Therapie der rheumatoiden Arthritis

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1 Therapie der rheumatoiden Arthritis NSAIDs DMARDs Glucocoticoide Pathophysiologie Erstdiagnose Progression Methotrexat Glucocorticoide bei RA 1. Bei welchen Patienten sind Glucocorticoide indiziert? 2. Was muss bei RA-Patienten (Langzeittherapie!) beachtet werden? 3. Patientenführung? 4. Osteoporoseprophylaxe? Rheumatoide Arthritis: progrediente Erkrankung Bei MN, einer 58 jährigen Lehrerin, wurde vor 3 Monaten die Diagnose einer rheumatoiden Arthritis gestellt. Seitdem erhält sie eine physikalische Behandlung, und sie nimmt täglich 2 x 75 mg Diclofenac. Trotz dieser Therapie ist ihre Erkrankung progredient, erkennbar an einer verstärkten Gelenkbeteiligung, Verstärkung der allg. Müdigkeit und der Morgensteifigkeit. Sie hat zusätzlich eine chronische Niereninsuffizienz (Stadium der kompensierten Retention). Sie hat jetzt Unterschenkelödeme und seit Beginn der Therapie mit Diclofenac hat ihr Gewicht um 6 kg zugenommen. Aufgrund von Magenbeschwerden nimmt sie zu jeder Tablette Diclofenac 15 ml Maaloxan- Suspension (Aluminiumhydroxid + Magnesiumhydroxid). Röntgen: Weichteilschwellung beider Hände lokalisierte gelenknahe Osteopenie der MCP und PIP-Gelenke Gelenkspaltverschmälerung Labor: BSG 48 mm/h, HB 9 mg/dl, Thromb /µl, pos. Rheumafaktor 1:360, Krea 3.2 mg/dl, Hst 59 mg/dl 1

2 disease modifying anti-rheumatic drugs: DMARDs Gold: parenteral: Aurothioglucose (ölig) Auro-Natriumthiomalat (wäßrig) oral: Auranofin (insgesamt weniger UAWs aber Wirksamkeit ebenfalls geringer) Penicillamin Chloroquin Kriterien für die Anwendung von DMARDs gesicherte Diagnose einer RA keine Kontraindikationen informierter, kooperativer Patient Therapie mit Basistherapeutika Früher: Toxische Substanzen ( second line ) Therapie schwierig Gold & D-Penicillamin Hohe drop out -Rate (50%) Einsatz nur wenn absolut notwendig Geringe Evidence der Wirksamkeit 2

3 Basistherapeutika, heute Was hat sich geändert? Evidence für Wirksamkeit vs Placebo Späterer Einsatz schlechteres Ergebnis Gute Evidenz klassischer DMARDs Besonders für MTX Früher Einsatz nach Diagnosesicherung Compliance gut Neue Basistherapeutika, Immunbiologika und Kombinationen Basistherapeutika für die Behandlung der RA (ohne Immunbiologika) Antimalariamittel Orales Gold Parenterales Gold Sulfasalazin MTX D-Penicillamin Azathioprin Ciclosporin Cyclophosphamid Wirkstärke Wirkungseintritt 3-6 Monate Gold der alte Goldstandard einwertige Goldverbindungen (oral u. parenteral) hohe Affinität zu Thiolgruppen (z.b. in Cystein) Transkriptionsfaktoren (z.b. AP-1, NF-κB) besitzen in Bindungsdomänen Cysteinreste Zytokine und Adhäsionsmoleküle werden gehemmt UAW: in 30 %,Leukopenie Dermatitis, Stomatitis Lebernekrosen Hämaturie, Proteinurie, Goldcolitis 3

4 Methotrexat (Folsäureantagonist) Mittel der 1. Wahl bei der RA als DMARD Schneller Wirkungseintritt Hemmt Dihydrofolsäurereduktase bzw. die Thymidilatsynthase Reduziert die Proliferation von Lymphozyten sowie die Bildung von Rheumafaktoren, an Plasmaproteine gebunden Freier Anteil wird über Folsäure-Transporter in die Zelle eingeschleust Die Folylglutamase polyglutaminoyliert MTX Polyglutamate reichern sich intrazellulär an (UAW auch noch nach Absetzen) Renale Elimination (Interaktion mit NSAIDs) UAW: Erbrechen, Dermatitis, Stomatitis, Transaminasenanstieg, Pneumonie, Infekte, teratogen Methothrexat Folsäure-Antagonist Dosierung zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis: (deutlich niedriger als bei der Tumor-Therapie mit MTX) 7.5 mg einmal pro Woche Dosierung kann bis 20 mg pro Woche gesteigert werden Latenz bis zum Wirkungseintritt 6 Wochen, d.h. kürzer als bei anderen Basistherapeutika Wichtig: tubuläre Sekretion von MTX wird durch NSAIDs gehemmt, kann zu einer Abnahme der Elimination von MTX führen Methotrexat UAWs Symptome: unproduktiver Husten Fieber allg. Krankheitsgefühl starke Atemnot kann irreversibel sein daher regelmäßig Kontrolle der Leberwerte wenn Transaminasen 3-fach erhöht, MTX absetzen Kontraindikationen: vorbestehende Lebererkrankung, Alkoholabusus, Niereninsuffizienz 4

5 Methotrexat UAWs Zur Abschwächung der hepatischen und gastrointestinalen Nebenwirkungen kann einen Tag nach erfolgter MTX-Gabe Folsäure in einer Dosierung von 5 mg gegeben werden. Sulfasalazin: Wirkungsmechanismus Hemmung der Translokation von NF-kB in den Zellkern (Wahl et al, JCI, 98) Anti-inflammatorisch über Adenosin (z. B. Cronstein et al, PNAS, 99) Apoptose-Induktion in synovialen Makrophagen; Reduktion dertnf-a- Produktion (Rodenburg et al, A&R, 2000) Aktivierung von Caspase 8 Leflunomid ist ein Prodrug Der aktive Metabolit blockiert die de-novo- Pyrimidinsynthese durch reversible Hemmung der Dihydroorotat- Dehydrogenase (DHODH). T-Zellproliferation wird gehemmt M itochondrium Atmungskette Leflunomid DHODH Glutamin + Asparagin L-Dihydroorotat + Pyrimidin- Recycling Orotat UMP HCO 3 Pyrim idin-nukleotide Zellkern aus Mutschler Arzneimittelwirkungen, 8. Auflage 5

6 Bisherige Bewertung: Leflunomid (Dosis: Loading: 3 Tage 100mg/d, Erhaltungsdosis: mg/d) Gleiche Wirksamkeit wie MTX der aktive Metabolit ist ein CYP2C9-Hemmstoff UAW Diarrhö, Übelkeit, Alopezie, Blutdruckanstieg, Allergien, Hepatotox., teratogen) Chloroquin/Hydroxychloroquin UAWs Gefahr der Retinopathie Dosisbegrenzung: nicht > 650 mg Hydroxychloroquin bzw. nicht > 250 mg Chloroquin pro Tag erhöhtes Risiko bei kumulativer Dosis > 200 g Penicillamin UAWs UAWs ähnlich wie bei Therapie mit Gold! plus: Gefahr der Retinopathie Autoimmuopathien 6

7 Inflammatorisches Zytokin Zytokin Rezeptor eptor Inflammatorisches Signal Hemmung der Zytokinwirkung Monoclonaler Antikörper Rezeptor eptor Antagonist Kein Signal Normale Wirkung Rezeptor eptor Blockade z.b. Anakinra z.b. Tocilizumab Abfangen von Zytokinen Monoclonaler Antikörper z.b. Infliximab z.b. Etanercept Löslicher Rezeptor eptor Kein Signal Aktivierung anti- inflammatorischer Pathways Anti- inflammatorische ische Zytokine Hemmung inflammatorischer Zytokine nach Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907 TNF-α-Blocker in der RA TNF-α entscheidend in RA Pathophysiologie TNF-α-Blockade führt zu einer schnellen, substanziellen und anhaltenden Wirkung Etanercept (TNF-Rezeptor p75 IgG1) Infliximab (Chimerer Anti-TNF mak IgG1) Adalimumab (voll humaner AK) Infektion (z.b. Tuberkulose) ausschließen Etanercept Nebenwirkungen Infusionsreaktionen Infektionen des oberen Respirationstraktes unklar: erhöhte Inzidenz von malignen Erkrankungen, SLE, MS-Fälle Problem: TBC-Fälle HWZ: h 25 mg s.c. 2 x wöchentlich 7

8 Infliximab rekombinant hergestellter chimärer (Maus/Mensch) monoklonaler Anti- TNF-Antikörper Nebenwirkungen: Infusionsreaktionen Infektionen des oberen Respirationstraktes unklar: erhöhte Inzidenz von malignen Erkrankungen, SLE Problem: Auto-Antikörper gegen Infliximab, TBC(> Etanercept) HWZ: 9-10 d K K Bildung von Antikörpern gegen Infliximab ohne MTX Infliximab 1 mg/kg Infliximab 3 mg/kg Infliximab 10 mg /kg mit MTX (7,5 mg/woche) aus Mutschler Arzneimittelwirkungen, 8. Auflage Adalimumab voll humaner TNF-α-monoklonaler AK Keine radiologisch nachweisbare Gelenkzerstörung während 1 Jahr mit Adalimumab Radiologische Evidence einer signifikanten Progression vor Adalimumab - Therapie Reduzierte Progression bei Patienten mit Adalimumab Therapie 8

9 Interleukin 1 Potentes inflammatorisches Zytokin in der RA Verursacht Proliferation von Synoviocyten und erhöht Bildung von Prostaglandinen und Metalloproteinase Erhöhte IL-1β Plasmaspiegel bei RA-Patienten 120 Plasma IL-1b (pg/ml ml) Kontroll- Patienten P<0.01 RA Patienten Eastgate JA, et al. Lancet 1988;2: Anakinra Kineret rh IL-1Ra hemmt kompetitiv die Bindung von IL-1 an den IL-1-Rezeptor in Kombination mit MTX 100 mg s.c./tag, HWZ: 4-6 h UAW: Reaktionen an der Einstichstelle Kopfschmerzen Blutbildveränderungen (Neutropenien), Infektionen 9

10 Rituximab, MabThera Chimärer monoklonaler AK gegen CD20- Oberflächenantigen (ursprünglich entwickelt zur Therapie CD20-positiver Non-Hodgkin-Lymphome) in Kombination mit MTX (10-25 mg /Woche) Eliminiert selektiv B-Zellen, die CD20 positiv sind Hemmt Produktion des Rheumafaktors, die Antigenpräsentation und die Komplementaktivierung Rituximab, MabThera HWZ ca. 20 Tage Behandlungszyklus besteht aus 2 i.v. Infusionen zu je 1000 mg im Abstand von 2 Wochen. Nächster Zyklus nach 6-12 Monaten NW: akute Infusionsreaktionen, Bluthochdruck, Hautausschlag, Juckreiz, Schüttelfrost Infektionen der Luftwege und der Harnwege, Bronchospasmen u.a. Schwere der Infusionsrektionen lässt sich mit 100 mg Methylprednisolon (i.v. 30 min. vor Rituximab) verringern Nur wenn andere Basistherapeutika versagt haben. Tocilizumab, RoActemra Bindet spezifisch an lösliche und membranständige IL-6-Rezeptoren IL-6 ist ein proinflammatorisches Zytokin, das von T- und B-Zellen, Monozyten und Fibroblasten gebildet wird. in Kombination mit MTX oder als Monotherapeutikum wenn MTX unverträglich oder kontraindiziert. Dosierung: 8 mg/kg KG aber nicht weniger als 480 mg einmal alle 4 Wochen als Infusion über 1 h 10

11 Tocilizumab, RoActemra HWZ ca Tage NW: akute Infusionsreaktionen, Bluthochdruck, Hautausschlag, Juckreiz, Infektionen der Luftwege, Herpes, Erhöhung der Leberenzyme, Hypercholesterinämie, Leukopenie, Konjunktivitis u.a. IL-6 unterdrückt Expression bestimmter CYP- Enzyme Interaktionen Nur wenn andere Basistherapeutika versagt haben. Algorithmus für die Therapie der RA Basistherapeutika mit dokumentierter Verringerung der radiographischen Progression Gesichert: Adalimumab Anakinra Glucocorticoide Cyclosporin A Etanercept Gold (i.m.) Infliximab Leflunomid Methotrexat Sulfasalazin Unwahrscheinlich Azathioprin Gold (oral) Hydroxychloroquin D-Penicillamin aus Pincus et al., Rheumatology 2002, 41:

12 Therapie der RA in der Schwangerschaft? 12