Erfahrungen eines spezialisierten Entnahmezentrums für allogene Stammzellspenden

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1 Erfahrungen eines spezialisierten Entnahmezentrums für allogene Stammzellspenden Michael Punzel Cellex - Zentrum Zellgewinnung MediaPark Klinik Köln Im Mediapark Köln

2 2001: Gründung als DKMS-Apheresezentrum in Assoziation mit Uniklinik Dresden PBSC und DLI 2009: PEI.G. für PBSC 2009 : Cellex Cologne Zentrum für Knochenmark- und Stammzellspende PBSC, DLI und KM 2010: PEI.G. für KM

3 allogene Fremdspender 2012: 41 % aller MUD weltweit mit deutschem Spender

4 DAG-KBT 2011

5 Erfahrungen eines spezialisierten Entnamezentrums für allogene Stammzellspenden 1. Stammzellmobilisierung und PBSC-Spende/Produkte 2. Knochenmarkentnahmen und KM-Produkte 3. Ausgewählte Aspekte allogener Spenden/Produkte

6 G-CSF - Mobilisierung allogener Spender Lenograstim oder Filgrastim Keine Empfehlung für Biosimilars (EBMT, WMDA) Keine Empfehlung für PEG-Filgrastim Ziel: PBSC-Produkt mit > 4 x 10^6 CD34+/ kg Patient Wirkstoff: CD34+ Progenitorzellen (min. 2 x 10^6/kg)

7 G-CSF - Mobilisierung allogener Spender Lenograstim >> Filgrastim a) Glycolysiertes G-CSF (physiologisch) b) Höhere (in vitro) Affinität zum G-CSF Rezeptor c) Stabilität und Praktikabilität d. Trockensubstanz Lenograstim mobilisiert besser bei männl. Spendern sonst Lenograstim = Filgrastim Fischer JC, Frick M, Wassmuth R, Platz A, Punzel M. et.al. (BJH 2005)

8 G-CSF - Mobilisierung allogener Spender empfohlene Dosierung: 10 µg/kg G-CSF > 10 µg/kg Steigerung der Toxizität ab 7,5 µg/kg äquivalente Sammlung Männer > Frauen 2.LPH in 22% nötig (37,4 % w. / 15,9% m.) In 99,5% > 2 x 10^6 5,9 x 10^8 total in 1. LPH Hölig K, Kramer M, Kroschinsky F, Bornhäuser M et al. Blood: (2009)

9 negative Einflussfaktoren auf Mobilisierung (poor Mobilizer-Analyse) weibl. Geschlecht niedriger BMI niedriger Hb, Hct, Thrombozytenzahl (SDF-1 [CXCL12]-Gen-Polymorphismus hat keinen Einfluss) Lenk J. et al. (BBMT, 2013)

10 Optimierung Lenograstim- Mobilisierung 1. Gewichts- und BMI-adaptiert 2. Dosis und Zeitpunkt am Tag 5 10,5 µg/kg 7 µg/kg Hoelig K. et al. Blood: (2009) : n= ,5 µg / kg

11 Optimierung der Mobilisierung Kölner Daten m w Gesamt n % 27% 2. LPH ,6% 7,3% 3,1% mittl. Gewicht 87 kg 69 kg BMI 25,6 23,8 25,1 (16-46) mittl.-pat.-gewicht 78 kg 73 kg 76 ( kg) CD34/µl (3,5-378) CD34/kg Spender (Mio) 8,7 8,3 8,6 CD34 im Produkt (Mio)

12 Optimierung der Mobilisierung poor mob. -Kandidaten Subgruppe: (n=153) (66m / 87w) low BMI < 19 (16-19) G-CSF-Dosis: 9,4 µg/kg/d Mobilisierung: 75 CD34/µl (14-249) Sammlung: 570 Mio ( ) 12 Zweitapheresen (7,8%) < 2 * 10 6 /kg (1 Fall) Subgruppe: poor mobilizer CD34 < 21/µl (n=35; 1,1%) Gewicht: 67 kg (50-98) BMI: 21,8 (17 35) M / W = 11 / 24 Dosisanpassung = günstig Ursachen poor mob. = unbekannt Punzel et al. (2013)

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14 CD34-Sammlung; Zellseparatoren Sammlungseffizienz Sammlungsrate Durchsatz CE2 in % CD34P/proz. BV CR= CD34P/kgSpG TP2 = CR/min /CD34pB /CD34pB COMTEC n= Optia n= Spectra n= 881 CD34> COMTEC n= 389 Optia n= 433 Köln-Düsseldorfer Apherese AG Punzel, M (Cellex Köln) Schmidt, H. (Cellex Köln) A.Kozlova (Cellex Köln) Fischer, J. (Uni Düsseldorf) Rox, J. (Uni Düsseldorf) CD34 < COMTEC n= 38 Optia n= 48

15 Operative Knochenmarkentnahme Ziel: KM-Produkt mit > 2 x 10^8 /kg TNC Wirkstoff: TNC = WBC + NRBC

16 Operative Knochenmarkentnahme Besondere Aspekte KM-Transplantation seit ca. 40 Jahren in klinischer Routine Ergebnis einer Entnahme/TNC-Zahl ist nie vorhersehbar Maximale Entnahmemenge = 20ml/kg KG Spender (1500ml max.) Bei großer Diskrepanz Spender- / Empfängergewicht wird Ergebnis häufig schecht Engraftment ist bei ausreichender Konditionierung auch bei niedriger Zellzahl mgl.

17 Knochenmarkprodukte Kumulative Kölner Daten bis 04/2014 m w Gesamt n % 32% TNC/µl 17,0 15,8 16,6 ± 5,0 (10% ACD-A) min. 5,9 max. 46,6 TNC/kg Patient 5,9 5,2 5,6 ± 4,3 (1,0 42,8) Spender - Gew. 87 kg 69 kg 79,9 kg BMI 25,6 23,8 24,9 (16-41) mittl.-pat.-gewicht 51,7 (3,6-128 kg) CD34/µl (11,4-674) CD34/kg Spender (Mio) 4,6 3,5 4,3 ± 3,9 Unterschiede n.s.

18 matched pair donors beide Spender jung, männlich sportlich, gleiches Entnahmeteam Low TNC/CD34-conc. high TNC/CD34-conc.

19 Gibt es Prädiktoren für KM-TNC (?) Gesamt n=1283 TNC / nl CD34 / µl 16,6 ± 5,0 Min 5,9 Max 46,6 126 ± 70 Subgruppe A TNC / nl CD34 / µl BMI <21; NR n=114 14,2 ± 3,9 101 ± 51 Subgruppe B* TNC / nl CD34 / µl BMI >25; R>10 n=122 20,0 ± 5,4 142 ± 51

20 Gibt es Prädiktoren für KM-TNC (?) Gesamt n=1283 TNC / nl CD34 / µl 16,6 ± 5,0 Min 5,9 Max 46,6 126 ± 70 WBC vor KME TNC / nl CD34 / µl p.b.: < 4,0/nl n=139 13,3 ± 4,2 95 ± 47 WBC vor KME** TNC / nl CD34 / µl p.b.: > 9,0 /nl n=73 23,0 ± 6,5 160 ± 103 **p < 0.05

21 Ausgewählte Spende(r)-Aspekte Tauglichkeit vs. Eignung PBSC versus KME PBSC und schlechte Venen (ZVK?) Notfall / Backup Optionen

22 Spendereignungsuntersuchungen Standards: WMDA, ZKRD, RiLi BÄK Anamnese: Ausschlusskriterien: RiLi Psyche, Vegetativum Körperl. Untersuchung: Status, Haut; Venen EKG, Ultraschall weiterführende Untersuchungen Spendertauglichkeit oder Spendereignung?

23 Spendertauglichkeit aus Sicht d. Spenders? = Spendereignung aus Sicht d. Patienten MGUS, MBL, MPE Hämoglobinopathien Autoimmunerkrankung?nein?nein psychische Erkrankungen, metabol. Erkrankungen kardiovask. Risiko Rücken (KME) Autoimmunerkr. (G-CSF) Venen/ZVK?

24 PBSC vs. KME 1. Anforderung vom TC vs. Spenderwunsch 2. Ausschlusskriterien / Kontraindikationen 3. Risikominimierung für Spender 4. Gewichtsrelation: Spender / Patient 5. Periphere Venenverhältnisse = freie Entscheidung des Spenders

25 PBSC und schlechte periphere Venenverhältnisse ZVK? KME? Absage/alternativer Spender? Dresden ( ) 3928 allo-lph 23 ZVK (0,58%) Hoelig K. et al. Blood: 114(18): Hameln ( ) 5038 allo-lph keine ZVK pers. Kommunikation Prof. Dr. Helmuth Schmidt Köln ( ) 1149 allo-lph 2 ZVK (0,17 %) Köln ( ) 5027 allo-lph Keine ZVK Dopplersonographie der Ellenbeugenvenen

26 Backup Optionen Szenario: A)Keine PBSC (poor mobilizer, Abbruch G-CSF) B) Keine KME möglich C) Patient voll konditioniert D)Kein Ersatzspender

27 Mozobil (Plerixafor, AMD3100) Devine et. al Direkter Antagonist: CXCR4/SDF-1 single dose 240 µg/kg Devine et. al graft composition: CD3+, CD4+ T regs

28 Mozobil - Rescue compassionate use Fall 1 Fall 2 Fall 3 Fall 4 Fall 5 (Uni DD) poor mobil. CD34 = 15/µl WBC = /µl Aph1 = 100 Mio CD34 poor mobil. CD34 = 3,5/µl WBC = /µl Aph1 = 31 Mio CD34 *Thr.: /µl wrong cancellation Granocyte-Tox. poor mobil. CD34 = 7/µl WBC= /µl Aph 1 = 44 Mio CD34 Mozobil + G-CSF Mozobil + G-CSF Mozobil + G-CSF Mozobil mono Mozobil + G-CSF CD34 = 69/µl WBC = /µl CD34 = 25/µl WBC = /µl CD34 = 128/µl WBC = /µl CD34 = 42/µl WBC = /µl CD 34 = 65/µl WBC = /µl Aph2 = 500 Mio CD34 = 7 x 10^6/kg Aph2 = 120 Mio CD34 = 2,4 x 10^6/kg Aph = 790 Mio CD34 = 9 x 10^6/kg Aph = 340 Mio CD34 = 4,2 x 10^6/kg Aph2 = 416 Mio CD 34 = 3,9 x 10^6/kg ALL (2.CR) TBI/VP16 take: d 21 Keine GvHD ALL (1.CR) TBI/+++ take: d 31 Keine GvHD OOL (1.CR) other Leukemia

29 Rescue Protokoll poor mobilizer CLINICAL STUDY PROTOCOL PLERIXAFOR AS A SALVAGE REGIMEN TO MOBILIZE ALLOGENEIC STEM CELLS IN HEALTHY VOLUNTEERS MOBIL1 Interventional, phase II, multi-center, open label, uncontrolled, single group assignment Study Version 1.0, Protocol committee: Sponsor: Technische Universität Dresden Prüfplancode TUD-MOBIL1-056 EudraCT-Nummer Coordinating Investigator (LKP) Dr. Kristina Hölig Johannes Schetelig Helmuth Schmidt Frank Kroschinsky Rainer Ordemann Kristina Hölig Martin Bornhäuser Michael Punzel Kirsten Poppe-Thiede Christoph Röllig Gerhard Ehninger