Inhalt. Medikamente in der Rheumatologie. Was sollte der Internist wissen? NSAR & Coxibe NSAR & Coxibe im Vergleich

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1 Inhalt Medikamente in der Rheumatologie Was sollte der Internist wissen? Weiter- und Fortbildungskurs SGIM Zug Schmerzmedikamente NSAR / Coxibe Analgetika Glukokortikoide Basismedikamente Konventionelle: z.b. Methotrexat Biologics: z.b. TNF-Blocker (Enbrel, Humira, Remicade etc.) Thomas Langenegger Leitender Arzt Rheumatologie/Osteoporose Zuger Kantonsspital Osteoporosemedikamente NSAR & Coxibe NSAR & Coxibe im Vergleich Indikation: Wenn Paracetamol oder andere Analgetika nicht ausreichen und insbesondere bei Vorliegen einer Entzündung Langzeitanwendung vermeiden Bei GI-Risiko zusätzlich mit PPI / Misoprostol oder aber Coxib verabreichen. Vorsicht bei Patienten mit kardiovaskulärem Risiko! CAVE Metamizol: Agranulozytose, anaphylaktische Reaktionen, hypotensive Krisen bis zum Schock CAVE Naproxen: kardiovaskulär evtl. besser, aber mehr GI-Kompliaktionen als Ibuprofen oder Diclofenac NSAR: hemmen COX-1 und COX-2 (unselektiv) Coxibe: hemmen COX-2 (selektiv) - GI-Komplikationen (Hemmung von COX-1) - kardiovaskuläre Probleme (Hemmung von COX-2) sowohl bei Coxiben als auch bei NSAR - renale UAWs (Hemmung von COX-1/COX-2) BD Risiko für Herzinfarkt und Hirnschlag sowohl bei NSAR als auch bei Coxiben *Ausnahme: ASS Wichtige Interaktionen mit NSAR GI-Komplikationen unter NSAR Ibuprofen (andere NSAR und Coxibe??) Blockiert bei zeitgleicher Einnahme den kardiovaskulären Schutz von ASS Lithium, Methotrexat, Digoxin: Hemmung der renalen Ausscheidung Ciclosporin: Diuretika: Verstärkung der renalen Toxizität Wirkung der Diuretika wird herabgesetzt (v.a. der antihypertensive Effekt der Thiazide) Steroide: Verstärkung der gastrointestinalen Komplikationen Orale Antikoagulanzien (Phenprocoumon, Clopidogrel) / ASS: Erhöhung der Blutungsgefahr Sulfonylharnstoffe: Erhöhung des Risikos für Hypoglykämien Dyspepsie: 8 bis 60% Ulkusleiden: bis 25% (meist klinisch nicht relevant) Schwerwiegende Komplikationen: 1 bis 2% pro Jahr; zwei Drittel davon ohne Warnsymptome! Risikofaktoren für GI-Komplikationen: Alter > 65 Jahre (Risiko vier- bis fünffach erhöht) Vorgeschichte einer Ulkuskrankheit bzw. GI-Komplikation hohe Dosis Kombinationen von NSAR gleichzeitige Einnahme von Cortison oder Antikoagulanzien schwere Begleiterkrankung (z.b. Herz- oder Leberkrankheit) Kombination mit ASS 1

2 Coxibe Opioide vergleichbare Schmerzreduktion wie NSAR Hemmen Thrombozytenfunktion nicht können perioperativ eingesetzt werden kaum arzneimittelinduzierte Asthmaanfälle gesamthaft bessere GI-Verträglichkeit als NSAR GI-Vorteil geht bei Einnahme mit ASS verloren kardiovaskuläre UAWs (gilt auch für NSAR) Zwei Vertreter auf dem Markt: Celebrex, Arcoxia Guidelines: Eine gute Alternative bei Patienten, bei denen NSAR und COX-2- Hemmer: kontraindiziert oder unwirksam sind oder schlecht vertragen werden Stufenschema WHO Zuerst schwach wirksame Opioide wie Tramadol und Codein (mit oder ohne Paracetamol) Möglicherweise bringen nur die stark wirksamen eine gute Schmerzreduktion erwiesene Wirkung bei Arthroseschmerzen von Oxycodon und Hydromorphon Behandlungsstrategie OHNE erhöhtes NW-Risiko Behandlungsstrategie MIT erhöhtem NW-Risiko Glukokortikoide Basistherapeutika (DMARD) hochwirksame Entzündungshemmer systemisch - lokal (intraartikulär) Viele Nebenwirkungen (Osteoporose, kardiovaskulär etc. ) wenn > 7.5 mg Prednisonäquivalent!! Osteoporoseprophylaxe!! ( Low-dose Glukokortikoide (7.5 mg Prednison) vermindern Gelenkdestruktion bei der rheumatoiden Arthritis So kurz wie möglich, so lang wie nötig!! DMARD = Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs Vermindern Gelenk/Organdestruktion durch Immunmodulation/Immunsuppression früher Beginn sehr wichtig Hauptptoblem: Nebenwirkungen und Patientencompliance Patienteninstruktion und regelmässige Kontrollen Vide: Empfehlungen Basistherapie der Schweiz. Gesellschaft für Rheumatologie (SGR) 2

3 Basistherapeutika: Konventionelle Methotrexat Antimalarika (Plaquenil, Resochin) Sulfasalazin (Salazopyrin) Arava (Leflunomid) CellCept (Mycophenolat) Gold (Tauredon i.m., Ridaura p.o.) Doxicyclin? D- Penicillamin (Mercaptyl) Azathioprin (Imurek) Cyclosporin (Sandimmun Neoral) Cyclophosphamid (Endoxan) Basistherapeutika: Biologics Anti-Zytokintherapien: TNF-Hemmer: Enbrel (Etanercept), Remicade (Infliximab), Humira (Adalimumab), Golimumab und Certolizumab IL-1 Rezeptorhemmer: Kineret (Anakinra) Anti IL-6: Actemra (Tocilizumab) Anti IL-12 und IL- 23: Ustekinumab Anti-T-Zelltherapie: Orencia (Abatacept) Anti-B-Zelltherapie: Mabthera (Rituximab) Epratuzumab Belimumab Allg.: Indikationsstellung für Biologics sollte durch Rheumatologen/Immunologen erfolgen Methotrexat Methotrexat: Indikationen Wirkung: Methotrexat ist ein Folsäure-Antagonist, hemmt IL-1-Synthese, supprimiert zellvermittelte Immunität und hemmt Endothelzellproliferation Bioverfügbarkeit : Perorale Gabe: %, Parenterale Gabe (sc., im., iv.): Fast 100 % Ausscheidung: Renal % und hepatobiliär % Wirkungseintritt: Frühestens nach 4-6 Wo Nebenwirkungen: Nausea, Oberbauchbeschwerden, Diarrhoe Haarausfall, Stomatitis Unspezifische neuropsychische Symptome Zytopenien Hepatopathie Methotrexat-Pneumonitis Opportunistische Infekte (Pneumocystis, CMV etc.) Folsäuresubstitution: Vermindert Toxizität, kardiovaskulärer Benefit?, leicht schlechtere Wirkung i.d.r. 10 mg wöchentlich, oder 1 mg täglich, Teurere Alternative Folinsäure (Leucovorin) Nr. 1 Basismedikament in der Rheumatologie Bei Rheumatoider Arthritis Spondylarthritiden (nur peripherer Befall) Kollagenosen: SLE, Myositiden etc. Vaskulitiden: Allgemeine Remissionserhaltung, first line bei nicht vitaler Gefährdung (MPA; Wegener etc.) Sarkoidose Polymyalgia rheumatica, Riesenzellarteriitis? Und viele weitere immunologische Erkrankungen Methotrexat und PMR / RZA Arava (Leflunomid) Daten uneinheitlich, aber im Alltag häufig angewendet Die Kombination von MTX+PRED ist eine sichere Alternative zu PRED alleine und wirksamer Die Kombination von MTX+PRED ist wirksamer zur Remissionserhaltung und Rezidive sind milder und erfordern weniger PRED MTX ist möglicherweise hilfreich in der Senkung der Steroidmorbidität Pyrimidinsynthesehemmer Wirksamkeit in randomisierten Doppelblindstudien bei der Rheumatoiden Arthritis und Psoriasis belegt Ähnliche Wirksamkeit wie Methotrexat Einsatz als Monotherapie bei RA, Kombination nur durch Rheumatologen NW: Hepatotoxizität, Hautexanthem, Alopezie, KM-Suppression Jover Ja et al., Ann Intern Med 2001; 134:

4 Antimalarika Antimalarika bei SLE Gutes Basismedikament bei milder RA oder sognanntem palindromer Rheumatismus Tiefere Mortalitätsrate mit Antimalarika bei SLE prophylaktische Wirkung auf die Entwicklung von (leichten) Schüben günstiger Einfluss auf den kumulativen Krankheitsschaden ( Damage ) sicher in der Schwangerschaft Positiver Einfluss auf Lipidprofil Weniger D.m. Typ II!! (Wasko MCM et al., JAMA 2007) Fazit: Jeder SLE Patient sollte Antimalarika bekommen, andere Kollagenosen?? Wahrscheinlich ja Ruiz-Irastorza G et al. Lupus. 2006;15(9): Mycophenolat Mofetil (CellCept) Mycophenolsäure (Myofortic) Mycophenolat Mofetil die Prodrug von Mycophenolsäure hemmt reversibel. Bewirkt Proliferationshemmung von T und B- Lymphozyten und zusätzlich der Lymphozytenmigration Indikationen : Transplantationsmedizin, SLE, Vaskulitiden, evtl. Dermatologie Indikation vor allem bei SLE, v.a. Nephritis: gute Daten (>60 Publikationen) Induktion und Erhaltungstherapie Dosis bis 3 g (Standard 2,0 g) Wirksamkeit MMF CYC [MMF > CYC?] bei deutlich geringerer Toxizität & Mortalität MMF gegenüber AZA überlegen (Induktion) MMF gleichwertig zu AZA (Erhaltungstherapie) Biologics Definition: Biologic products are made from living organisms - human, plant, animal, or microorganism- and they're used for the treatment, prevention or cure of diseases in humans. (FDA's Center for Biologics Evaluation and Research = CBER) Für die Behandlung rheumatologisch/immunologischer Krankheiten meisten monoklonale Antikörper oder Fusionsproteine Walsh M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2007 Monoklonale Antikörper: Nomenklatur Basistherapeutika: Biologics Prefix Target or Disease State Source Suffix varies -o(s)- bone -u- human -mab -vi(r)- viral -o- mouse -ba(c)- bacterial -a- rat -li(m)- immune -e- Hamster -le(s)- infectious lesions -i- Primate -ci(r)- cardiovascular -xi- Chimeric -mu(l)- musculoskeletal -zu- Humanized -ki(n)- interleukins -axo- rat/murine hybrid -co(l)- colonic tumor -me(l)- melanoma -ma(r)- mammary tumor -go(t)- testicular tumor -go(v)- ovarian tumor -pr(o)- prostate tumor -tu(m)- miscellaneous tumor -ne(r)- nervous system -tox(a)- toxin as target -fu(ng)- fungal Anti-Zytokintherapien: TNF-Hemmer: Enbrel (Etanercept), Remicade (Infliximab), Humira (Adalimumab), Golimumab und Certolizumab IL-1 Rezeptorhemmer: Kineret (Anakinra) Anti IL-6: Actemra (Tocilizumab) Anti IL-12 und IL- 23: Ustekinumab Anti-T-Zelltherapie: Orencia (Abatacept) Anti-B-Zelltherapie: Mabthera (Rituximab) Epratuzumab Belimumab Allg.: Indikationsstellung für Biologics sollte durch Rheumatologen/Immunologen erfolgen 4

5 Tumor Nekrose- Faktor-α (=TNF-α) Hemmer Pathogenese RA Adapted from Choy et al. NEJM 2001 Linsley et al J Exp Med 1991 Rituximab Epratuzumab Belimumab Abatacept Enbrel (Etanercept) Humira(Adalimumab) Remicade (Infliximab) Golimumab Certolizumab small molecules? TNF-Blocker: Indikationen TNF-Blocker Enbrel Remicade Humira (Etanercept) (Infliximab) (Adalimumab) Struktur Eiweiss mit TNF-Binder Antikörper mit Fremdeiweiss Antikörper ohne Fremdeiweiss Verabfolgung subcutan Infusionen subcutan Dosierung 2 x pro Woche Wochen 0, 2 und 6, alle 2 Wochen dann alle 8 Wochen Zusätzliche Basistherapie fakultativ empfohlen (z. B. Methotrexat und Arava ) Rheumatoide Arthritis Destruktion Spondylitis ankylosans (M.Bechterew) Hautpsoriasis und Psoriasisarthritis Morbus Crohn Colitis ulcerosa Weiter mögliche Indikationen (orphan drug Status): Juvenile idiopathische Arthritis, Wegenersche Granulomatose, Takayasu Arteriitis, Arteriitis temporalis, Polymalgia Rheumatica, Adulter Morbus Still, Sarkoidose, Morbus Behçet,v.a. Uveitis,Dermatomyositis/Polymyositis, Idiopathische fibrosierende Alveolitis, fakultativ TNF-Blocker bei Psoriasis vulgaris M Bechterew vor und nach Infliximab Woche 0 Woche 10 Chaudhari U et al. Lancet 2001 Braun J et al. Lancet

6 TNF-Blocker: Verträglichkeit TNF-Blocker: Probleme Etanercept (Enbrel ) und Adalimumab (Humira ): Leichte Hautreaktionen an Einstichstelle bei etwa 30% Infliximab (Remicade ): Infusionsreaktionen (Flush, Dyspnoe und thorakaler Druck) bei etwa 5% Infekte: Infektneigung erhöht (Relatives Risko 1.5 bis 2 ) Infektverläufe schwerer/atypisch Opportunistische Infekte Reaktivierung latenter Infekte (Tbc!) Induktion von Autoimmunerkrankungen: Sehr selten demyelinisierende Erkrankungen und lupusähnliche Syndrome Lymphomrate?? Hohe Kosten ( sfr./jahr) TNF-Blocker: Tuberkulose Häufig extrapulmonal und disseminiert Fast immer Reaktivierungen Infekte: Vorsichtsmassnahmen vor Therapie Infektanamnese (cave Tuberkulose, Auslandaufenthalte) Parodontitis: Zähne sanieren Hautläsionen (cave Ulzera) behandeln Mantoux-Probe und Thoraxaufnahme, antituberkulöse Propylaxe bei St.n. unbehandeltem Tuberkuloseinfekt HIV- und Hepatitisserologie Influenza- und Pneumokokken-Impfung Lebendimpfstoffe kontraindiziert Lungentuberkulose ohne Infliximab: Granulome Lungentuberkulose unter Infliximab: Keine Granulome siehe Richtlinienblätter (Keane J et al. N Engl J Med 345: ; 2001) TNF-Blocker: Prophylaxe einer Tuberkulose-Reaktivierung Mabthera (Rituximab) Verdächtige Anamnese, Mantoux-Probe > 5mm und/oder Positiver Interferontest (z.b. Quantiferon) (Cave: bestehende Immunsuppression) Thoraxaufnahme mit spezifischen Veränderungen Chimärer, monoklonaler anti-cd20 Antikörper, der selektiv CD20-positive B-Zellen zerstört Isoniazid 300mg/d während 9 Monaten (Furst DE et al. Ann Rheum Dis 61(Suppl.lI): 62-3; 2002) 6

7 Mabthera (Rituximab) Mabthera: Mögliches Wirkspektrum Günstig betreffend Infekte Lang anhaltende Wirkung Ideal bei schlechter Compliance (allerdings MTX ) 3 Monate bis Wirkungseintritt Rheumatoide Arthritis: krankenkassenpflichtig SLE Sjögren Syndrom Andere Kollagenosen (APL?) Dermatomyositis / Polymyositis Vaskulitiden Hämatologische Indikation wie ITP, Kälteaggutinine etc. Kryoglobulinämie Langfristige NW (Ig-Mangel?) Orencia (Abatacept) Orencia (Abatacept) Zugelassen bei rheumatoider Arthritis Braucht bis zu 1 Jahr oder länger bis volle Wirkung erreicht Sehr gutes Safety Profile: In RCT s gleich wie Placebo < Infekt- NW als TNF Blocker Monatliche Kurzinfusion von 10 mg/kg KG in 30 min. Evtl. positiver Effekt auf T-Zellmodulation in Frühphase der Erkrankung: Mehr Remissionen?? Actemra (Tocilizumab) Actemra (Tocilizumab) Blockade des IL-6-Rezeptors mil-6r Membrangebundener Rezeptor gp130 IL-6 Zugelassen bei Rheumatoider Arthritis Gute Kurzzeitverträglichkeit Leicht mehr Infekte als Placebo, aber keine Tbc Leberenzymerhöhungen (meistens transient) Serumlipiderhöhung! (atherogener Index unverändert) Transiente Neutropenie (nicht mit Infekten assoziiert) IL-6 sil-6r Löslicher Rezeptor Monatliche Kurzinfusion 8 mg/kg KG gp130 = Tocilizumab* 7

8 Biologics: Zukunft? Osteoporosemedikamente Ustekinumab: anti IL-12 und IL 23 Sehr vielversprechend bei Psoriasis Viele andere Anti-Zytokintherapien in Erforschung: z.b. Versuch der intrazellulären Signaltransduktionshemmung mittels sog. Small Molecules (Kinasen), könnten peroral gegeben werden Anti-B-Zelltherapien: anti CD-22 (Epratuzumab), anti-blys (Belimumab) etc. Anti-T-Zelltherapie/ T-Zellmodulation Stammzelltherapien Antiresorptive Medikamente (Osteoklasten hemmend) Bisphosphonate (Alendronate, Actonel, Bonviva, Aclasta) Selektive Estrogen Rezeptor Modulatoren (SERMs) (Evista) Hormonersatztherapie (HRT) Neu: Denosumab Anabole Medikamente (Osteoblasten fördernd) Teriparatid [rhpth(1-34)] (Forsteo) Und vieles mehr!!! Andere Mechanismen Strontium-Ranelat (Protelos) Effekte der Bisphosphonate Bisphosophonate: Nebenwirkungen Knochenabbau (Gleichgewicht im Knochenumbau wird wieder hergestellt) BMD an LWS und proximalem Femur (Schenkelhals) Risiko vertebraler Frakturen Hüftfrakturrisiko für bestimmte Wirkstoffe belegt Schnelle Wirkung (BMD, Knochenstoffwechselmarker) Rasche des Frakturrisikos (bestimmte Wirkstoffe) Mikroarchitektur des Knochens bleibt erhalten und wird verbessert Anhaltende Effekte bei fortgesetzter Behandlung (bleiben jahrelang im Knochen) Relativ häufig: GI Nebenwirkungen bei p.o. Applikation Myalgien/Arthalgien bei i.v. Gabe Cave Niereninsuffizienz (KI) Kieferosteonekrosen: Seltene Nebenwirkung der Bisphosphonate in der Osteoporosetherapie (Häufigkeit: 1 : bis 1: ) Häufigkeit in der Onkologie bis 1 : 100 Risikofaktoren sind schlechte Zahnhygiene, Parodontose, grosse zahnärztliche Eingriffe Atypische subtrochantäre Frakturen nach jahrelanger Anwendung Khosla S, et al. J Bone Miner Res Oct;22(10): Rizzoli et al. ESCEO statement on osteonecrosis of the jaw Lyles KW, et al. N Engl J Med Nov 1;357(18): Selektive Estrogen Modulatoren: SERM Knochenanbau stimulierende Substanzen Teriparatid (Forsteo ): Rekomb. humanes Parathormon: rhpth 1- Raloxifen (Evista) 60 mg täglich Knochen- und Lipidstoffwechsel: Oestrogen Mamma und Uterus: Anti-Oestrogen - BMD LWS % - BMD Schenkelhals +3-5% Signifikante Reduktion Wirbel- und nichtvertebrale Frakturen 20 yg s.c. täglich Therapiedauer 18 Mt. Indikation bei Versagen der anderen Therapieformen Preis! (Neer RM et al. N Engl J Med 344: ; 2001) 8

9 Strontium-Ranelat (Protelos) Neu: Denosumab Gleichzeitig Stimulation Knochenaufbau und Hemmung Knochenresorption 1649 postmenopausale Frauen mit tiefer BMD (T-Score: -3,6 +/- 1,2) und mind. 1 WS-Fx über drei Jahre Placebo vs. Strontium-Ranelat 2 g peroral tägl. Markante Zunahme BMD (LWS + 14,4,%, femoral neck + 8,3 %) Signifikante Risikoreduktion Wirbelfrakturen (RR 0,59) In Zulassung Swissmedic Neues Medikament, in Zulassung für Behandlung der Osteoporose Hemmt Osteoklasten via RANK Ligand Hemmung Monoklonaler Antikörper Sehr gute Wirkung Kein anhaltender Effekt bei stopp Medikament wie Bisphosphonate Alle 6 Monate subcutane Injektion Meunier J.P. et al: N Engl J Med 2004 Denosumab Denosumab Danke!! 9