer Vasodilatation. Die Halbwertszeit beträgt 21 h, 42 h nach Absetzen ist von einer normalen Thrombozytenfunktion auszugehen [29]. Cilostazol wird von der ACCP als Therapie der Wahl bei Patienten mit Claudicatio intermittens empfohlen, wenn eine operative Therapie nicht geeignet ist [30]. Das Risiko von perioperativen Blutungen kann aufgrund geringer Erfahrungen bisher nicht beurteilt werden. Ein neuerer Einsatz von Cilostazol ist die Gabe nach koronarer Stentimplantation als sogenannte Triple-Therapie, d.h. Cilostazol wird zusätzlich zu Acetylsalicylsäure und Clopidogrel verabreicht. In bisherigen Studien wurde hierdurch eine Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen im Vergleich mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung ohne eine erhöhte Blutungsneigung beobachtet [31]. Koronarstents und dringliche Operationen Entsprechend der Empfehlungen der American Heart Association und der European Society of Cardiology sollen Patienten mit einem Metall-Stent (BMS, Bare Metal Stent) für wenigstens 1-3 Monate mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung mit Acetylsalicylsäure und Clopidogrel behandelt werden, bei Medikamenten-freisetzenden Stents (DES, Drug Eluting Stent) beträgt dieses Intervall 12 Monate [32]. Bei Patienten mit einem sehr hohen Risiko für eine Stentthrombose (Diabetes mellitus, Niereninsuffizienz, geringe linksventrikuläre Ejektionsfraktion, Bifurkationsläsionen) wird zum Teil eine lebenslängliche duale Plättchenhemmung empfohlen [33]. In der Phase der Clopidogrelgabe sollten Patienten aufgrund der hohen Rate an kardiovaskulären Ereignissen nicht elektiv operiert werden, sondern die Operation um die Dauer der notwendigen Clopidogrelgabe verschoben werden. Bei Patienten mit einem koronaren Stent, die einen nicht aufschiebbaren Eingriff haben (z.b. Frakturen, Malignome) muss das Blutungsrisiko gegenüber dem Risiko der akuten Stentthrombose abgewogen werden. Die ACCP empfiehlt bei nicht aufschiebbarem Eingriff und vertretbarem Blutungsrisiko (Ausnahme Herz- und Neurochirurgie) Operationen unter fortgeführter Therapie mit Clopidgrel durchzuführen [34]. Auch die fortgeführte duale Thrombozytenaggregationshemmung schützt nur bedingt vor perioperativen kardiovaskulären Ereignissen. Van Kuijk und Mitarbeiter [35] beobachteten eine 50 %ige Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit einem Metall-Stent, wenn diese innerhalb von 30 Tagen nach Stentimplantation unter einer dualen Plättchenhemmung operiert wurden, bei Medikamenten-freisetzenden Stents betrug die kardiovaskuläre Ereignisrate 35 % bei einer Operation innerhalb der ersten 30 Tage und 15 % innerhalb der ersten 6 Monate. Die Inzidenz schwerwiegender Blutungen 79

10 wurde unter Acetylsalicylsäure mit 4 %, unter einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung mit 21 % angegeben. Operationen in dieser vulnerablen Phase sollten deshalb ausschließlich bei dringlicher Indikation aber keinesfalls elektiv durchgeführt werden. In Einzelfällen wurde bei Patienten mit noch nicht abgeschlossener Clopidogrelgabe eine überbrückende Therapie mit Glykoprotein IIb/IIIa-Antagonisten wie Tirofiban unternommen. Savonitto und Mitarbeiter [36] berichten über insgesamt 30 Hochrisikopatienten, die 5 Tage vor Tumoroperationen die Einnahme von Clopidgrel beendeten und eine überlappende Therapie mit Tirofiban erhielten. Postoperativ wurde entweder erneut mit Tirofiban begonnen oder eine Aufsättigung mit 300 mg Clopidogrel durchgeführt. In dieser Fallserie kam es nicht zu einer akuten Stentthrombose, lediglich 2 Patienten erlitten eine transfusionspflichtige Blutung. Vorteil einer überlappenden Therapie mit Tirofiban ist, dass die Zeitspanne einer normalen Thrombozytenfunktion perioperativ auf das äußerste beschränkt werden kann. Ob dieses Vorgehen sicher ist, kann anhand einer einzelnen Fallserie mit 30 Patienten nicht abschließend beurteilt werden und wird in den aktuellen Leitlinien der ACCP nicht empfohlen. Der Stellenwert der perioperativen Thrombozytenfunktionsdiagnostik kann derzeit noch nicht beurteilt werden. Es gibt eine Vielzahl von verschiedenen Testverfahren, am besten geeignet scheint die Multiplate Impedanzaggregometrie zu sein. Mittels dieses Testverfahrens kann der Einfluss von Thrombozytenaggregationshemmern auf die Thrombozytenfunktion reproduzierbar bestimmt werden und somit insbesondere Patienten mit einer Resistenz für die einzelnen Substanzen detektiert werden. Die Bedeutung dieser Tests bezüglich der intraoperativen Risikoeinschätzung im Vergleich mit einer detaillierten Anamnese bleibt offen, zumal eine perioperative Normalisierung der Thrombozytenfunktion nicht angestrebt werden sollte, die Testergebnisse somit von untergeordneter klinischer Bedeutung sind. Bei herzchirurgischen Patienten konnte das Risiko von Blutungen perioperativ mittels Gabe des vom Markt genommenen Aprotinin reduziert werden, eine aktuelle in vitro Untersuchung zeigt, dass Tranexamsäure die Thrombozytenfunktion bei Einnahme von Clopidogrel normalisiert [37]. Als ultima ratio bleibt bei massiver Blutung die Gabe von Thrombozytenkonzentraten unter Inkaufnahme eines erhöhten Risikos einer Stentthrombose. Literatur 1. Hull RD, Pineo GF, MacIsaac S. Low-molecular-weight heparin prophylaxis: preoperative versus postoperative initiation in patients undergoing elective hip surgery. Thromb Res. 2000;101:V155-V Encke A, Haas S, Sauerland S, et al. S3-Leitlnie Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE). 2009;38 (S76): Turpie AGG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR, et al. Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery. A meta-analysis of 4 randomized double-blind studies. Arch Intern Med. 2002;162: Colwell CWJ, Kwong LM, Turpie AG, Davidson BL. Flexibility in administration of fondaparinux for prevention of symptomatic venous thromboembolism in orthopaedic surgery. J Arthroplasty. 2006;21: Mehta SR, Boden WE, Eikelboom JW, et al. Antithrombotic therapy with fondaparinux in relation to interventional management strategy in patients with ST- and non-st-segment elevation acute coronary syndromes: an individual patient-level combined analysis of the Fifth and Sixth Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes (OASIS 5 and 6) randomized trials. Circulation. 2008;118: Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007;5: Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet. 2008;47: Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New Engl J Med. 2009;361:

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