Wie schlechte Zuckerwerte dem Gehirn schaden

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1 FORTBILDUNG SEMINAR Diabetes und Demenz Wie schlechte Zuckerwerte dem Gehirn schaden W. K E R N Immer mehr ältere Menschen leiden an einem Diabetes mellitus, und Menschen mit Diabetes werden immer älter. Mit höherem Lebensalter steigt aber auch die Inzidenz einer Demenz. Es mehren sich die Hinweise, dass gerade beim älteren Diabetiker die Risiken für eine Verschlechterung der kognitiven Funktionen und die Entwicklung einer Demenz besonders hoch sind. MMW-Fortbildungsinitiative: Diabetologie für den Hausarzt Regelmäßiger Sonderteil der MMW-Fortschritte der Medizin Herausgeber: Fachkommission Diabetes in Bayern Landesverband der Deutschen Dia betes- Gesellschaft, Dr. med. Andreas Liebl (1. Vorsitzender) m&i-fachklinik Bad Heilbrunn Wörnerweg 30, D Bad Heilbrunn Redaktion: Priv.-Doz. Dr. M. Hummel, Rosenheim (Koor dination); Prof. Dr. L. Schaaf, München (wissenschaftliche Leitung). Prof. Dr. med. Werner Kern Endokrinologikum Ulm Mehrere epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass das Risiko für eine vaskuläre Demenz, aber auch für eine nicht-vaskuläre Demenz vom Alzheimer-Typ bei Menschen mit Typ- 2-Diabetes etwa doppelt so hoch ist wie bei stoffwechselgesunden Menschen [1]. Noch häufiger ist aber eine leichte Beeinträchtigung der kognitiven Funktion bei Typ-2-Diabetikern zu beobachten. Diese betrifft Prozesse wie Gedächtnis, Wahrnehmung, Aufmerksamkeit, Reaktionszeit und Konzentrationsfähigkeit. Obwohl die Pathophysiologie einer beeinträchtigten kognitiven Funktion sicher multifaktoriell ist, besteht ein deutlicher Zusammenhang mit häufigen hyper- und hypoglykämischen Phasen. Eine beeinträchtigte Gehirnfunktion kann das Selbstmanagement des Diabetes erschweren und somit die Blutzuckereinstellung weiter verschlechtern. Es ist deshalb essenziell, die pathophysiologischen Mechanismen zu verstehen und Maßnahmen zu ergreifen, diesen Prozessen entgegenzuwirken. Risikofaktor Hyperglykämie Eine prospektive Untersuchung über zehn Jahre zeigte, dass bei Typ-2-Diabetikern verschiedene Gehirnfunktionen, gemessen anhand eines globalen Scores mittels unterschiedlicher Testverfahren, schneller abnehmen als bei stoffwechselgesunden Menschen. Die Gedächtnisfunktion war hierbei besonders betroffen. Es zeigte sich eine um 45% schnellere Verschlechterung des Gedächtnisses bei bekanntem Typ-2-Diabetes im Vergleich zu normoglykämischen Menschen. Diese war nochmals signifikant stärker ausgeprägt, je höher das HbA 1c war [2]. Die Höhe des Blutzuckers scheint auch einen Risikofaktor für Demenz darzustellen. Sowohl bei stoffwechselgesunden Menschen als auch bei Typ-2-Diabetikern war der mittlere Blutzucker der letzten fünf Jahre mit dem Risiko einer späteren Demenz assoziiert (Abb. 1) [3]. Risikofaktor Hypoglykämie Eine weitere bedeutsame Frage ist, ob Hypoglykämien zu einer dauerhaften Beeinträchtigung der Gehirnfunktion führen können. In einer longitudinalen Kohortenstudie an über Typ-2-Diabetikern stieg das Risiko, nach dem 65. Lebensjahr eine Demenz zu entwickeln, mit der Anzahl der Hypoglykämien an und war bei denjenigen mit drei oder mehr schweren Unterzuckerungen in der Vorgeschichte nahezu doppelt so hoch wie bei Patienten, die nie eine schwere Hypoglykämie erlitten hatten [4]. Eine kürzlich publizierte prospektive Untersuchung an älteren insulinbehandelten Typ-2-Diabetikern, bei der nur Patienten eingeschlossen wurden, die zu Beginn der Studie keine beeinträchtigte Gehirnfunktion aufwiesen, und eine große taiwanesische Datenbankanalyse an 1 Mill. Personen erbrachten vergleichbare Ergebnisse (Abb. 2) [5, 6]. Durch schwere Hypoglykämien in der Vorgeschichte reduziert sich bereits Kognitionseinbußen steigern das Risiko für Behandlungsfehler. Yanik Chauvin / Photos.com MMW-Fortschr. Med. 2015; 157 (4) 63

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3 FORTBILDUNG_SEMINAR Abbildung 1 Hohe Glukosespiegel erhöhen das a 2,00 1,80 1,60 1,40 1,20 1,00 0,80 0,60 Teilnehmer ohne Diabetes Durchschnittlicher Glukosewert (mg/dl) n = 2.067, Alter 76 Jahre, Follow-up 6,8 Jahre; KI = Konfidenzintervall 95 %-KI b 2,00 1,80 1,60 1,40 1,20 1,00 0,80 0, Teilnehmer mit Diabetes HbA 1c 7,2% %-KI Durchschnittlicher Glukosewert (mg/dl) Mod. nach Crane PK et al. N Engl J Med 2013;369: die kognitive Leistungsfähigkeit bei älteren Typ-2-Diabetikern. Diese Ergebnisse einer großen Querschnittsuntersuchung wurden kürzlich in einer prospektiven Studie bestätigt [7, 8]. Tierexperimentelle Daten deuten darauf hin, dass auch rezidivierende leichte Unterzuckerungen über eine vermehrte Bildung freier Sauerstoffradikale und inflammatorischer Faktoren im Gehirn zu einer Schädigung der Dendriten im Hippocampus und einer längerfristigen Beeinträchtigung der Gedächtnisfunktion führen können. Dies betrifft besonders Individuen mit dauerhaft hohen Blutzuckerwerten, wenn sie eine leichte Hypoglykämie erleiden [9]. Mikrovaskuläre Veränderungen und Neurodegeneration Mikrovaskuläre Veränderungen manifestieren sich im Gehirn in Form von Mikroblutungen und -infarkten und können die Gehirnfunktion beeinträchtigen. Die Hauptursache für die Verschlechterung der kognitiven Leistungsfähigkeit beim Typ-2-Diabetes scheinen aber eher neurodegenerative Prozesse als zerebrovaskuläre Läsionen zu sein. Besonders betroffen sind Thalamus, Basalganglien, Frontalcortex und die weiße Substanz mit Schädigung der neuronalen Netzwerke zwischen einzelnen Gehirnzentren [10]. Veränderungen neuronaler Netze korrelieren signifikant mit einer Beeinträchtigung der kognitiven Leistungsfähigkeit beim Typ-2-Diabetes, wie kernspintomografische Untersuchungen ergaben [11]. Ein wichtiger pathophysiologischer Faktor scheint hier ein relativer Insulinmangel im Gehirn von Typ-2-Diabetikern zu sein, der durch einen schlechteren Transport von Insulin über die Blut-Hirn- Schranke bei zunehmender Insulinresistenz entsteht [12]. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten, dass Insulin einen protektiven Effekt vor den Amyloidablagerungen in Nervenzellen, den typischen neuropathologischen Veränderungen der Alzheimer- Erkrankung, besitzt [13]. Tabelle 1 Auswahl geriatrischer Screeningmethoden ADL (basale Aktivitäten des täglichen Lebens) IADL (instrumentelle Aktivitäten des täglichen Lebens) SASS (soziales Assessment) MMSE (Mini Mental State Examination), Uhrentest DemTect, TFDD (Früherkennung Demenz, Abgrenzung Depression) CAM (Confusion Assessment Method Delirscreening) GDS (Geriatrische Depressionsskala) MNA (Mini Nutritional Assessment); Ess- und Trinkprotokoll Timed up and go; 10-Meter-Gang Performancetests (Geldzähltest, Handkraft, Medikamente) Regelmäßiges Screening Eine ungestörte Gehirnfunktion ist essenziell für ein erfolgreiches Selbstmanagement der Diabeteserkrankung. Deshalb sollte neben den üblichen Untersuchungen auf Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie auch ein regelmäßiges geriatrisches Assessment erfolgen (Tab. 1). Eine beeinträchtigte Gehirnfunktion erhöht das Risiko für Behandlungsfehler und Hypoglykämien, v. a. bei komplexen Injektionstherapien. Eine gute Beschreibung der standardisierten Testverfahren findet sich z. B. unter PDF/AGAPLESION_STUTTGART_Assessment_Assistent_Geriatrie.pdf. Ein einfacher, gut validierter Test, der feinmotorische Fähigkeiten, Nahvisus und Kognition des Patienten erfasst und eine gute Vorhersage für die Möglichkeit einer selbstständigen Injektionstherapie gibt, ist der sog. Geldzähltest. Dabei soll der Patient aus einem Geldbeutel einen definierten Betrag (9,80 Euro) zählen. Schafft er dies unter 45 Sekunden, ist mit hoher Wahrscheinlichkeit davon auszugehen, dass er die Injektionstherapie selbstständig durchführen kann. Pharmakologisches Management Sowohl lang andauernde hyper- als auch hypoglykämische Phasen sind mit einer Verschlechterung der Gehirnfunktion und einem erhöhten assoziiert. Therapieziel ist deshalb eine möglichst gute Blutzuckereinstellung unter MMW-Fortschr. Med. 2015; 157 (4) 65

4 FORTBILDUNG_SEMINAR Abbildung 2 Schwere Hypoglykämien erhöhen das Mod. nach Whitmer RA et al. JAMA 2009;301: a Retrospektive Kohortenstudie, n = , Alter > 65 Jahre, Follow-up 27 Jahre 0 0 (Kontrolle) Anzahl hypoglykämischer Episoden mit Krankenhauseinweisung b Demenz-Freiheit 1,0 0,8 0,6 0,4 0, Prospektive Kohortenstudie, n = 783, Alter 74 Jahre, Beobachtungszeit 12 Jahre Keine schwere Hypoglykämie Schwere Hypoglykämie adjustierte Hazard Ratio 2,1 95 %-Konfidenzintervall 1,0 4, Zeit (Jahre) Mod. nach Yaffe K et al. JAMA Intern Med 2013;173: Vermeidung von Unterzuckerungen. Das Therapieziel sollte stets individuell unter Berücksichtigung der Gesamtsituation festgelegt werden. Wichtig sind das Alter, die Erkrankungsdauer, die Lebenserwartung, Begleiterkrankungen wie eine Niereninsuffizienz oder eine bestehende Makroangiopathie und die kognitiven und motorischen Fähigkeiten des Patienten. Bevorzugt werden sollten Substanzen, die per se kein oder nur ein sehr geringes Hypoglykämiepotenzial haben. Dies betrifft Metformin, Acarbose, DPP-4-Inhibitoren, Glucagon-like-Peptide-1(GLP-1)- Analoga, SGLT-2-Inhibitoren und in begründeten Ausnahmefällen auch das Pioglitazon, solange sie nicht in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin eingesetzt werden. Zu berücksichtigen sind der aktuelle Zulassungsstatus, Kontraindikationen und mögliche Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka. Reicht eine orale Medikation allein nicht mehr aus, sollten vor Beginn einer Insulintherapie GLP-1-Analoga wie Liraglutid oder Exenatide in Betracht gezogen werden. Nach neueren Daten ist auch eine Kombination aus einem Basalinsulin und GLP-1-Analogon einer intensivierten Insulintherapie bezüglich HbA 1c -Senkung in vielen Fällen nicht unterlegen, aber in der Handhabung wesentlich einfacher und mit deutlich weniger Hypoglykämien verbunden [14]. Ist der Patient auf Fremdhilfe bei der Injektion angewiesen, kann dies die einmal wöchentliche Gabe von retardiertem Exenatide oder Dulaglutid erleichtern. In tierexperimentellen Untersuchungen zeigte die periphere Gabe eines GLP-1-Analogons eine Abnahme des Amyloidgehalts und inflammatorischer Marker im Gehirn, eine Zunahme der Neurogenese und eine Verbesserung der Gedächtnisfunktion [15]. Muss eine Insulintherapie eingeleitet werden, zeigen Insulinanaloga Vorteile. Häufig genügt zunächst eine Basalinsulingabe vor dem Schlafengehen. Insulin Glargin und Insulin Detemir haben dabei ein geringeres Hypoglykämiepotenzial in der Nacht als NPH-Insulin. Diabetes und Demenz Fazit für die Praxis 1. Menschen mit Typ-2-Diabetes haben ein erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung der kognitiven Funktionen und die Entwicklung einer Demenz im Vergeich zu stoffwechselgesunden Menschen. 2. Risikofaktoren sind u. a. lang andauernde hyperglykämische wie auch hypoglykämische Phasen. 3. Neben anderen Folgeerkrankungen sollten v. a. bei älteren Patienten die kognitiven Fähigkeiten im Rahmen eines geriatrischen Assessments untersucht werden. 4. Therapieziel ist eine möglichst gute Blutzuckereinstellung unter Vermeidung von Unterzuckerungen, um die kognitive Leistungsfähigkeit möglichst lange zu erhalten. Nach aktueller Studienlage besteht bei dem neuen Insulin Degludec das geringste Risiko für nächtliche Hypoglykämien. Durch die lange Halbwertszeit kann der Injektionszeitpunkt ohne negative Auswirkungen variieren (v o r t e i l h a ft,wenn der Pflegedienst das Insulin verabreicht). Auch die schnell wirksamen Insulinanaloga Lispro, Aspart und Glulisin haben ein geringeres Hypoglykämiepotenzial als Humaninsulin. Durch den schnellen Wirkungseintritt können sie bei unsicherer Nahrungsaufnahme auch nach den Mahlzeiten gespritzt werden. Pens mit einer Memory-Funktion, die anzeigen, wann zuletzt wie viel Insulin gespritzt wurde, können hilfreich sein, Behandlungsfehler zu vermeiden. Auch andere Risikofaktoren wie Blutdruck und Blutfette sollten gut eingestellt werden. Eine hypertensive Retinopathie ist ebenfalls mit einem erhöhten assoziiert. Eine gute Blutdruckeinstellung und Statine reduzieren das Risiko für eine Verschlechterung der Gehirnfunktion [16]. Literatur unter mmw.de Anschrift des Verfassers: Prof. Dr. med. Werner Kern, Endokrinologikum Ulm, Keltergasse 1, D Ulm, werner.kern@endokrinologikum.com Keywords Diabetes and dementia Diabetes dementia hyperglycemia hypoglycemia 66 MMW-Fortschr. Med. 2015; 157 (4)

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