Drugs and Genes: Pharmacogenomics

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1 Drugs and Genes: Pharmacogenomics Carlo Largiadèr; labmed: 30. November 2013;

2 Case Report: A new mother was given Tylenol #3 for obstetric pain relief o Codeine 30 mg + paracetamol 500 mg o Standard dose of 60 mg every 12h Maternal drowsiness and constipation from day 2 o Dose reduced to 30 mg every 12 h Infant showed poor feeding and lethargy starting on day 7 Infant died on day 13 due to respiratory failure Follow-up analysis: Infant blood concentration of morphine 70 ng/ml o Typical observed range in serum ng/ml Breast milk stored on day 10 contained 87 ng/ml of morphine o Typical observed range 2-20 ng/ml Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

3 Aktuelle Medikamentenverschreibung Basierend auf: Zeichen und Symptomen Durchschnittlicher Wirkung Konsequenz: Ein Teil der Patienten spricht auf die Therapie an ein Teil nicht ein Teil hat schwere Nebenwirkungen Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

4 Individuelle Wirkung von Medikamenten Genetische Faktoren Medikament Transport Umwelteinflüsse, Alter, Geschlecht Medikamentenwirkung andere Medikamente Zielmolekül Metabolismus Zelle Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

5 Pharmakokinetik-(L)ADME Verteilung Aufnahme Liberation Freisetzung Metabolismus Absorption Aufnahme in die Blutbahn Aufnahme Distribution Verteilung im Organismus Metabolism Verstoffwechselung Ausscheidung Excretion Ausscheidung (renal, biliär, pulmonal, intestinal) Roche Facetten (2003) Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

6 Genetische Variabilität des Menschen ca. 3,2 Milliarden Basenpaare < 2% codieren für Proteine Gene Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

7 Genetische Variabilität des Menschen ca. 3,2 Milliarden Basenpaare < 2% codieren für Proteine Gene Menschen nur zu 99.5 % genetisch identisch (0.1% SNPs & 0.4% Copy Number Variation) durchschnittlich alle 1200 bp 1 SNP (8 SNPs in bp) > SNP in gencodierenden Regionen > 1.2 Mio SNPs in Genregionen Durchschnittlich 1 proteinverändernder SNP pro Gen SNP: Single Nucleotide Polymorphism Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

8 PGx-relevante Gene Drug metabolizing enzymes Drug transporters Drug target molecules *Die Cytochrome P450 (CYP) sind Hämproteine mit enzymatischer Aktivität (Oxidoreduktasen) * * Drug metabolism Phase I and II reactions increase the water solubility of the substrates Occurs in the liver, small intestine, kidney, lung, brain, skin Evans & Relling 1999 Science Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

9 Geographische PGx-Variabilität Each gene shows a unique geographic pattern of variation Altered activity variants can reach extremely high frequencies in specific populations CYP2C9 CYP2C19 (20677 individuals, 129 populations) (23972 individuals, 146 populations) Sistonen et al Pharmacogenet Genomics Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

10 Pharmakogenetik (-genomik) PGx PGx untersucht Einfluss von interindividuellen genetischen Variationen auf die Wirksamkeit und Nebenwirkungen von Medikamenten. Publikationen in Pubmed UA Meyer (2004) Nature Reviews / Genetics 2011 Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

11 Pharmakogenetik (-genomik) PGx PGx untersucht Einfluss von interindividuellen genetischen Variationen auf die Wirksamkeit und Nebenwirkungen von Medikamenten. Publikationen in Pubmed UA Meyer (2004) Nature Reviews / Genetics PGx der Erfolgsfaktor für eine individualisierte Medizin (PM): Effizienz weniger Versuch und Irrtum (das richtige Medikament) Dosierung angepasst an den Metabolismus des Patienten Sicherheit weniger schwere Nebenwirkungen 2011 Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

12 PGx-Potential: Choosing the right drug Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

13 PGx-Potential: Choosing the right drug Medikamente wirken im Schnitt nur in ca. 50% der behandelten Personen! Spear et al., 2001 BMJ Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

14 PGx-Potential: Choosing the right dose BSA Dosing of 5-Fluorourcil Results in Variability in Exposure Saam et al. (2011) Clinical Colorectal Cancer Als Area under the curve (AUC) bezeichnet die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve eines Pharmakons im Blut (Mass für die Bioverfügbarkeit eines Pharmakons). Die Körperoberfläche (KOF oder BSA (= body surface area) ) ist die äußere Oberfläche des mit Haut bedeckten Körpers. Die Dosierung bestimmter Medikamente (wie z. B. Zytostatika) von Bedeutung. wikipedia.org Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

15 PGx-Potential: Vermeidung von Medikamenten- Nebenwirkungen Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

16 PGx-Potential: Vermeidung von Medikamenten- Nebenwirkungen 5% aller Hospitalisierungen auf Grund von Medikamentennebenwirkungen 10-20% aller hospitalisierten Patienten haben schwere Nebenwirkungen (USA: 2 Mio Fälle im Jahr 1994) 0.1 % der Spitalpatienten sterben an Nebenwirkungen (USA: Todesfälle im Jahr 1994) häufigste Todesursache bei Spitalpatienten Pirmohamed et al., 1998 BMJ Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

17 Serious Adverse Drug Events Reported to the Food and Drug Administration, Thomas J. Moore, et al. Arch Intern Med. 2007;167(16): doi: /archinte Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

18 PGx-Testing: aktuelle Situation Hulot (2010) Genome Medicine, 2:13 Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

19 PGx-Testing: aktuelle Situation Zur Zeit nur wenige PGx-Test in der klinischen Praxis Meist Abklärung der Ursache von Nebenwirkungen Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

20 Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

21 Discovery Verification Assay developement Clinical validation Universitätsinstitut für Klinische Chemie PGx-Tests: Lost in Translation... Association studies Marker validation Functional implications Establish assay performance characteristics Evaluate marker in appropriate clinical context Cost effectiveness analysis Scientific interest / Funding Time / Costs Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

22 PGx: success stories - somatic mutations in cancer Companion diagnostics Heather E. Wheeler et al. Nature Reviews Genetics AOP, published online 27 November 2012; doi: /nrg3352 For some targeted cancer therapies, specific somatic mutations are predictive of treatment efficacy. Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

23 Chronische myeloische Leukämie CML The Lancet Volume 370, Issue Chromosomentranslokation => Fusionsgen: BCR-ABL-Onkogen => Tyrosinkinase-Aktivität ist dauerhaft aktiviert => gesteigertes Zellwachstum Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

24 Survival in newly diagnosed CML by year of therapy BLOOD, 1 MARCH 2012 VOLUME 119, NUMBER 9 : 1981 Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

25 Auflösung Fallbeispiel 1 Lancet 2006; 368:704 Genetic analysis revealed that mother was a carrier of an active CYP2D6 gene duplication (CYP2D6*2A/*2x2) associated with ultrarapid metabolism Neonates have impaired capacity to metabolize and eliminate morphine Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

26 Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) 20-25% of all clinically used drugs are metabolized at least in part by CYP2D6 Zanger et al Naunyn Schmiedeberg s Arch Pharmacol Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

27 Beispiel : Cytochrom P450 2D6 Verantwortlich für den Abbau von Fremdstoffen im Körper Abbau von ca. 25% aller Medikamente Grosse Unterschiede in der Aktivität zwischen verschiedenen Menschen: Ca % der Menschen (CH) haben CYP 2D6 dupliziert (UM) Ca. 8% der Menschen (CH) haben keine CYP 2D6 Enzyme (PM) Abbau zu schnell Keine Wirkung bei normaler Dosis Zu starke Wirkung bei gewissen Prodrugs Abbau zu langsam Medikamentenspiegel zu hoch bei normaler Dosis Hohes Risiko für NW Keine Wirkung bei gewissen Prodrugs Debrisoquine/4-hydroxydebrisoquine metabolic ratio Weinshilboum (2003) Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

28 CYP2D6 phenotypic variation Sistonen et al Pharmacogenet Genomics Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

29 Fallbeispiel Mann, 62 Jahre Chronische Lymphatische Leukämie (Chemotherapie) Symptome: Müdigkeit, Kurzatmigkeit, Fieber, Husten Diagnose: Lungenentzündung (Lobärpneumonie) Behandlung: Antibiotika, Codein gegen den Husten Am 4. Spitaltag: Koma Morphin-Werte im Blut 20-80x höher als erwartet CYP2D6 Genotypisierung zeigt eine Duplikation des Gens Ausscheidung Abbau/ Ausscheidung Gasche et al., NEJM (2004) Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

32 ***MEINE ERFAHRUNG*** Ich bin 18 Jahre alt und habe dieses Medikament von einem Freund empfohlen bekommen, weil er total davon begeistert war. Am erst Tag als ich es eingenommen hatte, war alles prima. bin sofort eingeschlafen. Allerdings dann am 2 Tag habe ich nur die Hälfte genommen nach Ca. 10 fingende meine Muskeln an zu zittern ununterbrochen bekam schweissausbrüche, herzrasen, Einbildungen, dass mir warm oder kalt wurde. Letztendlich wurde es so schlimm, dass ich ins Krankenhaus gefahren bin. Doch meinten die Ärzte dann, dass die Nebenwirkungen normal seien, wenn das Medikament für einen zu stark ist. Das alles hielt Ca. 5 Stunden an nach einem Tag hatte ich erst wieder das Gefühl normal zu werden. Quelle: Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

33 Zusammensetzung Wirkstoffe: Dextromethorphani hydrobromidum, Doxylamini hydrogenosuccinas, Ephedrini sulfas, Paracetamolum. Interaktionen Dextromethorphan ist ein Substrat und der Metabolit 3-Methoxymorphinon ein Hemmer von CYP2D6. Die gleichzeitige Einnahme von CYP2D6-Hemmern und anderer Arzneimittel, die über dieses Isoenzym metabolisiert werden, kann zu einer gegenseitigen Erhöhung der Wirkstoffspiegel und zur Verzögerung der Elimination führen. Dies betrifft insbesondere Antidepressiva (Serotoninwiederaufnahme-Hemmer, MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, Lithium), Betablocker (z.b. Metoprolol, Timolol), H 2 - Rezeptorantagonisten (Cimetidin und Ranitidin) und die sogenannten nichtsedierenden Antihistaminika (insbesondere Astemizol, Terfenadine) (siehe «Kontraindikationen»). Die Kombination mit anderen Opioiden ist zu vermeiden. Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

34 Überdosierung (Fachinformation, Quelle: Dextromethorphan Symptome Eine Überdosierung kann direkt (akut) auftreten, aber auch bei einer mehr als 3 4 Tage dauernden Einnahme von erheblich höheren Dosen sowie bei Vorliegen einer verzögerten Elimination (genetisch bedingt oder durch Interaktionen). Sie kann zu folgenden Symptomen führen: Verstärkung der weiter oben aufgeführten unerwünschten Wirkungen, insbesondere der zentralen Effekte und einer Atemdepression. Des weiteren können auftreten: Tachykardie, Blutdruckanstieg, verschwommenes Sehen, Nystagmus, Ataxie, Harnretention, erhöhter Muskeltonus, Krampfanfälle, Hysterie, Erregbarkeit, Schlaflosigkeit, instabiles Gehen, Halluzinationen und Psychosen. In seltenen Fällen kann eine Überdosierung zum Koma führen. Einzelfälle von Überdosierungen bei Kindern und Jugendlichen verliefen fatal. => Bei Cyp2D6 PMs können bereits bei therapeutischer Dosierung Halluzinationen, Realitätsverlust und Psychosen auftreten. Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

35 Alle Dinge sind Gift, und nichts ist ohne Gift; allein die Dosis machts, dass ein Ding kein Gift sei. Die dritte Defension wegen des Schreibens der neuen Rezepte. In: Septem Defensiones Werke Bd. 2, Darmstadt 1965, S Theophrastus Bombastus von Hohenheim, genannt Paracelsus, (* vermutlich 1493 in Egg, Kanton Schwyz; 24. September 1541 in Salzburg). (Quelle Wickipedia) Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November

37 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Institute of Clinical Chemistry Inselspital, Bern University Hospital Gisela Andrey Regina Berchtold Barbara Büchel Marion Ernst Dominic Kummer Dorothea Lesche Gabriela Mäder Johanna Sistonen Daniela Sommer Tanja Fröhlich... Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November