Möglichkeiten für eine Standard basierte Archivierung von Dokumenten und Daten in klinischen Studien

Transkript

1 Möglichkeiten für eine Standard basierte Archivierung von Dokumenten und Daten in klinischen Studien DVMD Tagung 2009 Ludwigshafen, W. Kuchinke KKS Düsseldorf (Heinrich-Heine Universität Düsseldorf) und TMF e.v. (Telematikplattform für medizinische Forschungsnetzwerke e.v., Berlin) W. Kuchink e, KKS Düsseldorf and TMF, Telem atik plattform für m edizinische Forschungsnetzwerk e e.v., Berlin gmds 2008

2 Ausgangspunkt: Archivierung in der klinischen Forschung In der klinischen Forschung bedeutet Archivierung die lang dauernde Aufbewahrung der Studiendokumentation nach der Beendigung oder dem Abbruch der klinischen Studie Zur Zeit noch überwiegend papierbasiert, stellt sie zunehmend eine Herausforderung für die Forschung dar durch den Einsatz von EDC-Systemen (Electronic Data Capture) fallen mehr und mehr Daten bereits bei ihrer Erfassung in klinischen Prüfungen in digitaler Form anfallen konkurrierende Standards und kurze Lebenszyklen der eingesetzten Technologien machen es notwendig, langfristige Konzepte zur digitalen Archivierung zu erarbeiten W. Kuchink e, KKSD und TMF e.v. Ludwigshafen Seite 2

3 Fokus auf Archivierung von Investigator Initiated Trials Umsetzung aller Bestimmungen von GCP ist im akademischen Bereich problematisch oftmals ist kein Bewusstsein für die Problematik der Archivierung vorhanden erhebliche Ressourcen für papierbasierte Studien (z.b. Archivraum, Archivierungsbeauftragter, Sicherungsmaßnahmen gegen Feuer und Einbruch) Universitätskliniken übernehmen z.t. die Sponsorenschaft für akademische Studien (IITs) (=Archivierungsverantwortlichkeit) Archivierung bedeutet: die gespeicherten Daten und Dokumente auch nach längeren Auftbewahrungszeiträumen einfach zugreifbar zu halten (auch Quelldaten, inklusive Laborberichte, Krankenakten, Zentrumsordner, Identifizierungsund Pseudonymisierungslisten, ) W. Kuchink e, KKSD und TMF e.v. Ludwigshafen Seite 3

4 Aspekte der Studienarchivierung Archivierung der gesamten essentiellen Dokumente inklusive der Studiendatenbank (Good Clinical Practice, GCP) zwei grundlegende Aspekte: die Archivierung der wesentlichen Dokumente, die noch überwiegend als Papier vorliegen, im Trial Master File (TMF) beim Sponsor Investigator Site File (ISF) beim Prüfarzt Und die Archivierung der Studiendatenbank (im TMF) Frage stellt sich: ob die Erstellung elektronischer Dokumente und der Einsatz von Datenstandards die Möglichkeit der Archivierung von TMF (ISF) und Studiendatenbank vereinfachen kann W. Kuchink e, KKSD und TMF e.v. Ludwigshafen Seite 4

5 Untersuchungsmethode der Aufbau und Struktur von drei TMFs wurde untersucht Dokumentenformate und CDISC-Standard wurden in Hinblick auf die Archivierung klinischer Studien evaluiert der gesamte Lebenszyklus der Studiendaten (der Datenfluß von der Rekrutierung des Patienten bis zur Analyse der klinischen Daten für den Studienbericht) wurde berücksichtigt Der Fokus bestand in der Befolgung der Vorgaben durch Good Clinical Practice (GCP) für das Datenmanagement und die Langzeitspeicherung eigene Erfahrungen mit CDISC, bestehende Implementationen, zukünftige Entwicklungen wurden berücksichtigt, inkl. der Erstellung eines elektronischen TMFs in den Koordinierungszentren für Klinische Studien (KKS) W. Kuchink e, KKSD und TMF e.v. Ludwigshafen Seite 5

6 Dokumenten Life Cycle für Studienarchivierung W. Kuchink e, KKSD und TMF e.v. Ludwigshafen Seite 6

7 Ergebnis der Untersuchung von drei beispielhaften TMFs Summe (Anzahl Seiten), 4213 (G), 5224 (K), 5062 (M) K: beinhaltet etwa 1400 Seiten ausgefüllte CRFs (Case Report Forms = Erfassungsbögen), die beiden anderen Studien benutzen elektronische CRFs die Anzahl der Erfassungsbögen kann einen großen Teil der Dokumentation einer klinischen Studie ausmachen, da sie mit der Anzahl der Patienten steigt. Beispielstudien: M (7 Zentren, 40 Patienten, 65 S CRF), K (4 Zentren, 40 Patienten, 34 S CRF), G (17 Zentren, 142 Patienten, 23 S CRF) W. Kuchink e, KKSD und TMF e.v. Ludwigshafen Seite 7

8 Ergebnis: Aufbau von drei exemplarischen TMFs (Anzahl Seiten) G = große Studie, K = kleine Studien, M = mittlere Studie W. Kuchink e, KKSD und TMF e.v. Ludwigshafen Seite 8

9 Die zwei Komponenten des Trial Master Files W. Kuchink e, KKSD und TMF e.v. Ludwigshafen Seite 9

10 Problematik keine überzeugende Möglichkeit existiert die Vielfalt der TMF Dokumente, inklusive Korrespondenz, und die Studiendatenbank gemeinsam zu archivieren ODM ist z.t. eine umständliche Datenbank die, für eine rechtssichere Archivierung elektronischer Dokumente empfohlene qualifizierte elektronische Signatur, wie sie z.b. im ArchiSig-Projekt evaluiert wurde, spielt bei CDISC noch keine Rolle Nur eine qualifizierte elektronische Signatur würde die Archivierung mit der nachfolgenden Vernichtung der aufwändig zu haltenden Papierdaten erlauben W. Kuchink e, KKSD und TMF e.v. Ludwigshafen Seite 10

11 CDISC Standards Operational Data Model (ODM)!Archivierung Version 1.3, XML Schema, esdi -Dokument Laboratory Data Model Submission Data Standard (SDTM) Version SDTM IG 3.1.1, SDTM V1.1 SDTM 1.2 Draft Standards for Exchange of Non-clinical Data (SEND) SEND 2.3 Case Report Tabulation Data Definition Sprcification (define.xml) CRT-DDS 1.0 Terminology Analysis Data Model (ADaM): statistische Auswertungen Guide 1.0, ADaM 2.1 Draft Protocol Representation Model: Standardisierung von Studienprotokollen W. Kuchink e, KKSD und TMF e.v. Ludwigshafen Seite 11

12 CDISC ODM Ein Datenstandard, der neben dem Austausch von Studiendaten auch der Archivierung von Studien dienen soll ohne das Daten generierende System bereitzuhalten, läßt sich nach längeren Zeiträumen eine in ODM gespeicherte Studie ansehen, ihr Ablauf nachvollziehen und durch eine Behörde auditieren / inspizieren ODM speichert Daten und Metadaten gemeinsam, ist hierarchisch, gemäß der CRF-Metapher (ODM entspricht einer elektronischen annotierten Case Report Form, CRF) aufgebaut, besitzt einen Audit Trail und speichert Daten im offenen Format XML ODM beinhaltet alle Informationen einer Studiendatenbank in Maschinen lesbarer Form W. Kuchink e, KKSD und TMF e.v. Ludwigshafen Seite 12

13 Einzelheiten zu ODM ODM 1.2 wird bereits für die Archivierung eingesetzt (Pharmaindustrie) ODM 1.3 besitzt zusätzliche Eigenschaften Einfache Validierung gegen Datentyp möglich Gruppierung von Audit records, Annotationen und Signaturen ODM Extensions für die Archivierung sind möglich Archivierung von Bildern elektronischen Daten (z.b. EKG) oder Speichering innerhalb von ODM oder mit XLink XML-Signatur mit ODM Anhängen einer XML-Signatur an eine ODM-Datei (als letztes Element) Anbringen einer XML-Signatur an Inhalte (Bilder etc.), detached Signatur W. Kuchink e, KKSD und TMF e.v. Ludwigshafen Seite 13

14 CDISC Healthcare Link Der zunehmende Einsatz der elektronischen Patientenakte zur Erfassung von Studiendaten (sogenannte Single Source Data ) wird auch für das Dokumentenmanagement und die Archivierung klinischer Studien Konsequenzen haben ODM kann hierbei, über den Healthcare Link von CDISC, als Format für die Archivierung der Forschungsdaten aus der elektronischen Patientenakte im Studienzentrum dienen Hier besteht eventuell über die elektronischen Patientenakte eine Möglichkeit zur Einbindung der Source Dokumente des TMFs mit den Studiendaten über ODM W. Kuchink e, KKSD und TMF e.v. Ludwigshafen Seite 14

15 Beispiel für den CDISC Healthcare Link EPA Studienarzt sammelt klinische Studiendaten mit der EPA während der Behandlung Studienarzt ruft ecrf auf, um Studiendaten einzugeben Studienarzt interagiert mit Patienten Zentrum EDC System Daten werden an Sponsor / LKP zum Review und zur Analyse geschickt Sponsor-Archiv ODM Daten werden für den Studienarzt archiviert Pilotprojekt: Eli Lilly: Studiensponsor, Cerner: Millennium TM EHR System, Phase Forward: InForm Clinical Trial EDC, IBM: Forms Repository und Datenarchiv Archiv des Studienarztes ODM Forms Repository and Datenarchiv des Studienarztes (IBM) verändert nach: L. Bain, RFD, EU Interchange 2007, Montreux, Schweiz CDISC Standard in rot hervorgehoben W. Kuchink e, KKSD und TMF e.v. Ludwigshafen Seite 15

16 SDTM " für Berichterstellung, Metaanalyse und Behörden- Einreichungen werden die Studiendaten in das analysefreundliche SDTM umgewandelt und in einem entsprechenden Datenspeicher vorgehalten Pharmafirmen archivieren teilweise SDTM Datensätze SDTM ist ein Standard für Datenbankinhalte Metadaten sind definiert in define.xml (CRT-DDS) Firmen füllen mit SDTM / SAS Dateien (in XML) ihr Data Warehouse W. Kuchink e, KKSD und TMF e.v. Ludwigshafen Seite 16

17 CDISC und die SAFE Initiative (SAFE-BioPharma TM Association) SAFE-BioPharma = digitaler Identitäts- und Signatur-Standard, aus Policies, Prozeduren, Richtlinien und technischen Spezifikationen, basierend aufv PKI 4 Arten der Authentfikation (basis, medium SW, medium HW=eToken, Smartcard, medium roaming digital ID) qualifizierte Zertifikate gemäß digitalem SAFE-BioPharma- Standard auch in der EU (gemäß EU-Direktive 1999/93/EC für fortgeschrittene elektronische Signaturen) SAFE digitale Signaturen in PDF-Dokumenten: Adobe LiveCycle Document Security: Authentizität von Signaturen und die Integrität von Dokumenten überprüfen (eine Adobe LiveCycle Reader Extension aktiviert die Funktionalität zum Einfügen digitaler Signaturen ab Adobe Reader 7.0) CDISC und das ODM Team arbeiten mit SAFE zusammen: Ermöglichung der SAFE-Signatur aus ODM heraus W. Kuchink e, KKSD und TMF e.v. Ludwigshafen Seite 17

18 Schlussfolgerungen Obwohl die Tendenz in der Forschung in Richtung einer umfassenden XML-Archivierung von Daten geht, bedingen die gesetzlichen Besonderheiten bei klinischen Studien und die Komplexität der Dokumentation, eine eher gemischte elektronische Archivierung (CDISC und PDF) Es empfiehlt sich den elektronischen TMF als PDF/A und die Studiendatenbank in CDISC ODM zu archivieren, unter Berücksichtigung: Export aus Dokumentenmanagementsystemen Einscannen von Papierdokumenten Urkundencharakter von einigen klinischen Dokumenten (z.b. Einverständniserklärung) bedingt noch eine Papier-Version Archivierung von s Eine qualifizierte Signatur mit Zertifikat ist sowohl bei PDF-Dokumenten als auch bei ODM-Dateien nötig, um die Dokumente langfristig rechtssicher aufzubewahren die Speicherung von ausgewählten Studiendaten für Studien sollte für übergreifende Analysen / Reviews im CDISC SDTM Format in einem Data Warehouse erfolgen W. Kuchink e, KKSD und TMF e.v. Ludwigshafen Seite 18

19 Empfehlungen für das Konzept zur earchivierung #Möglichst umfassender Einsatz von CDISC-Standards für die Archivierung #bevorzugtes Format zur Archivierung von elektronischen Dokumenten ist PDF/A #Links (Verweise) zwischen entsprechenden ODM oder SDTM- Elementen und PDF-Seiten (z.b. CRF) ermöglichen #Berücksichtigung des CDISC Healthcare Links #Berücksichtigung von entwickelten Tools für den Umgang mit CDISC #Archivierung mit nativer XML-Datenbank und XQuery #elektronische Signatur von ODM und PDF-Dokumenten #Speicherung der Studiendaten in SDTM zur Ermöglichung von Metaanalysen, Reviews und eventuell zum Füllen von Studienregistern W. Kuchink e, KKSD und TMF e.v. Ludwigshafen Seite 19

20 earchivierungskonzept CDM S=clinical data management system, CTM S=clinical trial management system, EPA=elektronische Patientenakte, EDC=electronic data capture, esig=elektronische Signatur, SW=SDTM Wandler (Tool wird von der TMF e.v. bereitgestellt, OV=ODM Viewer (xml4pharma), rot hervorgehoben sind die CDISC Standards W. Kuchink e, KKSD und TMF e.v. Ludwigshafen Seite 20

21 Mitarbeit Sebastian Semler (TMF e.v. Berlin) Johannes Drepper (TMF e.v. Berlin) Jozef Aerts (xml4pharma) Christian Ohmann (KKS Düsseldorf) W. Kuchink e, KKSD und TMF e.v. Ludwigshafen Seite 21

22 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Kontakt: W. Kuchinke, KKS - Düsseldorf, Heinrich-Heine Universität, Medizinische Fakultät, Moorenstr. 5, Düsseldorf kuchinke@med.uni-duesseldorf.de W. Kuchink e, KKS Düsseldorf and TMF, Telem atik plattform für m edizinische Forschungsnetzwerk e e.v., Berlin gmds 2008