2 Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri (ausschließlich des Karzinosarkoms)

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1 Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri (ausschließlich des Karzinosarkoms) Mathias K. Fehr und Daniel Fink.1 Häufigkeit, Altersverteilung 35. Risikofaktoren Risikofaktoren für den östrogenabhängigen Typ 1 des Endometriumkarzinoms 35.3 Screening, Früherkennung 36.4 Tumorausbreitung 37.5 Diagnosestellung, präoperatives Staging 37.6 Histopathologie und Prognosefaktoren Endometriumhyperplasie Endometriumkarzinom 39.7 Stadieneinteilung und Prognose 41.8 Operative Therapie Zervixbefall 4.8. Lymphonodektomie Vaginalbefall Operationen bei Blasen- bzw. Rektumeinbruch, Fernmetastasen Laparoskopische Operation 44.9 Radiotherapie Alleinige Radiotherapie Adjuvante, postoperative Radiotherapie 44

2 .10 Systemische Therapie Hormontherapie beim fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinom Adjuvante Hormontherapie beim frühen Endometriumkarzinom Chemotherapie beim fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinom Adjuvante Chemotherapie Nachsorge 49 Zusammenfassung 50 Literatur 50

3 . Risikofaktoren 35.1 Häufigkeit, Altersverteilung Das Korpusmalignom ist in Mitteleuropa nach den Malignomen von Brust und Kolorektum der dritthäufigste Krebs der Frau. Mit ca. 41% der weiblichen Genitalmalignome ist es das häufigste gynäkologische Malignom im engeren Sinn. Die Inzidenz des Endometriumkarzinoms ist in der Schweiz und in Deutschland hoch und beträgt ca. 4 5 pro Frauen/Jahr. Seine altersstandardisierte Mortalität ist mit 3,4 pro Frauen/Jahr jedoch relativ gering, da 75% der Endometriumkarzinome im Stadium I diagnostiziert werden. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 68 Jahren, und 75% der Patientinnen sind postmenopausal. Nur 5% erkranken vor dem 40. Lebensjahr. Zunehmend mehr Autoren zählen auch das Karzinosarkom [maligner Müller-Mischtumor, maligner gemischter mesodermaler Tumor (MMMT)] zu den Typ--Endometriumkarzinomen, da beide morphologischen Komponenten monoklonalen epithelialen Ursprungs sind. Der besseren Abgrenzbarkeit halber wird aus klinischen Gründen den Karzinosarkomen ein eigenes Kapitel gewidmet (7 Kap. 3).. Tab..1. Risikofaktoren für das klassische Endometriumkarzinom Risikofaktor Regionale Herkunft: USA, Europa 3 18 Höheres Lebensalter 3 Höherer sozioökonomischer Status Adipositas (prä- und postmenopausal) 5 Nulliparität/Infertilität, Anovulation 3 Späte Menopause (>5 Jahre vs. <49 Jahre) Östrogen produzierende Tumoren wie Granulosazelltumoren (endogener Hyperöstrogenismus) Relatives Risiko 3 >5 Exogene Östrogensubstitution ohne Gestagenantagonisierung a 6 9 Tamoxifeneinnahme bei Brustkrebs 1,5 3 Vorausgegangene Radiotherapie eines Zervixkarzinoms >1 (Pothuri et al. 005) a Zunächst Entwicklung einer Endometriumhyperplasie.. Risikofaktoren Klinisch, histologisch und pathogenetisch muss der klassische Karzinomtyp (endometrioid, Typ 1) vom östrogenunabhängigen, unüblichen Karzinomtyp (Typ ) unterschieden werden. Zum Typ II zählen das seröse (serös-papilläre; etwa 5 10% der Fälle), das klarzellige (hellzellige) Endometriumkarzinom (ca. 1 5% aller Fälle) sowie das undifferenzielle Endometriumkarzinom. Das seröse Endometriumkarzinom ist bei Afrikanerinnen häufiger als bei kaukasischen Frauen, was die schlechtere Prognose der Endometriumkarzinome bei schwarzen Frauen erklären kann. Frauen mit BRCA-1- oder BRCA--Mutationen erkranken bevorzugt an einem serösen Endometriumkarzinom, ebenso Patientinnen nach primärer Radiotherapie eines Zervixkarzinoms (Pothuri et al. 005)...1 Risikofaktoren für den östrogenabhängigen Typ 1 des Endometriumkarzinoms Die Risikofaktoren sind jenen beim hormonempfindlichen Brustkrebs ähnlich (. Tab..1). Während Östrogene für das Endometriumkarzinom als kanzerogen gelten, stellen Gestagene einen Schutz für die Gebärmutterschleimhaut dar. Die optimale Dauer für eine zusätzliche Gestagengabe bei zyklischer Östrogensubstitution beträgt 1 Tage. Die Adipositas als Risikofaktor kann u. a. durch die Hyperöstrogenisierung via Aromatisierung von Androstendion zu Östron in Fettzellen erklärt werden. In multivariaten Analysen stellten Diabetes und Hypertonie, welche oft mit Adipositas vergesellschaftet sind, keine unabhängigen Risikofaktoren dar. Bei 1000 Frauen, welche über 5 Jahre täglich 0 mg Tamoxifen einnehmen, findet man etwa 4 zusätzliche Endometriumkarzinome (Senkus-Konefka et al. 004). Glücklicherweise werden auch diese Endometriumkarzinome wegen uteriner Blutung auch meist im Frühstadium diagnostiziert und sind oftmals vom hormonabhängigen, endometrioiden Typ mit guter Prognose. Das Risiko eines Endometriumkarzinoms unter Tamoxifen nimmt mit der Einnahmedauer zu. Das autosomal-dominant vererbte hereditäre Non-Polyposis-Kolonkarzinom (HNPCC) ist stark mit dem En

4 36 Kapitel Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri dometriumkarzinom assoziiert, aber selten. Bei diesen Patientinnen besteht ein 60- bis 80%iges Risiko für ein Kolonkarzinom und ein 40- bis 60%iges Risiko für ein Endometriumkarzinom. Das hormonunabhängige Endometriumkarzinom (Typ ) kommt auch bei jüngeren, schlanken Frauen ohne oben genannte Risikofaktoren vor. Endometriumkarzinome, die nach Radiotherapie des Unterbauchs auftreten, sind oft vom Typ..3 Screening, Früherkennung Weder die Vaginalsonographie noch die transzervikale Endometriumbiopsie oder die Zervixzytologie stellen geeignete Screeningtests für das Endometriumkarzinom dar. Dass kein effektives Screening existiert, liegt u. a. daran, dass die uterine Blutungsstörung meist ein Frühsymptom, das unmittelbar zur Diagnose eines Endometriumkarzinoms führt, darstellt. Umstritten ist die transvaginale Sonographie auch als Screeningtest in Hochrisikopopulationen, wie z. B. Familien mit hereditärem Non-Polyposis-Kolonkarzinom (HNPCC), massiver Adipositas, alleiniger Östrogen- oder Tamoxifentherapie. Da einerseits das Risiko, unter Tamoxifen ein Endometriumkarzinom zu entwickeln, relativ gering ist, andererseits unter Tamoxifen in mehr als der Hälfte der Fälle sonographisch ein verdicktes Endometrium >5 mm und/oder eine Hyperechogenität des Endometriums und»submuköse«zystenbildung beobachtet werden, wird die transvaginal-sonographische Kontrolle des Endometriums bei Patientinnen unter Tamoxifen von den meisten Fachgesellschaften nicht empfohlen (. Abb..1). Histologisch findet sich meist ein zystisch atrophes Endometrium mit subepithelialer Stromahypertrophie. Bei ca. einem Viertel der tamoxifenbehandelten Frauen finden sich Endometriumpolypen. Bis zu einer Endometriumdicke von 9 mm ist bei Symptomfreiheit mit einem minimalen Risiko eines Endometriumkarzinoms zu rechnen. Beträgt die Endometriumdicke bei einer asymptomatischen Frau 10 mm, liegen immer noch in weniger als 5% ein Karzinom oder eine atypische Hyperplasie vor. Kommt es jedoch unter Tamoxifen zu einer postmenopausalen Blutung, muss immer, ungeachtet der gemessenen Endometriumdicke, eine histologische Abklärung des Endometriums erfolgen. Ob unter Tamoxifen bei einem verdicktes Endometrium >10 mm ohne klinische Symptomatik eine histologische Abklärung des Endometriums erfolgen sollte, ist. Abb..1. Typische Endometriumsonographie unter Taximofentherapie umstritten. Das Risiko für das Vorliegen eines asymptomatischen Endometriumkarzinoms ist mit <% gering. Ein Vorschlag ist die ambulante Entnahme einer Aspirationshistologie. Einerseits wird dadurch sichergestellt, dass keine Zervikalkanalstenose vorliegt, welche eine uterine Blutung durch das Karzinom kaschieren kann, andererseits schließt ein negatives Resultat ein Karzinom praktisch aus. Klinische Symptome des Korpuskarzinoms 5 Uterine Blutungsstörung: schmerzlose postmenopausale Blutung, rezidivierende Menometrorrhagie oder rezidivierende Metrorrhagie. Die Blutungsstörung ist ein zuverlässiges Frühsymptom. So werden 75% aller Endometriumkarzinome im Stadium I diagnostiziert. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine vaginale Blutung in der Postmenopause durch ein Karzinom verursacht wird, beträgt etwa 11%. 5 Unterbauchschmerzen: Bei Patientinnen mit Zervikalkanalstenose können sich Endometriumkarzinome aufgrund einer Hämatometra oder eines metastatischen Adnextumors zuerst als Unterbauchtumoren sowie mit Unterbauchschmerzen äußern. 5 Abnormer Fluor: typischerweise blutig oder eitrig.

5 .5 Diagnosestellung, präoperatives Staging 37.4 Tumorausbreitung Das Korpuskarzinom kann im Gegensatz zum Zervixkarzinom sowohl auf dem Lymphweg als auch auf direktem Weg intrakavitär in die Bauchhöhle metastasieren. Die lymphogene Metastasierung in die pelvinen Lymphknoten ist am häufigsten. Sie kann im oberen Paraaortalbereich durch Lymphbahnen entlang der Ovarialgefäße erfolgen. Bei 10% aller Patientinnen ist mit Metastasen in den pelvinen und bei 6% in den paraaortalen Lymphknoten zu rechnen (. Tab..). Ein isolierter paraaortaler Lymphknotenbefall ohne pelvine Lymphknotenmetastasierung ist sehr selten (. Abb..). Die zweithäufigste Metastasierungsart ist per continuitatem in die Adnexe (bei ca. 6% aller neudiagnostizierten Endometriumkarzinome), wobei die meisten Adnexmetastasen nur mikroskopisch nachweisbar sind. Mit pelvinen peritonealen Tumorimplantaten ist in % und mit extrapelvinen in 3% zu rechnen, wobei diese dann häufig im Omentum vorliegen. Der häufigste Ort von Fernmetastasen sind die Lungen..5 Diagnosestellung, präoperatives Staging > Cave Bei jeder postmenopausalen Blutung sowie bei prämenopausalen, rezidivierenden Menometrorrhagien oder rezidivierenden Metrorrhagien bei Frauen >40 Jahren ist ein Endometriumkarzinom histologisch auszuschließen. Bei der Spekulumeinstellung wird die Vaginalwand inspiziert, um v. a. suburethrale Vaginalwandmetastasen bzw. einen Tumor im Zervikalkanal zu erfassen. Mittels Kolposkopie wird ein Zervixkarzinom als Blutungsursache ausgeschlossen. Mit der transvaginalen Sonographie wird die Dicke des Endometriums gemessen, da bei einer Endometriumdicke <5 mm und postmenopausaler uteriner Blutung die Wahrscheinlichkeit eines Endometriumkarzinoms weniger als /1000 beträgt. Somit kann bei einer Endometriumdicke <5 mm bei postmenopausaler Blutung eine Nachkontrolle in 3 Monaten erfolgen.! Umgekehrt beträgt die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines Endometriumkarzinoms bei postmenopausaler Blutung und einer Endometriumdicke von 5 mm 18% (Karlsson et al. 1995).. Abb... Lymphabflusswege beim Korpuskarzinom. (Aus Kaufmann et al. 003). Tab... Lymphknotenmetastasen in Bezug auf Invasion des Myometriums und Grading. (Nach Creasman et al. 1998; FIGO-Statistik, n=609) Myometriumsinvasion Grading Befallene pelvine Lymphknoten [%] Keine G1 0,4 0 G 0,5 0,5 G3 3 <50% G1 1, 0, G 3 0,8 G3 5,5,4 >50% G1 15,4 3,5 G 15,7 6 G3 3,8 10, Befallene paraaortale Lymphknoten [%]

6 38 Kapitel Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri. Abb..3. Endometriumsonographie bei Karzinom Mit der transvaginalen Sonographie können die Infiltrationstiefe ins Myometrium und evtl. auch ein Zervixbefall abgeschätzt sowie Adnextumoren oder Aszites als extrauterine Metastasierungsmanifestationen festgestellt werden (. Abb..3). Für prämenopausale Frauen gilt für das sonographische Endometriumecho ein Schwellenwert von 5 mm am Zyklustag oder von 1 mm, unabhängig vom Zyklustag (Dreher et al. 004). Bei hoch aufgebautem Endometrium ist es sinnvoll, mittels ambulanter Aspirationskürettage (z. B. Pipelle de Cornier oder Vabra-Aspirationskürettage) zu versuchen, frühzeitig zur Diagnose zu kommen. Endometriumkarzinome lassen sich häufig mittels Aspirationskürettage nachweisen, nicht jedoch die anderen Ursachen einer uterinen Blutung wie Polypen, submuköse Myome usw. Ist der Zervikalkanal nicht für die Aspirationskürettage passierbar (Zervikalkanalstenose), muss zum sicheren Ausschluss eines Malignoms die Hysteroskopie mit Kürettage des Endometriums erfolgen. Bei der rektovaginalen, bimanuellen Palpation wird auf eine Auftreibung der Zervix und des Corpus uteri, eine Infiltration der Parametrien, des Douglas-Raums, der Rektum- oder Blasenwand sowie auf Adnextumoren geachtet. > > Standard der Diagnostik des Endometriumkarzinoms Die Hysteroskopie garantiert, dass der intrakavitär festgestellte Befund auch biopsiert bzw. entfernt wird. Die zusätzliche Hysteroskopie erhöht die Sensitivität gegenüber der alleinigen Kürettage, die Polypen häufig nicht zuverlässig entfernen kann. Ein weiterer Vorteil der Hysteroskopie ist, dass auch der Zervikalkanal beurteilt werden kann. Die falsch-negative Rate einer hysteroskopischen Diagnose eines Zervixbefalls beträgt jedoch 8%. Die fraktionierte Kürettage führt zur Gewinnung eines Abradats vom Zervikalkanal und vom Uteruscavum, das getrennt zur histologischen Untersuchung eingeschickt wird. Sie soll Hinweise auf einen endozervikalen Befall geben. Ist die Zervikalkanalkürettage negativ, ist ein Zervikalkanalbefall beinahe ausgeschlossen. Eine positive Zervikalkanalkürettage ist jedoch für ein Stadium II nicht diagnostisch, da nur die am Uterusresektat histologisch nachgewiesene Zervikalkanalinfiltration beweisend gilt und das Material der Zervikalkanalkürettage häufig durch Korpusmukosa kontaminiert ist. Nur bei 50% der Patientinnen mit Karzinom in der endozervikalen Fraktion wird dies auch histologisch-pathologisch bestätigt. Durch ein Thoraxröntgenbild werden Lungenmetastasen und ein Pleuraerguss ausgeschlossen. Durch eine Bild gebende Untersuchung des Abdomens (Sonographie oder Computertomographie) können Metastasen der Leber, des Peritoneums, der retroperitonealen Lymphknoten, der Adnexe sowie eine Ureterstauung nachgewiesen werden. Letztere weist auf eine Infiltration der Parametrien hin. Bei adipösen Patientinnen führen wir meist primär eine Computertomographie des Abdomens durch, da das Retroperitoneum und das Leberparenchym sonographisch oft schlecht einsehbar sind. Eine Magnetresonanztomographieuntersuchung des Beckens ist nur speziellen Fragestellungen, wie z. B. Verdacht auf Zervixbefall oder zur Abgrenzung von einem primären Zervixkarzinom vorbehalten. Bezüglich Beurteilung der Adnexe und des Endometriums ist ihr die transvaginale Sonographie jedoch mindestens ebenbürtig. Beim (seltenen) klinischen, palpatorischen und/oder sonographischen Verdacht auf eine Blasenwandoder Rektuminfiltration sind entsprechende Endoskopien indiziert. Der erhöhte Tumormarker CA-15 kann auf das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen oder anderen extrauterinen Metastasen hinweisen, seine Sensitivität ist jedoch niedrig. Die Hysteroskopie und Kürettage sind der goldene Standard in der Diagnostik des Endometriumkarzinoms.

7 .6 Histopathologie und Prognosefaktoren 39. Tab..3. Charakteristika der Subtypen 1 und beim Endometriumkarzinom Endometriumkarzinomtyp 1 Histologie Endometrioid Serös-papillär, klarzellig, Kanzinosarkom (maligner Mutter-Mischtumor, 7 Kap. 3) Krebsvorstufe Atypische Hyperplasie Scharf begrenztes intraepitheliales Karzinom FIGO-Stadium 79% Stadium I 6% Stadium I (serös-papillär) 58% Stadium I (klarzellig) Präoperative Endometriumsonographie Molekularbiologie Verdicktes Endometrium PTEN, kras-mutation, Mikrosatelliteninstabilität Häufig sonographisch unauffälliges Endometrium p53-mutation, Verlust der Heterozygotie (LOH), p16-inaktivierung, HER/neu-Überexpression Hormonrezeptoren Exprimiert Nicht exprimiert Risikofaktoren Hyperöstrogenismus Vorgängige Radiotherapie? Tamoxifen.6 Histopathologie und Prognosefaktoren.6.1 Endometriumhyperplasie Die einfache oder komplexe Endometriumhyperplasie ohne Atypien gilt nicht als Krebsvorstufe, sondern ist meist Ausdruck einer übermäßigen Östrogenstimulation und bei deren Wegfall reversibel.! Die atypische Hyperplasie gilt als Präkanzerose. Die einfache, atypische Hyperplasie ist sehr selten, häufiger ist eine komplexe atypische Hyperplasie..6. Endometriumkarzinom Die Prognose wird v. a. vom histologischen Typ bestimmt. Die nichtendometrioiden Subtypen (Typ ), wie das seröse- und klarzellige Endometriumkarzinom sowie das Karzinosarkom haben eine deutlich schlechtere Prognose als das klassische, endometrioide Adenokarzinom (Typ 1) (7 Abschn..,. Tab..1). Adenokarzinome mit plattenepithelialer Differenzierung weisen eine ähnliche Prognose wie endometrioide Adenokarzinome auf. Alle Stadien zusammengenommen, weist das endometrioide Endometriumkarzinom ein 5-Jahres-Überleben >80% auf, während es für das seröse Karzinom 55% und für das klarzellige Karzinom ca. 65% beträgt. Differente Genexpressionsmuster der beiden Karzinomtypen sind für die unterschiedliche Prognose verantwortlich (. Tab..3). Histologische Einteilung der Endometriumkarzinome (WHO, Silverberg et al. 003) 5 Endometrioides Adenokarzinom (ca. 85%) Variante mit plattenepithelialer Differenzierung Villoglanduläre Variante Sekretorische Variante Variante mit Zilien tragenden Zellen 5 Muzinöses Adenokarzinom (ca. 9%) 5 Seröses Adenokarzinom (5 10%) 5 Klarzelliges Adenokarzinom (1 5%) 5 Gemischtes Adenokarzinom Endometrioides oder muzinöses Adenokarzinom gemischt mit mindestens 10% eines hellzelligen oder serösen Karzinoms 5 Plattenepithelkarzinom: extrem selten 5 Übergangsepithelkarzinom: extrem selten 5 Kleinzelliges Karzinom: <1% 5 Undifferenziertes Karzinom

8 40 Kapitel Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri. Tab..4. FIGO- und TNM-Stadieneinteilung des Endometriumkarzinoms sowie 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten (Creasman et al. 001) FIGO-Stadium T N M Patientinnen (n) [%] I Tumor auf Corpus uteri beschränkt 5-Jahres- Überleben [%] IA Tumor auf Endometrium beschränkt T1a N0 M IB Infiltration der inneren Myometriumhälfte T1b N0 M IC Infiltration der äußeren Myometriumhälfte T1c N0 M II Tumorausdehnung auf die Cervix uteri IIA Nur endozervikale Drüsen befallen Ta N0 M IIB Invasion des zervikalen Stromas Tb N0 M III IIIA IIIB IIIC IV Tumorausdehnung auf Serosa, Adnexe oder positive Abdomenspülzytologie Befall der Vagina per continuitatem oder metastatisch Metastasen in pelvinen oder paraaortalen Lymphknoten T3a N0 M T3b N0 M T1 3c N1 M IVA Invasion der Blasen- oder Rektummukosa T4 N0/1 M0 1 6 IVB Fernmetastasen (inklusive inguinale oder andere Lymphknoten außer pelvine oder paraaortale; exklusive Metastasen der Vagina, Adnexe oder des Beckenperitoneums) Jedes T N0/1 M1 3 0 Für das klassische endometrioide Korpuskarzinom ist das chirurgische FIGO-Stadium in multivariaten Analysen der stärkste Prognosefaktor (. Tab..4). Klassische Endometriumkarzinome im Stadium I weisen eine Heilungsrate von 85 95% auf. Die histologische Differenzierung ist der zweitwichtigste Prognosefaktor. Als G1 werden Karzinome bezeichnet, deren endometrioide Drüsenschläuche weniger als 5% solide Anteile besitzen. Wenn der solide Anteil 6 50% beträgt, spricht man von G, wenn mehr als 50% des Tumors aus soliden Zellverbänden besteht, von G3. Die prognostische Relevanz maligner Zellen in der Abdomenspülzytologie bei der Primäroperation ist umstritten, insbesondere dann, wenn ein komplettes chirurgisches Staging vorangegangen ist und keine extrauterinen Metastasen im klinischen FIGO-Stadium I nachgewiesen wurden. Die GOG-Studie von 1991 weist auf einen negativen prognostischen Wert der positiven Spülzytologie hin. Es muss jedoch bedacht werden, dass diese Endometriumkarzinome damals noch nicht mittels vorgängiger Hysteroskopie diagnostiziert worden waren, was eine Verschleppung von Endometriumzellen in die Abdominalhöhle begünstigt. Obwohl eine vorgängige Hysteroskopie das Risiko einer peritonealen Kontamination mit malignen Zellen erhöht, besteht derzeit keine Evidenz, dass diese Patientinnen tatsächlich eine schlechtere Prognose aufweisen als Patientinnen, welche nicht einer Hysteroskopie unterzogen worden waren. Zusammenfassend scheint eine isolierte, positive Spülzytologie beim auf das Corpus uteri beschränkte, endometrioide Endometriumkarzinom die Prognose nicht zu verschlechtern (Tebeu et al. 004; Mariani et al. 00). Gut belegt ist jedoch deren prognos

9 .7 Stadieneinteilung und Prognose 41 tische Relevanz bei extrauterinem Befall ohne intraabdominale Metastasen außerhalb des kleinen Beckens. In diesem Fall verschlechtert die positive Spülzytologie die Prognose deutlich. Die Expression von Hormonrezeptoren korreliert mit dem Differenzierungsgrad und dem FIGO-Stadium. Ob es sich um einen unabhängigen Prognosefaktor bezüglich des Überlebens handelt, ist nicht gesichert. Die Lymphangiosis carcinomatosa im Primärtumor korreliert in prospektiven Studien signifikant mit dem Gesamtüberleben, ist jedoch unter Berücksichtigung des Gradings und der Invasionstiefe kein unabhängiger Prognosefaktor mehr (Creutzberg et al. 004). Die Aneuploidie ist kein eigenständiger, unabhängiger Prognosefaktor (. Tab..5). Beim endometrioiden Endometriumkarzinom korreliert die Invasionstiefe ins Myometrium gut mit dem extrauterinen Befall. Beim Typ II des Endometriumkarzinoms ist das FIGO-Stadium der wichtigste Prognosefaktor. Typ-II- Endometriumkarzinome werden nach dem Atypiegrad der Zellkerne klassifiziert. Beim serösen Endometriumkarzinom korreliert die Invasionstiefe nicht mit dem extrauterinen Befall (. Tab..6). Vierzig bis fünfzig Prozent der serösen Karzinome ohne Myometriuminfiltration (Stadium IA) zeigen extrauterine Ableger. Bei diesen Patientinnen liegt das 5-Jahres-Überleben nur bei etwa 57%. Dies unterstreicht die Wichtigkeit des chirurgischen Stagings. Das 10-Jahres-Überleben beträgt für das seröse Endometriumkarzinom im Stadium I nach einer Studie bei 118 Patientinnen trotz adjuvanter Therapie ca. 80, im Stadium II 50 und im Stadium III 40% (Hamilton et al. 006). Die meisten Rezidive dieses histologischen Subtyps treten extrapelvin auf..7 Stadieneinteilung und Prognose Die Stadieneinteilung des Endometriumkarzinoms erfolgt seit 1988 chirurgisch-pathologisch. Die Bestimmung des histologischen Gradings führt, zusammen mit dem chirurgischen Staging, zu einer besseren Abschätzung der Prognose als das präoperative klinische Staging der FIGO 1971 (. Tab..4). Für die als inoperabel betrachteten Patientinnen, welche meist primär bestrahlt werden, gilt weiterhin die FIGO- Einteilung von 1971, wobei ein spezieller Vermerk bei der Diagnose nicht fehlen darf (. Tab..7).. Tab..5. Chirurgisch-pathologische Risikofaktoren für die Mortalität beim Endometriumkarzinom (GOG; Morrow et al. 1991) Prognosefaktoren Intrauterin (n=675) Schlechter Differenzierungsgrad (G3) Infiltration des Myometriums ins äußere Drittel Relatives Risiko [%] ,3 17 Gefäßinvasion,5 7 Zervikale Stromainvasion 1,5 15 Extrauterin (n=0) Befallene paraaortale Lymphknoten 1 5 Befallene pelvine Lymphknoten 1 5 Adnexmetastasen 1 4 Makroskopischer intraabdomineller Befall Positive Spülzytologie des Abdomens 1 4,4 6 Alter 75 Jahre 1,8 16 Häufigkeit [%]. Tab..6. Fehlende Korrelation zwischen Myometriuminvasion und extrauterinem Befall beim serösen Endometriumkarzinom (Goff et al. 1994) Myometriuminfiltration Extrauteriner Tumorbefall [%] Keine 40 Inneres Drittel 43 Mittleres Drittel 37 Äußeres Drittel 35

10 4 Kapitel Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri. Tab..7. Klinische FIGO-Stadieneinteilung des Endometriumkarzinoms von 1971 für inoperable Patientinnen TNM FIGO Tis N0 M0 0 Carcinoma in situ (präinvasives Karzinom) N0 M0 I Tumor auf Corpus uteri beschränkt T1 N0 M0 IA Sondenlänge 8 cm N0 M0 IB Sondenlänge >8 cm T N0 M0 II Übergang des Tumors auf die Cervix uteri T1 N1 M0 T3 N0 1 M0 III Ausdehnung des Tumors über den Uterus hinaus (Adnexe, Vagina), aber auf das kleine Becken beschränkt T4 N0 1 M0 IVA Tumoreinbruch in Blase und/oder Rektum und/oder Ausdehnung des Tumors über das kleine Becken hinaus T1 4 N0 1 M1 IVB Fernmetastasen NX Regionale Lymphknoten können nicht beurteilt werden, N0 keine regionalen Lymphknoten, N1 regionaler Lymphknotenbefall..8 Operative Therapie Klinisch-pathologische Risikofaktoren leiten die individualisierten chirurgischen Therapieentscheide. Beim Stadium I der endometrioiden Endometriumkarzinoms beträgt die Heilungsrate mit alleiniger Operation 85 95%. Das operative Staging erfolgt über eine untere mediane Längslaparotomie, damit eine extrauterine Metastasierung besser diagnostiziert oder ausgeschlossen werden kann. Es sollte eine Abdomenspülzytologie entnommen und die ganze Peritonealhöhle sorgfältig inspiziert und palpiert werden. Suspekte peritoneale Veränderungen müssen biopsiert werden. Extrapelvine Tumormanifestationen bedeuten eine massive Prognoseverschlechterung. Patientinnen mit Tumorausdehnung in die Abdominalhöhle (Stadium IV) profitieren von einer möglichst vollständigen Entfernung der Tumormanifestationen (Bristow et al. 000, 003, Chi et al. 1997). Im Gegensatz zu den endometrioiden Endometriumkarzinomen ist ein Omentumbefall bei den serösen Endometriumakarzinomen häufig, weshalb bei diesem histologischen Typ eine Omentektomie erfolgen soll (Slomovitz et al. 003). Beim endometrioiden Endometriumkarzinom ist eine Omentektomie nicht indiziert, da nur ca. 3% der klinisch auf den Uterus beschränkten Endometriumkarzinome Omentummetastasen zeigen (Studie an 134 Patientinnen: Fujiwara et al. 007). Bei palpatorisch unauffälliger Cervix uteri und unauffälligen Parametrien erfolgt die extrafasziale Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie, da Letztere nach den Lymphknoten die zweithäufigsten Metastasierungsorte darstellen..8.1 Zervixbefall Wenn präoperativ oder intraoperativ ein klinisch feststellbarer Befall der Cervix uteri vorliegt, sollte die radikale Hysterektomie, d. h. die Mitentfernung der Parametrien erfolgen. Einen Vorteil der radikalen gegenüber der einfachen Hysterektomie bei klinisch aufgetriebener Zervix konnten retrospektive Studien und die SEER-Daten nachweisen. Falls nur ein mikroskopischer Befall des Zervikalkanals vorliegt, ist eine radikale Hysterektomie mit Entfernung der Parametrien nicht indiziert..8. Lymphonodektomie Sie erbringt nicht nur eine genauere Stadieneinteilung und Prognoseabschätzung, sondern verhindert auch retroperitoneale Rezidive. Somit beruht die Stadieneinteilung auf der Vollständigkeit der operativen Therapie. In der GOG-33-Studie erfolgte durch die chirugische Stadien

11 .8 Operative Therapie 43 einteilung inklusive Lymphonodektomie bei 0% der Patientinnen eine höhere Stadieneinteilung als durch Inspektion und Bildgebung erfolgt wäre. Falls eine Lymphonodektomie indiziert ist, sollten mindestens 0 Lymphknoten entfernt werden. In einer retrospektiven Studie an Patientinnen konnte gezeigt werden, dass die Wahrscheinlichkeit der Identifikation eines befallenen Lymphknotens am höchsten ist, wenn mehr als 0 Lymphknoten entfernt werden (Chan et al. 007). Der intraoperative Entscheid zur pelvinen und/oder paraaortalen Lymphonodektomie richtet sich nach der Wahrscheinlichkeit von Lymphknotenmetastasen und der Komorbidität der Patientin. Ob die chirurgische Entfernung von kleinen Mikrometastasen zu einer Prognoseverbesserung führt, ist nicht belegt und schwierig nachzuweisen, da auch Patientinnen im Stadium I, welche nicht lymphonodektomiert, jedoch aufgrund der vorliegenden Risikofaktoren nachbestrahlt worden sind, eine gute Prognose aufweisen. Andererseits sind die Adenokarzinome des Corpus uteri weniger strahlensensibel als z. B. Plattenepithelkarzinome der Cervix uteri, was für die chirurgische Entfernung von Lymphknotenmetastasen spricht. Schließlich ist ein wesentlicher Nutzen der Lymphonodektomie jener, dass Patientinnen identifiziert werden können, die aufgrund der Risikofaktoren des Primärtumors einer pelvinen Radiotherapie zugeführt werden müssten, bei negativem Nodalstatus aber nicht pelvin bestrahlt werden müssen. Ob die Lymphonodektomie die Prognose verbessert, ist bisher nicht bewiesen. Retrospektive Studien zeigten einen Überlebensvorteil für Patientinnen, welche lymphonodektomiert wurden. Diese waren jedoch jünger als die Kontrollgruppe, was per se eine günstigere Prognose bedingt (Kilgore et al. 1995). Zudem scheint der Einfluss der Lymphonodektomie auf das Überleben auch von der Anzahl entfernter Lymphknoten abhängig zu sein. Eine retrospektive Studie an Patientinnen zeigte, dass die Entfernung von mehr als 0 Lymphknoten zu einer signifikanten Verbesserung des Überlebens bei Patientinnen der mittleren und hohen Risikogruppe führte. Bei Patientinnen mit einem auf das Stadium bezogene niedrigem Risiko führte die Lymphonodektomie erwartungsgemäß zu keiner Prognoseverbesserung (Chan et al. 007). Andererseits konnte die einzige prospektive, randomisierte Studie zur Frage der Lymphonodektomie bei 1408 Patientinnen im klinischen Stadium I IIa nach 3 Jahren keinen Überlebensvorteil zeigen (Kitchener et al. 006). Kritikpunkt dieser Studie ist jedoch, dass lediglich bei 41% aller Patientinnen mehr als 14 pelvine Lymphknoten entfernt worden waren. Die mediane Anzahl entfernter Lymphknoten betrug 13, der Anteil positiver pelviner Lymphknoten lag bei 9%. Der Entscheid, ob eine Lymphonodektomie durchgeführt werden soll, richtet sich somit nach den vorliegenden Informationen (Tumorgrading) und der intraoperativen Beurteilung der Invasionstiefe und Tumorausdehnung nach Aufschneiden der Gebärmutter bzw. Schnellschnittuntersuchung (Maniani et al. 008). Beim klassischen Endometriumkarzinom muss in den Stadien IA G1 und G, bei welchen die Lymphknotenbeteiligung extrem selten ist, die Lymphonodektomie nicht durchgeführt werden. Beim Stadium IB G1 ist in weniger als % mit pelvinen und paraaortalen Lymphknotenmetastasen zu rechnen, sodass ebenfalls auf eine Lymphonodektomie verzichtet werden kann (. Tab..). Im Stadium IA G3 sowie IB G beträgt das Risiko von paraaortalen Lymphknotenmetastasen 0,8 % und das für pelvine Lymphknotenmetastasen 3%, sodass meist auf eine paraaortale Lymphonodektomie verzichtet wird und nur die pelvine Lymphonodektomie erfolgt. Andererseits muss bei Patientinnen mit tiefer Infiltration des Myometriums bis ins äußere Drittel sowie bei Patientinnen im Stadium IB G3, welche sich in gutem Allgemeinzustand befinden, die paraaortale zusätzlich zur pelvinen Lymphonodektomie empfohlen werden. G3-Tumoren mit Infiltration bis in die äußere Myometriumhälfte weisen in 8% pelvine und in 11% paraaortale Lymphknotenmetastasen auf. Bei G-Tumoren mit Infiltration bis in die äußere Myometriumhälfte werden in 16% pelvine und in 5% paraaortale Lymphknotenmetastasen gefunden. Ein erhöhtes Risiko für eine extrauterine Ausbreitung der Erkrankung besteht bei Patientinnen mit Typ-- Endometriumkarzinom, bei welchen in jedem Fall ein ausgedehntes intraabdominales Staging inklusive pelviner und paraaortaler Lymphonodektomie erfolgen sollte..8.3 Vaginalbefall Dessen Ausmaß ist wesentlich. Breitet sich der Tumor in den oberen zwei Dritteln der Vagina aus, ist ein primär operatives Vorgehen mit Kolpektomie gerechtfertigt, ansonsten sollte der Strahlentherapie der Vorzug gegeben werden. Die Radikalität der Hysterektomie muss dem Einzelfall angepasst werden. Bei isolierten Metastasen ist eine Exzision im Gesunden und eine Radiotherapie indiziert (. Abb..4).

12 44 Kapitel Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri Zentren erreicht werden. Bisher konnte jedoch noch nicht bewiesen werden, dass die Heilungsraten der laparoskopischen Therapie denjenigen der Laparotomie entsprechen. Fraglich ist auch, ob durch das CO -Pneumoperitoneum und in den Trokarstichkanälen nicht auch eine peritoneale Dissemination der Tumorzellen gefördert wird. Eine laufende, randomisierte Studie der Gynecologic Oncology Group wird diesbezüglich Klärung bringen. Bis dahin muss die laparoskopische Therapie innerhalb von Studien erfolgen oder auf Patientinnen beschränkt werden, die eine besonders gute Prognose aufweisen..9 Radiotherapie.9.1 Alleinige Radiotherapie. Abb..4. Vaginalmetastase eines Endometriumkarzinoms (7 Farbtafel).8.4 Operationen bei Blasen- bzw. Rektumeinbruch, Fernmetastasen Bei diesen Situationen ist individuell vorzugehen. Bei Blasen- und/oder Darmeinbruch ist eine primäre Operation von der einfachen Hysterektomie bis zur Exenteration bei selektierten Patientinnen gerechtfertigt. Dies gilt auch bei isolierten Fernmetastasen, z. B. des Skeletts oder der Lunge. Die primäre Strahlentherapie sollte in solchen Fällen jedoch zuerst in Betracht gezogen werden..8.5 Laparoskopische Operation Mehrere Studien haben deren Durchführbarkeit inklusive Lymphonodektomie bei frühen Endometriumkarzinomen nachgewiesen. Die verlängerte Operationszeit wird mit einer niedrigeren Komplikationsrate wie Wunddehiszenzen und einer kürzeren Hospitalisationszeit teilweise kompensiert. Auch eine paraaortale Lymphonodektomie mit adäquaten Lymphknotenzahlen kann in spezialisierten Selten gilt eine Patientin aufgrund ihres anästhesiologischen Status oder ihrer Tumorausbreitung als inoperabel. Dann können mittels intrakavitärer Brachytherapie eine Tumorkontrolle und/oder auch eine effektive Blutstillung erreicht werden. Komplikationen der Brachytherapie sind Perforation des Uterus, sekundäre Entwicklung einer Serobzw. Pyometra durch Verödung des Zervixkanals und eine mögliche Tumorzellverschleppung durch Manipulation am Uterus. Ist bei Patientinnen lokal-technisch keine intrakavitäre Einlage möglich, kann eine alleinige Perkutanbestrahlung durchgeführt werden. Die nötige Dosis von >60 Gy verursacht jedoch vermehrt Dünndarmkomplikationen, weshalb diese Therapiemodalität nur in Ausnahmesituationen verwendet werden sollte..9. Adjuvante, postoperative Radiotherapie Die Indikation entweder als perkutane Radiotherapie zur Senkung der Beckenwandrezidive oder der intravaginalen Brachytherapie zur Vermeidung von Scheidenstumpfrezidiven richtet sich nach dem geschätzten Risiko für ein solches Ereignis, was wiederum von der Vollständigkeit der chirurgischen Exploration abhängt. Das 5-Jahres-Überleben betrug bei 396 Patientinnen mit nichtserösem oder nichthellzelligem Endometriumkarzinom nach extensivem chirurgischem Staging inklusive pelviner und paraaortaler Lymphonodektomie im Stadium IA G1 nach alleiniger Chirurgie 100%. Somit erübrigt sich in dieser Situation eine adjuvante Therapie.

13 .9 Radiotherapie 45 Die Mehrzahl der Patientinnen mit frühen Endometriumkarzinomstadien kann durch die Operation allein geheilt werden. Zur zusätzlichen Radiotherapie gibt es 3 randomisierte Studien, von denen keine einen positiven Einfluss auf das Gesamtüberleben nachweisen konnten. Bei der ersten an 540 Patientinnen im klinischen Stadium I ohne Lymphknotenstaging erfolgte nach vaginaler Brachytherapie in einem Arm eine zusätzliche perkutane pelvine Radiotherapie (Aalders et al. 1980). Die zusätzliche pelvine Radiotherapie reduzierte zwar die Vaginal- und Beckenwandrezidivrate von 6,9 auf 1,9%, das 5-Jahres-Überleben wurde aber nicht verbessert (89 vs. 91%). Nur die Subgruppe mit Grad-3-Tumoren und Myometriuminvasion >50% zeigte mit pelviner Radiotherapie sowohl eine verbesserte lokale Kontrolle als auch ein verbessertes Überleben. Hieraus lässt sich ableiten, dass Patientinnen mit diesen Risikofaktoren, bei welchen keine Lymphonodektomie durchgeführt wurde, von der kombinierten, adjuvanten Radiotherapie profitieren. Die zweite randomisierte Studie verglich bei 714 Patientinnen mit mittlerem Risiko, d. h. G1 mit Invasion von mehr als der Hälfte der Myometriumdicke G mit jeglicher Myometriuminvasion und G3-Tumoren mit Myometriuminvasion <50%, die postoperative pelvine Radiotherapie mit expektativem Vorgehen (Creutzberg et al. 000). Eine Lymphonodektomie wurde nicht durchgeführt. Es konnte kein Vorteil einer postoperativen Radiotherapie bezüglich Überleben gezeigt werden (91% 5-Jahres-Überleben vs. 94% ohne Radiotherapie). Allerdings konnte in der Radiotherapiegruppe die Anzahl der Lokalrezidive gesenkt werden. Das rezidivfreie Überleben betrug für die postoperative Radiotherapie 96 vs. 86% für die expektative Gruppe. Durch die perkutane Radiotherapie wurden die 5-Jahres- Scheidenstumpfrezidivrate von 6,4 auf 1,6% gesenkt und die Beckenwandrezidivrate von 3,4 auf %. Viele der initial nicht bestrahlten Patientinnen, welche ein lokoregionales Rezidiv erlitten, konnten durch die nach der Diagnose des Rezidivs erfolgte Radiotherapie geheilt werden. Diese verursachte in % schwere Nebenwirkungen, welche meist den Gastrointestinaltrakt betrafen. Dass sich die Reduktion der lokoregionalen Rezidive nicht in einem Überlebensvorteil äußert, veranlasst viele Zentren, beim Stadium I (außer FIGO IC G3) keine adjuvante Radiotherapie durchzuführen, insbesondere da viele Patientinnen, welche lokoregional rezidivieren, sekundär noch geheilt werden können. Nach Scheidenstumpfrezidiv betrug das 3-Jahres-Überleben 69, nach pelvinem Rezidiv oder Fernmetastasen 13%. Die Überlebensrate bei Patientinnen, welche noch keine Radiotherapie erhalten hatten, war besser als bei vorbestrahlten Patientinnen. Ob bei Patientinnen mit komplettem chirurgischem Staging inklusive Lymphonodektomie die adjuvante externe Bestrahlung des kleinen Beckens bei den Stadien IB, IC, IIA und IIB (okkult) eine weitere Verbesserung der an sich guten Prognose bringt, wurde in der GOG-Nr. 99-Studie geprüft. Auch hier zeigte sich in der Gesamtpopulation kein Überlebensvorteil. Die postoperative vaginale Brachytherapie kann die Lokalrezidivrate im Scheidenstumpf reduzieren und ist eine nebenwirkungsarme Therapieform, welche im deutschsprachigen Raum großzügig indiziert wird. Bei Patientinnen im Stadium IA konnte die vaginale Rezidivrate von 3,4 auf null gesenkt werden und beim Stadium IB von 8,3% auf 4,3%. Die Komplikationsrate der alleinigen vaginalen Brachytherapie wird mit 1,4% angegeben und besteht meist in einer chronischen Diarrhö. Auch Vaginaltumoren sind häufig. Aufgrund der vorliegenden Daten profitieren Patientinnen mit Stadium-IA-G1-Endometriumkarzinomen nicht von einer adjuvanten Brachytherapie, Patientinnen mit G3-Karzinomen jedoch deutlich. Andererseits ist das Vaginalstumpfrezidiv, wenn es früh diagnostiziert wird, einer kurativen Therapie zugänglich, sodass mehrere Zentren auch bei den Stadien IA/G3, IB/G3 und IC/G1 keine adjuvante Radiotherapie durchführen. Bei metastatisch befallenen Lymphknoten erfolgt vielfach alternativ zur adjuvanten Chemotherapie eine adjuvante externe Bestrahlung des kleinen Beckens und der paraaortalen Lymphknoten. Eine Lymphonodektomie erhöht das Risiko für schwere Komplikationen auch bei adäquater Radiotherapietechnik von % auf 7 8%. In der GOG-Nr. 99-Studie, welche nach komplettem chirurgischem Staging inklusive Lymphonodektomie die pelvine Radiotherapie mit einem Beobachtungsarm verglich, betrug die Rate schwerer Komplikationen 8%. Die Langzeitmorbidität der pelvinen Radiotherapie wird mit % angegeben und besteht v. a. aus chronischer Diarrhö, rezidivierender rektaler Blutung und Dünndarmileus. Bei positiven pelvinen Lymphknoten kann durch die perkutane Radiotherapie ein 5-Jahres-Überleben von 68% erzielt werden, jedoch von nur 6 47% bei positiven paraaortalen Lymphknoten (. Tab..8).

14 46 Kapitel Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri. Tab..8. Mögliche Therapieempfehlungen zur adjuvanten Radiotherapie beim klassischen Endometriumkarzinom FIGO- Stadium Grading Lymphonodektomie empfohlen a Geschätztes 5-Jahres- Überleben [%] Geschätzte 5-Jahres-Rezidivrate lokoregional [%] Adjuvante Radiotherapie IA G1 Nein Nein G Nein Nein G3 Pelvin b Brachytherapie IB G1 Nein 9,5 Nein G Pelvin 87 5 Brachytherapie G3 Pelvin+paraaortal N0: Brachytherapie c NX: pelvine Radiotherapie und Brachytherapie IC G1 Pelvin+paraaortal N0: Brachytherapie c NX: pelvine Radiotherapie G Pelvin+paraaortal N0: Brachytherapie c NX: pelvine Radiotherapie und Brachytherapie G3 Pelvin+paraaortal N0: Brachytherapie d NX: pelvine Radiotherapie und Brachytherapie IIA b N0: Brachytherapie IIB Von myometraner Invasionstiefe und Grading abhängig NX: pelvine Radiotherapie und Brachytherapie b Pelvine Radiotherapie und Brachytherapie IIIA Pelvin+paraaortal b Pelvine Radiotherapie und Brachytherapie e IIIB Pelvin 9 69 b Pelvine Radiotherapie und Brachytherapie IIIC Pelvin+paraaortal 56 b Pelvine Radiotherapie und 67, wenn nur positive pelvine Lymphknoten 6 47, wenn positive paraaortale Lymphknoten Brachytherapie N0: negative Lymphknoten NX: Nodalstatus unbekannt. a Viele Zentren lehnen bei nicht erwiesenem Überlebensvorteil die Lymphonodektomie im Stadium I (außer bei IC, G3) ab. b Zu wenige Fälle ohne adjuvante Therapie für eine klare Aussage. c Indikation zur vaginalen Brachytherapie beim Stadium I, G1 und G umstritten. d Viele Zentren befürworten auch nach pelviner Lymphonodektomie die pelvine Radiotherapie beim Stadium IC, G3. e Indikation zur adjuvanten Radiotherapie beim Stadium IIIA mit lediglich positiver Abdomenspülzytologie ohne extrauterine Tumorausbreitung umstritten.

15 .10 Systemische Therapie Systemische Therapie.10.1 Hormontherapie beim fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinom Das klassische Typ-1-Endometriumkarzinom gilt als hormonsensitiv. Unglücklicherweise sind es jedoch gerade die wenig differenzierten, hormonrezeptornegativen Endometriumkarzinome, welche rezidivieren, sodass in dieser Situation von der Hormontherapie wenig Nutzen erwartet werden kann. Beim Vorhandensein des Progesteronrezeptors kann in ca. 40% mit dem Ansprechen auf Gestagene gerechnet werden. Ohne Berücksichtigung des Hormonrezeptorstatus lag die Ansprechrate auf p. o. Medroxyprogesteronazetat bei nur 14% (komplette Remission in 8%). Das mediane Überleben betrug 10,5 Monate. Die Erhöhung der Gestagendosis (1000 vs. 00 mg p. o.) konnte die Ansprechrate in einer randomisierten Studie nicht verbessern. Diese betrug %, und die Überlebenszeiten waren ähnlich (Thigpen et al. 1999). Gestagene sind zwar untoxischer als Zytostatika, können aber zu Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme, Phlebitis und Thromboembolien führen, insbesondere da es sich häufig um multimorbide Patientinnen mit Diabetes, Adipositas und/ oder kardiovaskulären Erkrankungen handelt. Im deutschsprachigen Raum wird als Gestagen meist 00 mg/tag Medroxyprogesteronazetat (MPA) p. o. oder Megestrolazetat mg/tag eingesetzt. Kleine Studien mit den Aromatasehemmern Letrozol und Exemestan zeigten geringe Ansprechraten von ca. 1%. Tamoxifen wies in prospektiven Studien nur eine Ansprechrate von 10% auf. Eine Kombination von Tamoxifen und Megestrolazetat ist einer Gestagenmonotherapie nicht überlegen. Auch Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga haben eine bescheidene Ansprechrate von ca. 11%. Eine Kombination einer Hormontherapie mit einer Zytostatikatherapie bewirkt keine Verbesserung des Ansprechens gegenüber der alleinigen Chemotherapie..10. Adjuvante Hormontherapie beim frühen Endometriumkarzinom Sie erbrachte bei Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko enttäuschende Resultate. Sechs randomisierte Studien mit insgesamt 4351 Patientinnen konnten keinen Überlebensvorteil der adjuvanten Gestagentherapie zeigen (Martin- Hirsch et al. 1999, Fehr et al. 1999). Die Todesrate aufgrund interkurrenter Krankheiten wie v. a. Thromboembolien war in der gestagentherapierten Gruppe höher. Auch scheint die adjuvante Therapie mit Tamoxifen keinen Vorteil zu bewirken (von Minckwitz et al. 00) Chemotherapie beim fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinom Doxorubicin, Epirubicin, Paclitaxel, Cisplatin, Carboplatin und Ifosfamid sind beim Endometriumkarzinom am wirksamsten. Anthrazykline und Platine führen je nach Vortherapie zu Remissionsraten zwischen 0 und 30%. Paclitaxel kann Ansprechraten von >35% und nach anderer zytostatischer Vortherapie von etwa 0% bewirken. Dennoch liegen die medianen Überlebenszeiten für die aktivsten Zytostatika nur zwischen 7 und 9,5 Monaten mit Überlebensvorteilen für Patientinnen mit Remission. Eine Monotherapie mit einer Kombinationstherapie verglichen 3 große randomisierte Studien. In der ersten GOG-Studie war Doxorubicin 60 mg/m plus Cyclophosphamid 500 mg/m alle 3 Wochen bezüglich Ansprechen und Dauer des Ansprechens nicht signifikant besser als Doxorubicin als Monotherapie (Thigpen et al. 1994). Das mediane Überleben war bei der Kombination gering, aber signifikant besser (7,3 vs. 6,7 Monate). In der zweiten Phase-III-GOG-Studie war Doxorubicin 60 mg/m + Cisplatin 50 mg/m alle 3 Wochen signifikant wirksamer als Doxorubicin als Monotherapie (Ansprechen von 4 vs. 5%; progressionsfreies Überleben von 5,7 vs. 3,8 Monaten) (Thigpen et al. 004). Das Gesamtüberleben lag vergleichbar um 9 Monate. Ein ähnliches Resultat erbrachte die EORTC-Studie (Aapro et al. 003), bei der Cisplatin und Doxorubicin gegenüber Doxorubicin allein jedoch auch keinen Überlebensvorteil bewirkten. Als nächster Schritt wurden die beiden Kombinationen Doxorubicin plus Cisplatin und Doxorubicin plus Pac litaxel randomisiert verglichen (Fleming et al. 004a). Es zeigte sich jedoch kein Vorteil für die Taxankombination. Die Dreierkombination Doxorubicin (45 mg/m ), Cisplatin (50 mg/m ) und Paclitaxel (160 mg/m ) + G-CSF wurde mit der Zweierkombination Doxorubicin (60 mg/m ) plus Cisplatin (50 mg/m ) an 63 Patientinnen randomisiert verglichen (Fleming et al. 004b). Die Dreierkombination

16 48 Kapitel Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri bewirkte eine signifikant höhere Ansprechrate (57 vs. 34%), ein längeres progressionsfreies Überleben (8,3 vs. 5,3 Monate) und ein signifikant längeres Gesamtüberleben (15,3 vs. 1,3 Monate). Allerdings wurden unter der Dreierkombination signifikant mehr Grad-- bzw. -3-Neurotoxizität beobachtet (40 vs. 5% bei der Zweierkombination). Die Hämatotoxizität war (aufgrund der G-CSF-Gabe im Dreierkombinationsarm) in beiden Armen gleich. Dies ist die erste Studie, die einen Überlebensvorteil einer Kombinationschemotherapie aufzeigen konnte. Sowohl Doxorubicin/Cisplatin als auch Doxorubicin/ Cisplatin/Paclitaxel sind relativ aggressive Chemotherapieschemata, die häufig von den meist älteren Patientinnen mäßig bis schlecht vertragen werden. In Phase-II-Studien hat die Kombination aus Paclitaxel und Carboplatin Ansprechraten von 60 70% bewirkt, wobei die Verträglichkeit hier höher zu sein schien als bei den oben genannten anthrazyklinhaltigen Schemata. Dieser Umstand hat dazu geführt, dass viele Zentren letztere Kombination bevorzugt anwenden Adjuvante Chemotherapie Die adjuvante Monochemotherapie mit 8 Zyklen 60 mg/m Doxorubicin nach vorheriger externer Radiotherapie scheint nach einer anderen GOG-Studie gegenüber ausschließlicher Radiotherapie bei Patientinnen mit erhöhtem Rezidivrisiko wie tiefer Myometriuminfiltration, Lymphknoten- oder Adnexmetastasen, oder okkultem Zervixbefall keinen Nutzen zu bringen (Morrow et al. 1990). Das 5-Jahres-Überleben für die Patientinnen mit paraaortalen Lymphknotenmetastasen betrug 6%. Vier randomisierte Studien untersuchten den Stellenwert der adjuvanten Kombinations-Chemotherapie beim Endometriumkarzinom in verschiedenen Risikogruppen.. Tab. 11. Randomisierte Studien zur adjuvanten Kombinationschemotherapie beim Endometriumkarzinom Randomisierte Studie Therapiearme Patientinnen (n) Patientinnenkollektiv Progressionsfreies 5-Jahres- Überleben 5-Jahres Gesamtüberleben Randall et al. (006) (GOG 1) 8x Doxorubicin/Cisplatin vs. Ganzabdomenbestrahlung 396 FIGO III (73%) FIGO IV (7%) (Anteil seröser Karzinome 0%) 50 % vs. 38 % (signifikanter Unterschied) 55 % versus 4% (signifikanter Unterschied) Maggi et al. (006) 5x Cyclophosphamid/ Doxorubicin/Cisplatin vs. pelvine ± paraaortale Radiotherapie 340 FIGO Ic (7%) FIGO II (9%) FIGO III (65%) (nur endometrioider Subtyp) 63 % vs. 63 % (nicht-signifikanter Unterschied) 66 % versus 69 % (nicht-signifikanter Unterschied) Susumu et al (008) (JGOG) Cyclophosphamid/ Doxorubicin/Cisplatin vs. pelvine Radiotherapie 385 FIGO I (60%) > 50% Myometriuminvasion 55% G1-Tumoren 8 % vs. 84 % (nicht-signifikanter Unterschied) 87 % versus 86 % (nicht-signifikanter Unterschied) Hogberg et al. (007) (NSGO/EORTC) 4x Doxorubicin/Cisplatin oder Paclitaxel/Cisplatin oder Paclitaxel/Doxorubicin/ Cisplatin oder Paclitaxel/Epirubicin/Cisplatin jeweils gefolgt von pelviner Radiotherapie vs. pelvine Radiotherapie 38 FIGO I (90%) FIGO II (6%) FIGO III (%) (Anteil seröser/ klarzelliger Karzinome 36 %) 79 % vs. 7 % (signifikanter Unterschied) 8 % versus 74 % (signifikanter Unterschied)

17 .11 Nachsorge 49 Zwei von diesen bewirkten eine signifikante Verbesserung des Überlebens. Die Studie von Maggi et al. (006) verglich die adjuvante Kombinations-Chemotherapie mit der pelvinen Radiotherapie bei endometrioidem Endometriumkarzinom im FIGO-Stadium IC G3 bis zum FIGO-Stadium III. Es zeigte sich kein Unterschied bezüglich des Überlebens, aber auch nicht bezüglich der Rezidivrate. Somit scheint die Chemotherapie einen vergleichbaren Effekt auf die Beckenrezidivrate aufzuweisen wie die Radiotherapie. Auch die japanische Studie verglich die Kombinations- Chemotherapie mit der pelvinen Radiotherapie. Hier wurde ebenso durch die Chemotherapie eine der Radiotherapie vergleichbare Reduktion der Rezidive im Stadium I erzielt (Susumu et al. 008). Die europäische/skandinavische Studie verglich die sequenzielle Gabe von 4 Zyklen Kombinations-Chemotherapie gefolgt von einer pelvinen Radiotherapie mit der pelvinen Radiotherapie allein bei mehrheitlich frühen Endometirumkarzinomstadien. Ähnlich wie bei der GOG- 1-Studie, bei welcher fortgeschrittene Stadien untersucht wurden, zeigte sich mit dieser Strategie nach 5 Jahren ein Überlebensvorteil von 8%. Bei jenen Patientinnen, welche alle 4 geplante Zyklen der Chemotherapie erhielten, betrug der Unterschied im progressionsfreien Überleben 14% (Hogberg et al. 007). Auf der Basis dieser dargestellten Studiendaten sollte somit bei hohem Risiko für extrapelvine Rezidive/Metastasen eine Kombinations-Chemotherapie mit mindestens 4 Zyklen zusätzlich zu einer pelvinen Radiotherapie in Betracht gezogen werden. Dass eine adjuvante Chemotherapie beim Endometriumkarzinom mit hohem Rezidivrisiko eine Verlängerung des Überlebens herbeiführen kann, wurde erstmals mit der Kombinationschemotherapie Cisplatin plus Doxorubicin gezeigt. In der randomisierten, 10 Jahre dauernden GOG- Studie, die 4 Patientinnen in den Stadien III und IV mit Resttumor < cm nach der Operation einschloss, erhielten die Patientinnen entweder 7 Zyklen Cisplatin/Doxorubicin plus einen 8. Zyklus Cisplatinmonotherapie oder eine postoperative Ganzabdomenbestrahlung mit zusätzlichem Boost auf das Becken oder paraaortal, falls die Lymphknoten befallen waren (Randall et al. 003). Im Chemotherapiearm zeigten sich ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben und auch Gesamtüberleben. Die Chemotherapie vermochte v. a. Rezidive außerhalb des Beckens zu reduzieren. Somit scheint nachgewiesen, dass diese Form der adjuvanten Chemotherapie beim Endometriumkarzinom mit hohem Rezidivrisiko einen Nutzen bringt und der Ganzabdomenbestrahlung überlegen ist. Beim serösen Endometriumkarzinom, das sich biologisch wie ein Ovarialkarzinom verhält, haben die Patientinnen ein hohes Risiko für ein extrapelvines Rezidiv. Viele Zentren verwenden bei diesem Subtyp adjuvant analog dem Ovarialkarzinom die Kombination von Carboplatin und Paclitaxel..11 Nachsorge! 70% der Rezidive treten innerhalb der ersten 3 Jahre auf, wobei sich 80% der Scheidenstumpfrezidive in den ersten Jahren manifestieren. Werden vaginale Rezidive früh diagnostiziert, sind sie durch eine erneute Operation oder Strahlentherapie oder eine Kombination beider Modalitäten u. U. auch kurativ zu behandeln. Patientinnen mit isoliertem Scheidenstumpfrezidiv, welche keine adjuvante Radiotherapie erhalten haben, weisen ein 5-Jahres-Überleben von immerhin 65% auf. Ist bei isoliertem Scheidenstumpfrezidiv vorgängig eine pelvine Radiotherapie erfolgt, sodass nur noch die chirurgische Exzision als Therapie des Scheidenstumpfrezidivs erfolgt, beträgt das 5-Jahres-Überleben etwa 43%. > > Standard Nachsorge Somit erscheinen engmaschige gynäkologische Kontrolluntersuchungen inklusive Spekulumeinstellung, Kolposkopie sowie bimanueller rektovaginaler Untersuchung in den ersten 3 Jahren vierteljährlich gerechtfertigt, da ein frühzeitig diagnostiziertes vaginales Rezidiv erfolgreich behandelt werden kann. Bei niedrigem Risiko im Stadium IA G1 und G bzw. Stadium IB G1 ist mit einer Rezidivrate von höchstens 3% zu rechnen. Der zytologische Abstrich des Scheidenstumpfs in der Nachkontrolle ist umstritten, da die Rezidivdiagnose nur selten mittels Zytologie allein gestellt wird. Die Früherkennung von Metastasen durch Blutuntersuchungen oder Bild gebende Verfahren ergibt keinen therapeutischen Vorteil hinsichtlich des Überlebens. Die Prognose pelviner Rezidive, insbesondere der Beckenwand und Fernmetastasen ist ungünstig. Das 3-Jah

18 50 Kapitel Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri res-überleben nach pelvinem Rezidiv beträgt 8 und das nach Fernmetastasen 14% (Creutzberg et al. 003). Die systemische kombinierte Östrogen-Gestagen- Substitution bei niedrigem Rezidivrisiko ist vertretbar. Die Nachkontrollen nach Endometriumkarzinom müssen auch Zweitkarzinome wie v. a. Mamma- und Kolonkarzinome im Auge behalten. Unter über 1500 Patientinnen mit Endometriumkarzinom wiesen 10,8% multiple Karzinome auf (Schuenemann u. Jourdain 1994). + + Zusammenfassung Das Malignom des Corpus uteri ist in Mitteleuropa das häufigste Genitalmalignom. Es existiert kein effektives Screening. Die uterine Blutungsstörung stellt meist ein Frühsymptom dar, das unmittelbar zur Diagnose eines Endometriumkarzinoms führt. Bei palpatorisch unauffälliger Cervix uteri und unauffälligen Parametrien erfolgt die extrafasziale Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie. Eine Lymphadenektomie wird in jedem Fall von serösem und klarzelligem Karzinom empfohlen, des Weiteren beim endometrioiden Typ in Abhängigkeit vom Grading und der myometranen Invasionstiefe. Beim Stadium I des Endometriumkarzinoms beträgt die Heilungsrate mit alleiniger Operation 85 95%. Eine adjuvante Radiotherapie reduziert die Anzahl lokoregionaler Rezidive, verbessert aber nicht das Überleben. Eine adjuvante Chemotherapie, v.a. mit Cisplatin/Doxorubicin ist im Stadium III IV indiziert. Auch im Stadium I II kann eine Chemotherapie, v.a. bei ungünstiger Histologie, tiefer myometrischer Invasion und/oder G3-Tumoren in Sequenz mit der Strahlentherapie des Beckens diskutiert werden. Nach Scheidenstumpfrezidiv beträgt das 3-Jahres-Überleben 69 und nach pelvinem Rezidiv oder Fernmetastasen 13%, wobei die Überlebensrate bei Patientinnen, welche noch keine Radiotherapie erhalten hatten, besser ist als bei vorbestrahlten Patientinnen. Literatur Aalders J, Abeler V, Kolstad P, Onsrud M (1980) Postoperative external irradiation and prognostic parameters in stage I endometrial carcinoma: clinical and histopathologic study of 540 patients. Obstet Gynecol 56: Aapro MS, Wijk FH van, Bolis G et al. (003) European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gynaecological Cancer Group. Doxorubicin versus doxorubicin and cisplatin in endometrial carcinoma: definitive results of a randomised study (5587) by the EORTC Gynaecological Cancer Group. Ann Oncol 14: Bristow RE, Zerbe MJ, Rosenshein NB, Grumbine FC, Montz FJ (000) Stage IVB endometrial carcinoma. The role of cytoreductive surgery and determinants of survival. Gynecol Oncol 78: Bristow RE, Zahurak ML, Alexander CJ, Zellars RC, Montz FJ (003) FIGO stage IIIC endometrial carcinoma: resection of macroscopic nodal disease and other determinants of survival. Int J Gynecol Cancer 13: Chan J K, Urban R, Cheung M K, Shin J Y et al. (007) Lymphadenectomy in endometrioid uterine cancer staging: how many lymph nodes are enough? A study of 11,443 patients. Cancer 109: Chi DS, Welshinger M, Venkatraman ES, Barakat RR (1997) The role of surgical cytoreduction in stage IV endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 67: Creasman W, Odicino F, Maisonneuve P et al. (1998) Carcinoma of the corpus uteri. FIGO Annual Report on the Results of Treatment in Gynaecological Cancer. J Epidemiol Biostatics 1: Creasman W, Odicino F, Maisonneuve P et al. (001) Carcinoma of the corpus uteri. FIGO Annual Report on the Results of Treatment in Gynaecological Cancer. J Epidemiol Biostatics 6: Creutzberg CL, Putten WL van, Koper PC et al. (000) Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-1 endometrial carcinoma: multicentre randomised trial. PORTEC Study Group. Post operative radiation therapy in endometrial carcinoma. Lancet 355: Creutzberg CL, Putten WL van, Koper PC et al. (003) PORTEC Study Group. Survival after relapse in patients with endometrial cancer: results from a randomized trial. Gynecol Oncol 89: Creutzberg CL, Putten WL van, Warlam-Rodenhuis CC et al. (004) Postoperative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma Trial. Outcome of high-risk stage IC, grade 3, compared with stage I endometrial carcinoma patients: the Postoperative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma Trial. J Clin Oncol : Dreher E, Bronz L, Eggimann T, Maurer F, Munz E, Haller U (004) Guideline: Abklärung von perimenopausalen Blutungsstörungen. Schweiz Ärztez 85: Fehr MK, Wight E, Haller U (1999) Stellenwert der Chemotherapie in der Behandlung des Endometriumkarzinoms. Gynakol Geburtshilf Rundsch 39: Fleming GF, Filiaci VL, Bentley RC et al. (004a) Phase III randomized trial of doxorubicin + cisplatin versus doxorubicin + 4-h paclitaxel + filgrastim in endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. Ann Oncol 15: Fleming GF, Brunetto VL, Cella D et al. (004b) Phase III trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus filgrastim in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol :

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