Aus der Abteilung Allgemein- und Viszeralchirurgie der Albert Ludwigs Universität Freiburg i. Br.

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1 Aus der Abteilung Allgemein- und Viszeralchirurgie der Albert Ludwigs Universität Freiburg i. Br. Pankreatogastrostomie versus Pankreatikojejunostomie - vergleichende retrospektive Studie zweier rekonstruktiver Operationsverfahren nach partieller Pankreatoduodenektomie INAUGRAL - DISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert Ludwigs Universität Freiburg i. Br. vorgelegt 2008 von Ulrich Wellner geboren in Schlema im Erzgebirge

2 2 Dekan Prof. Dr. med. C. Peters 1. Gutachter PD Dr. med. T. Keck 2. Gutachter Prof. Dr. med. A. O. Schäfer Jahr der Promotion 2008

3 3 gewidmet meinen Eltern

4 4 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung Die partielle Pankreatoduodenektomie Geschichte Indikationen Prognose Resektionsausmass Rekonstruktion Postoperative Morbidität Allgemeines zu postoperativen Komplikationen Spezifische Komplikationen Die postoperative Pankreasfistel Die postoperative Blutung Die postoperative Magenentleerungsstörung Die Pankreatogastrostomie und ihr Vergleich mit der Pankreatikojejunostomie Geschichte der Pankreatogastrostomie und Datenlage Retrospektive Studien Prospektiv randomisierte Studien Metaanalysen Vergleichbarkeit der Studien... 27

5 5 2 Material und Methodik Ziele der vorliegenden Studie Allgemeines Studiendesign Studienform Patientenkollektiv Beobachtungszeitraum Untersuchungsgruppen Endpunkte Dokumentation und Datenerhebung Auswertung und Statistik Betrachtete Parameter Definitionen Definitionen präoperativer Parameter Definition von Parametern bezüglich der Operation Definition des primären Endpunktes Definitionen der sekundären Endpunkte Ergebnisse Charakterisierung des Gesamtkollektivs hinsichtlich präoperativer, operationstechnischer und histopathologischer Parameter Patientenzahl und präoperative Parameter Operationstechnische Parameter Histopathologische Diagnosen... 43

6 6 3.2 Charakterisierung der beiden Untersuchungsgruppen hinsichtlich präoperativer, operationstechnischer und histopathologischer Parameter Patientenzahl und präoperative Parameter Operationstechnische Parameter Histopathologische Diagnosen Charakterisierung der Endpunkte im Gesamtkollektiv Postoperative Pankreasfistel Postpancreatectomy Hemorrhage Magenentleerungsstörung Relaparotomie interventionsbedürftiger intraabdomineller Verhalt Insuffizienzen der biliodigestiven Anastomose oder Gastroenterostomie Mortalität Operationszeit Verweildauer Analyse des primären Endpunktes in den Untersuchungsgruppen Pankreatogastrostomie und Pankreatikojejunostomie Die postoperative Pankreasfistel Multivariate Analyse Freiburger Definition der Pankreasfistel Folgen und Management von postoperativer Pankreasfistel Grad C... 60

7 7 3.5 Analyse der sekundären Endpunkte in den Untersuchungsgruppen Postpancreatectomy Hemorrhage Magenentleerungsstörung Relaparotomie in den Untersuchungsgruppen Interventionsbedürftiger Verhalt Insuffizienz der biliodigestiven Anastomose und Gastroenterostomie Mortalität Operationszeit Verweildauer Diskussion Methodenkritik Kritik an retrospektiven Untersuchungen Kritik an statistischen Methoden Diskussion der Ergebnisse Vergleich des Patientenkollektivs und der Operationstechnik mit früheren Studien Vergleich des postoperativen Verlaufes im Gesamtkollektiv mit früheren Studien Vergleichbarkeit der Untersuchungsgruppen der aktuellen Studie Diskussion der Endpunkte in der aktuellen Studie Postoperative Pankreasfistel Postpancreatectomy Hemorrhage Postoperative Magenentleerungsstörung Weitere sekundäre Endpunkte Fazit und Ausblick... 84

8 8 5 Zusammenfassung Literaturverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Tabellen- und Abbildungsverzeichnis mit Quellenangaben Danksagung Lebenslauf

9 9 1 Einleitung 1.1 Die partielle Pankreatoduodenektomie Geschichte der partiellen Pankreatoduodenektomie Der amerikanische Chirurg Halsted (33) berichtete 1899 als erster über die operative Entfernung eines Ampullenkarzinoms. Der Eingriff wurde als transduodenale lokale Ampullenresektion mit Wiederanschluss von Gallen- und Pankreasgang ans Duodenum durchgeführt. Diese Technik wurde im frühen zwanzigsten Jahrhundert von mehreren Chirurgen zur Behandlung von periampullären Tumoren übernommen (42). Die erste Versuch einer en-bloc-pancreaticoduodenektomie wurde im Jahr 1908 publiziert. Sauvé (79) berichtete über die von Codivilla durchgeführte Entfernung eines das Pankreas und Duodenum infiltrierenden Tumors als en-bloc-resektion von Pankreaskopf, Duodenum und Pylorus. Leider verstarb der Patient 24 Tage nach der Operation. Dies ist trotzdem bemerkenswert, da es sich hierbei fast schon um die moderne Technik der partiellen Pankreatoduodenektomie handelte. Kurze Zeit später gelang dem deutschen Chirurgen Kausch in Schöneberg (49) die erste erfolgreiche partielle Pankreatikoduodenektomie. Es handelte sich um eine zweizeitige Prozedur. Im ersten Schritt wurde eine Cholezystoenterostomie angelegt, um den Ikterus zu beseitigen, 6 Wochen später folgte die Resektion des proximalen Duodenums en bloc mit distalem Gallengang und Pankreaskopf. Die Rekonstruktion beinhaltete die Anastomose zwischen Restpankreas und distalem Duodenum. Hirschel (35) veröffentlichte 1914 die erste einzeitige partielle Pankreatoduodenektomie. Auch er legte eine Anastomose zwischen Restpancreas und Restduodenum an. Der Galleableitung erfolgte mittels Interposition einer Prothese ebenfalls ins Duodenum.

10 10 Dem persischstämmigen US-Amerikaner Allen Oldfather Whipple (105) ist die Popularisierung der partiellen Pankreaticoduodenektomie zuzuschreiben. Eine initiale Publikation berichtete von drei erfolgreichen zweizeitigen Pankreaticoduodenektomien. Im ersten Schritt wurde eine Cholezystogastrostomie und Gastrojejunostomie angelegt, im zweiten erfolgte dann die Resektion von Pankreaskopf und Duodenum. Das Restpankreas wurde bemerkenswerterweise nicht wieder an den Gastrointestinaltrakt angeschlossen. Es erfolgten eine Ligatur des Pankreasganges, Verschluss der Organkapsel über dem Absetzungsrand und Einlage einer retroperitonealen Drainage. Später führte Whipple den Eingriff als einzeitige partielle Pankreatoduodenektomie durch, zuletzt als kombinierte Resektion von Pankreaskopf, proximalem Duodenum inclusive Pylorus. Die Rekonstruktion erfolgte als End-zu-End Choledochojejunostomie, End-zu-Seit Pankreatikojejunostomie und End-zu-Seit Gastrojejunostomie an eine retrocolisch hochgezogene Jejunumschlinge. Obwohl von Watson (100) bereits 1944 berichtet, wurde die heute propagierte Version der Operation nach Whipple, nämlich die pyloruserhaltende Pankreatoduodenektomie (PPPD) erst ab 1978 nach Veröffentlichung durch Traverso und Longmire (93) allgemein anerkannt. Es zeigte sich in zahlreichen Studien, dass die Erhaltung des Pylorus zu einem onkologisch gleichwertigen Ergebnis führt (22). Auch in der Folgezeit wurden zahlreiche Variationen der Pankreatoduodenektomie beschrieben, welche sich vor allem auf verschiedene Techniken der Rekonstruktion beziehen (84) Indikationen für eine partielle Pankreatoduodenektomie Historisch war die erste Indikation zur partiellen Pankreatoduodenektomie das Karzinom der Papilla Vateri (49). Obwohl schon von Kausch vorgeschlagen (49), erweiterte erst Brunschwig (13) 1937 die Indikation allgemein auf das Pankreaskopfkarzinom.

11 11 Heute besteht die Indikation zur partiellen Pankreatoduodenektomie praktisch bei allen malignen Tumoren ohne Fernmetastasen, welche sich aufgrund ihrer lokalen Ausbreitung auf diese Weise vollständig entfernen lassen. Ausnahmen von dieser allgemeinen Indikation bestehen in malignen Lymphomen und Metastasen von Tumoren mit anderer Primärlokalisation. Im Einzelfall kann jedoch auch zur Resektion von Metastasen eine partielle Pankreatoduodenektomie durchgeführt werden (116). Ein wichtiger Faktor für die lokale Resektabilität ist, dass die arteriellen Gefässe um den Pankreaskopf, insbesondere die Arteria mesenterica superior, nicht vom Tumor infiltriert werden (38). Eine Besonderheit der Indikationsstellung besteht darin, dass bei Verdacht auf einen malignen Tumor oder eine Präkanzerose im Pankreas, welche auf der Grundlage der bildgebenden Verfahren resektabel erscheinen, keine vorherige histologische Abklärung nötig ist (36, 38). Dies führt in einem kleinen Prozentsatz zur Resektion von entzündlichen Pseudotumoren auf der Grundlage von chronischer Pankreatitis oder von benignen Tumoren. Der Grund zu einer derartigen Indikationsstellung liegt zum einen in der hohen Malignitätsrate von Tumoren in dieser Lokalisation und dem 16%-igen Risiko der Stichkanalmetastasierung ins Peritoneum bei Nadelbiopsie (31). Zum anderen kann selbst bei negativem Ergebnis einer Nadelbiopsie ein malignes Leiden nicht vollständig ausgeschlossen werden (31). Der bei partieller Pankreatoduodenektomie am häufigsten gefundene maligne Tumor ist das Pankreaskopfkarzinom, gefolgt von Ampullenkarzinom und distalem Gallengangskarzinom. Selten anzutreffende Entitäten sind das Duodenalkarzinom, zystische Neoplasien des Pankreas, neuroendokrine Tumore und andere Malignome (16, 36). Die zystischen Neoplasien des Pankreas mit Entartungstendenz wie die intraduktale papillär-muzinöse und die muzinös-zystische Neoplasie werden in den letzten Jahren häufiger diagnostiziert und operativ entfernt (36). Die Pathogenese und Diagnostik dieser Läsionen ist Gegenstand der aktuellen experimentellen und

12 12 klinischen Forschung (87). Neuroendokrine Tumoren müssen nicht in allen Fällen maligne sein, eine Operationsindikation besteht auch bei benignen Tumoren mit ausgeprägtem paraneoplastischen Syndrom. Oft können diese Läsionen aber auch lokal reseziert werden. Über eine kurative Intention hinaus besteht sogar eine aktuelle Diskussion zur Wertigkeit der palliativen Pankreatoduodenektomie (5). Eine weitere wichtige Indikation zur partiellen Pankreatoduodenektomie stellt die chronische Pankreatitis dar. Durch Entfernung des Pankreaskopfes als Schrittmacher der Entzündung, kann in den meisten Fällen eine deutliche Verbesserung der Schmerzsymptomatik erreicht werden (77). Auch komplizierte Pankreaspseudozysten können in Abhängkeit von der Lokalisation durch eine partielle Pankreatoduodenektomie behandelt werden. Häufig werden bei chronischer Pankreatitis aber auch duodenumerhaltende Operationsverfahren (15) angewendet, welche nicht Gegenstand dieser Arbeit sind. In seltenen Fällen besteht auch bei traumatischer Läsion des Pankreas, insbesondere bei Verletzung des Ductus wirsungianus oder partieller Organnekrose, die Indikation zur Pankreatoduodenektomie Prognose nach partieller Pankreatoduodenektomie Die operative Mortalität der partiellen Pancreaticoduodenektomie lag bis in die 70er Jahre in mehreren Studien um 25%, weshalb manche Autoren sogar die Indikation generell in Frage stellten (18, 83). Seit den frühen neunziger Jahren werden von Zentren jedoch operative Mortalitätsraten von unter 4% (28, 95, 106, 111, 113, 114) angegeben. Bezüglich des Langzeitüberlebens bei malignem Grundleiden besteht jedoch nach wie vor eine schlechte Prognose. Die häufigste Operationsindikation in klinischen Serien zur Pankreatoduodenektomie ist das Pankreaskopfkarzinom. Das 5-Jahres-Überleben nach Resektion eines Pankreaskopfkarzinoms in kurativer Intention liegt in aktuellen Studien um 20 % (16, 31, 106). Bei N0 Tumorstadium und R0 Resektion erhöht sich dieser Prozentsatz auf circa 40%, dies ist jedoch nur

13 13 bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten der Fall (16). Das Langzeitüberlebensraten bei benignem oder prämalignen Grundleiden sind wesentlich besser und eher von Begleiterkrankungen abhängig (27, 36, 77). 1.2 Resektionsausmass bei partieller Pankreatoduodenektomie Eine detaillierte Beschreibung der Operationstechnik findet sich zum Beispiel in (21). Nach Laparotomie und Ausschluss von Metastasen in Leber oder Peritoneum wird das Duodenum im Kocher-Maneuver mobilisiert ( Abb. 1 ). So kann die lokale Resektabilität abgeschätzt werden. Im folgenden wird eine en-bloc-resektion von Duodenum und Pankreaskopf inclusive Processus uncinatus ausgeführt. Die Resektionsgrenzen liegen hierbei im Bulbus duodeni 1cm distal des Pylorus, im Jejunum 10 bis 20 cm aboral des Treitzschen Bandes, am Gallengang kurz proximal der Einmüdung des Ductus cysticus, im Pankreas zwischen Caput und Cauda, d.h. parallel zur Vena mesenterica superior, sowie an der Grenze von Pankreaskopf mit Processus uncinatus und dem weiter dorsal gelegenen Retroperitoneum ( Abb. 1 ). Im Falle der klassischen Kausch-Whipple-Operation wird der Pylorus nicht erhalten, die orale Resektionsgrenze liegt somit nicht im Duodenum, sondern es erfolgt eine Antrektomie. Bei Tumorinfiltration der Absetzungsränder in der intraoperativen Schnellschnittuntersuchung kann entsprechend nachreseziert werden. Falls eine Infiltration der dorsal des Pankreas gelegenen Venen ( Konfluens bzw. Pfortader ) vorliegt, können diese im Sinne einer tangentialen oder Manschettenresektion partiell mit reseziert werden. Die Lymphknotendissektion beinhaltet in der Standardversion die lokalen Lymphknoten um Pankreaskopf, Gallengang und Pylorus, was den Stationen 3, 4, 6, 12B1, 12B2, 12C, 13, 14 und 17 in der Klassifikation der Japan Pancreas Society entspricht (26, 51). Eine erweiterte Lymphknotendissektion wird nur in Ausnahmefällen durchgeführt.

14 14 Abbildung 1 Kocher-Maneuver und Lage der Resektionsgrenzen in Duodenum und Pankreaskopf. Die linke Zeichnung verdeutlicht das Kocher-Maneuver : Mobilisation von Duodenum und Pankreaskopf von rechtslateral. Die rechte Zeichnung demonstriert die Lage der Resektionsgrenzen in Duodenum und Pankreaskopf sowie deren Beziehung zu Konfluens und Pfortader. Quelle: Zinner, MJ, Ashley, SW. (2007) Maingot s Abdominal Operations. 11th edition. McGraw-Hill Publ. Comp Rekonstruktion nach partieller Pankreatoduodenektomie Die folgenden Ausführungen beziehen sich vor allem auf die in der Abteilung Allgemein- und Viszeralchirurgie der Universitätsklinik Freiburg praktizierte Operationstechnik. Hiervon im Detail abweichende Variationen sind zahlreich beschrieben worden (84). Nach der beschriebenen Resektion müssen drei Anastomosen erfolgen, nämlich zwischen Restpankreas und Gastrointestinaltrakt, Gallengang und Gastrointestinaltrakt sowie eine Rekonstruktion der Nahrungspassage. Biliodigestive Anastomose und Gastroenterostomie erfolgen in End-zu-Seit- Technik an die retrokolisch durch das Mesocolon transversum hochgezogene erste Jejunumschlinge. Hierbei liegt die biliodigestive Anastomose oral der Gastroenterostomie. Die Gastroenterostomie erfolgt als Omega-Anastomose, wobei im Falle der pyloruserhaltenden Operation keine Braunsche Fusspunktanastomose

15 15 nötig ist. Der Wiederanschluss des Restpankreas an den Gastrointestinaltrakt kann auf verschiedene Weise erfolgen, international am weitesten verbreitet sind jedoch aktuell die beiden Verfahren der Pankreatogastrostomie und Pankreatikojejunostomie. Die Pankreatikojejunostomie ist das historisch ältere Verfahren. Sie wird als Endzu-Seit-Anastomose oral der biliodigestiven Anastomose angelegt. Die Naht wird seromuskulär am Jejunum und parenchymatös unter Einschluss der Organkapsel am Pankreas geführt. Zusätzlich ist eine Naht zwischen Pankreasgang und jejunaler Mukosa ( nach Cartell ) möglich, sofern der Pankreasgang ein ausreichendes Kaliber besitzt. In die jejunale Schlinge wird eine Schienungssonde eingelegt, welche aboral der biliodigestiven Anastomose gewitzelt ausgeleitet wird. Bei zusätzlicher Duct- Mukosa-Naht wird die Schienungssonde in den Pankreasgang eingeführt, um eine Anastomosenstriktur zu vermeiden. Abbildung 2 zeigt den intraoperativen Situs bei Anlage einer Pankreatikojejunostomie. Abbildung 2 Schemazeichnung und intraoperativer Situs bei Anlage einer Pankreatikojejunostomie. Die intraoperative Aufnahme zeigt die Pankreasschnittfläche mit den vorgelegten Fäden für die Vorderwandnaht in der Duct-Mukosa-Technik nach Cartell und die Schienungssonde im Pankreasgang. Quelle: Zinner, MJ, Ashley, SW. (2007) Maingot s Abdominal Operations. 11th edition. McGraw-Hill Publ. Comp.

16 16 Bei der Pankreatogastrostomie wird das Restpankreas über eine dorsale Gastrotomie in den Magen invaginiert. Als Zugang ist eine zusätzliche anteriore Gastrotomie nötig. Es erfolgt eine zirkuläre Tabaksbeutelnaht in der Magenwand. Ausserdem erfasst eine zweite Nahtreihe Magenmukosa und -submukosa sowie Pankreasparenchym und kapsel. Abbildung 3 zeigt den intraoperativen Situs bei Anlage einer Pankreatogastrostomie. Abbildung 3 Schemazeichnung und intraoperativer Situs bei Anlage einer Pankreatogastrostomie. Die intraoperative Aufnahme zeigt die Pankreasschnittfläche, welche in die Rückwand des Magens invaginiert wurde, mit vorgelegten Fäden für die Naht zwischen Pankreas und Magenwand. Quelle: Zinner, MJ, Ashley, SW. (2007) Maingot s Abdominal Operations. 11th edition. McGraw-Hill Publ. Comp.

17 Postoperative Morbidität nach partieller Pankreatoduodenektomie Allgemeines zu postoperativen Komplikationen Von Komplikation wird in der Chirurgie in der Regel nur gesprochen, wenn es sich um ein schweres unerwünschtes Ereignis mit kausalem Zusammenhang zur Operation handelt. Im Rahmen dieser Arbeit wird der Ausdruck jedoch für alle unerwünschten Ereignisse nach der Operation, egal ob schwer oder leicht, operationsassoziiert oder nicht, verwendet Spezifische Komplikationen nach partieller Pankreatoduodenektomie Die häufigsten Komplikationen nach partieller Pankreatoduodenektomie sind postoperative Pankreasfistel, intraabdomineller Verhalt bzw. Abszess, Magenentleerungsstörung, intraabdominelle Blutung und Wundinfektion (3, 4, 19, 30, 32, 41, 46, 47, 57, 60, 61, 65, 67, 72, 80, 86, 104). Häufig wird auch die Notwendigkeit zur Relaparotomie als Endpunkt in Studien einbezogen. In der Literatur existierten z.t. viele verschiedene Definitionen und Klassifikationen, insbesondere zur postoperativen Pankreasfistel, Blutung und Magenentleerungsstörung. Aus diesem Grund wurde von der International Study Group for Pancreatic Surgery ( ISGPS ) in jüngster Vergangenheit eine einheitliche Definition dieser drei Komplikationen vorgeschlagen (9, 102, 104). Eine alternative, jedoch nicht so detaillierte Klassifikation ebenfalls neueren Datums entstammt einem US-amerikanischen Zentrum für Pankreaschirurgie (20). Im folgenden werden drei der wichtigsten postoperativen Komplikationen diskutiert.

18 Die postoperative Pankreasfistel nach partieller Pankreatoduodenektomie Die postoperative Pankreasfistel wird allgemein als eine der häufigsten und klinisch relevanteste Komplikation nach partieller Pankreatoduodenektomie angesehen (3, 4, 19, 30, 32, 41, 46, 47, 57, 60, 61, 65, 67, 72, 80, 86, 104). Die Inzidenz nach partieller Pankreatoduodenektomie wird zwischen 2 % und 45 % angegeben (3, 4, 19, 30, 32, 41, 46, 47, 57, 60, 61, 65, 67, 72, 80, 86, 103). Grund für diese grosse Streubreite ist sehr wahrscheinlich das Fehlen einer einheitlichen Definition (9, 103). Erst in jüngster Vergangenheit wurde die Konsensusdefinition der International Study Group on Pancreatic Fistula ( ISGPF ) publiziert (9), die eine Vergleichbarkeit von Ergebnissen durch Definition und Stratifizierung der Pankreasfistel erlaubt. Sie wird im Abschnitt Material und Methodik näher erläutert. Als anatomische Grundlage wird eine Verbindung zwischen dem Ausführungsgangsystem des Pankreas und der freien Bauchhöhle oder einer epithelialisierten Oberfläche gesehen. Der Ursprung eines Fistelganges liegt in der Regel im Bereich der Resektionsfläche des Pankreas, wenn man davon ausgeht, dass intraoperativ das Organ nicht noch an anderer Stelle traumatisiert wurde. Alternativ kann sich eine deratige Verbindung aber auch durch partielle Nekrosen des Pankreas entwickeln, welche sich postoperativ noch entwickeln können. Man spricht dann auch von postoperativer nekrotisierender Pankreatitis. Dies ist jedoch nur selten die Ursache einer postoperativen Pankreasfistel. Im klinischen Alltag äussert sich eine postoperative Pankreasfistel zunächst als erhöhte Amylase-Aktivität im abdominellen Drainagesekret, nur in einer Minderzahl der Fälle entwickeln sich Folgekomplikationen wie intraabdominelle Verhalte, Arrosionen von Nachbarorganen oder Blutgefässen oder Peritonits und Sepsis. Als Risikofaktoren für die Entwicklung einer postoperativen Pankreasfistel sind in Studien identifiziert worden: Alter, männliches Geschlecht, Komorbiditäten, koronare Herzkrankheit, Diabetes mellitus, präoperativer Ikterus, eingeschränkte

19 19 Nierenfunktion, neoadjuvante Therapie, weiche Konsistenz des Restpankreas, geringer Durchmesser des Pankreasganges, hoher intraoperativer Blutverlust (1, 2, 8, 14, 37, 54, 56, 69, 71, 98, 107, 108, 115). Hierunter spielen die drei letztgenannten Faktoren eine herausragende Rolle (54, 71, 115). Ist das Restpankreas verhärtet, wie in der Regel bei chronischer Pankreatitis und oft bei Pankreaskopfkarzinom (8, 14), so sinkt das Risiko einer Fistelentstehung erheblich. Auch ein geringer Durchmesser des Pankreasganges ( < 3mm ) wurde mehrfach als Risikofaktor verifiziert (56, 71, 98, 107). Nach der jüngsten Analyse von Pratt et al (71) ist eine valide Risikostratifizierung anhand von drei intraoperativ bestimmbaren Risikofaktoren ( Härte des Organs, Durchmesser des Pankreasganges und Blutverlust ) möglich. Die Therapie einer Pankreasfistel besteht zunächst immer in einer suffizienten Sekretableitung am Ort der Leckage, welche durch bereits intraoperativ oder postoperativ interventionell angelegte Drainagen möglich ist ( siehe auch Abb. 4 ). So kommt es im Allgemeinen zum spontanen Fistelverschluss, was jedoch eine geraume Zeit in Anspruch nehmen kann. Nur selten sind operative Interventionen wie Neuanlage der Pankreasanastomose oder Restpankreatektomie nötig. Prolongierte Drainagebehandlung sowie Folgekomplikationen durch postoperative Pankreasfisteln bedingen in klinischen Studien in der Regel den grössten Anteil an postoperativer Morbidität und Verlängerung der Verweildauer im Krankenhaus nach partieller Pankreatoduodenektomie (3, 4, 9, 19, 30, 32, 41, 46, 47, 57, 60, 61, 65, 67, 72, 80, 86). Abbildung 4 : Peritonealdrainage mit Sekretbeutel. Bei jedem Patienten wurde eine solche Drainage intraoperativ in die Nähe der Pankreasanastomose platziert und perkutan ausgeleitet. Im Sekret wurde täglich die Amylaseaktivität bestimmt. Die Drainage hat bei Auftreten einer postoperativen Pankreasfistel auch therapeutischen Wert ( s. Text ). Quelle: Herr PD Dr. med. Keck, Universitätsklinikum Freiburg im Breisgau, mit freundlicher Genehmigung.

20 Die postoperative Blutung nach partieller Pankreatoduodenektomie Die Inzidenz von Blutungen im postoperativen Verlauf nach Pankreasresektionen wird in der Literatur zwischen 1 % und 8 % angegeben und ihr Beitrag zur postoperativen Mortalität zwischen 11 % und 38 % (91, 94, 97, 104). Auch hier liegt keine einheitliche Definition zugrunde. Als Fachterminus ist die Bezeichnung Postpancreatectomy Hemorrhage ( PPH ) im Rahmen der Konsensusdefinition der International Study Group for Pancreatic Surgery (104) erst kürzlich eingeführt worden. Die Besonderheit einer postoperativen Blutung nach partieller Pankreatoduodenektomie im Vergleich zu Blutungen nach anderen chirurgischen Eingriffen besteht in den zahlreichen möglichen Varianten bezüglich Ursache, Zeitpunkt, Lokalisation und Schweregrad. Detaillierte Untersuchungen an grossen Patientenkollektiven wurden erst in jüngster Zeit publiziert (91, 109). Die Literatur unterscheidet intraluminale und extraluminale (bezogen auf das Lumen des Gastrointestinaltraktes) sowie frühe und späte Blutungen (104, 109). Die Ursache für frühe extraluminale Blutungen liegt oft in einer unzureichenden intraoperativen Hämostase bedingt, späte extraluminale Blutungen hingegen sind meist in Arrosion von Blutgefässen oder Pseudoaneurysmata begründet. Die grösste Gefahr für den Patienten geht von späten extraluminalen Blutungen aus. Es wurden hier Mortalitätsraten von bis zu 47% berichtet (17, 78, 91, 109). Als ein wichtiger Risikofaktor für späte Blutungen wurde erwartungsgemäss die postoperative Pankreasfistel identifiziert (17, 63, 109). In einer Studie waren späte arterielle Blutungen fast zu 100% mit postoperativer Pankreasfistel vergesellschaftet (78). Ferner wurden eine Assoziationen mit Galleleck, intraabdominellem Abzess und Sepsis beschrieben (7, 17, 53, 82, 91).

21 21 Abbildung 5 Gefässe im Ligamentum hepatoduodenale nach Absetzen der Arteria gastroduodenalis. Schwere späte extraluminale Arrosionsblutungen nach Pankreatoduodenektomie stammen in der Regel aus den hier dargestellten Arterien: rechts im Bild Arteria hepatica communis bzw. propria und Stumpf der abgesetzten Arteria gastroduodenalis. Schwere venöse Blutungen ( hier zu sehen ist auch die Pfortader ) sind vergleichsweise sehr selten. Quelle: Herr PD Dr. med. Keck, Universitätsklinikum Freiburg im Breisgau, mit freundlicher Genehmigung. Intraluminale Blutungen nach Pankreatoduodenektomie können unter anderem aus dem Bereich der Gastroenterostomie, insbesondere aber auch der pankreatoenterischen Anastomose stammen (104, 109). Hierbei wurde eine sekundäre Sprengung der pankreaticojejunoalen Anastomose mit klinischer Manifestation als sogenannte falsche extraluminale Blutung beschrieben (109). Häufiger ist es umgekehrt: eine extraluminale Blutung durch Arrosion führt zu einer falschen intraluminalen Blutung über die bereits vorher defekte Anastomose. Die Therapie richtet sich nach Zeitpunkt, Schwere und Lokalisation der Blutung. Aktive Blutstillung kann endoskopisch, interventionell radiologisch oder operativ erfolgen. Die beiden letztgenannten Verfahren haben in der Pankreaschirurgie die bedeutendste Rolle (55, 109).

22 22 A B C D Abbildung 6 Beispiele für interventionell radiologische Blutstillung bei postoperativen Blutungen nach Pankreatoduodenektomie ( digitale Subtraktionsangiografie). A und B zeigen den Zustand vor und nach Coilversorgung einer arteriellen Blutung im Bereich der rechten Leberarterie. In C und D wurde zur Blutstillung ein Stent eingesetzt. Quelle: Herr PD Dr. med. Keck, Universitätsklinikum Freiburg im Breisgau, mit freundlicher Genehmigung Die postoperative Magenentleerungsstörung nach partieller Pankreatoduodenektomie Der Kostaufbau nach partieller Pankreatoduodenektomie kann nicht sofort erfolgen, da aufgrund der grossen Operation am oberen Gastrointestinaltrakt erfahrungsgemäss initial mit erheblicher Passagestörung im Bereich des Magens und Dünndarms und folglich Vomitus bei Nahrungsaufnahme zu rechnen ist. In der Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie der Universitätsklinik Freiburg wird im Rahmen der partiellen Pankreatoduodenektomie routinemässig intraoperativ

23 23 eine Doppellumensonde eingelegt. Diese besitzt einen gastralen Schenkel, über den Mageninhalt wie über eine gewöhnliche Magensonde abfliessen kann. Im folgenden wird diesbezüglich vereinfachend von Magensonde gesprochen. Der andere Schenkel liegt im Jejunum, d.h. distal der Gastroenterostomie, und dient der Zufuhr von enteraler Sondennahrung. Auf diese Weise soll zum einen die enterale Ernährung sichergestellt werden, solange im frühen postoperativen Verlauf eine ausreichende orale Nahrungsaufnahme noch nicht toleriert wird. Zum anderen wird einer Aspiration von Mageninhalt vorgebeugt, da dieser abgeleitet wird und so auch die brechreizinduzierende Wirkung einer gastralen Distension wegfällt. Nicht zuletzt verspricht man sich durch die Verhinderung von Vomitus und gastraler Distension auch einen Schutz der frischen Anastomosen. Trotzdem ist man an einem möglichst zügigem Kostaufbau interessiert. Dieser erfolgt schrittweise über Trinken, flüssige und breiige zu fester Kost. Wenn die Menge des Rückflusses über die Magensonde gering ist, wird diese zunächst probatorisch abklemmt und danach entfernt. Ab wann man also beim Kostaufbau von einer postoperativen Magenentleerungsstörung spricht, ist somit zunächst vor allem eine Frage der Definition. Eine einheitliche Definition ist auch hier erst seit der Publikation der Konsensusdefinition der International Study Group for Pancreatic Surgery möglich, wie unter Material und Methodik dargestellt. Die postoperative Magenentleerungsstörung ist in Studien mit einer Inzidenz von 19-57% wahrscheinlich die häufigste Komplikation nach Pankreatoduodenektomie (102). Auch wenn es sich selten um schwere Verläufe handelt, trägt sie damit massgeblich zur postoperativen Belastung des Patienten bei. Die Pathogenese ist nicht vollständig geklärt, diskutiert werden vor allem ein Pylorospasmus wegen Traumatisierung oder Durchtrennung der gastralen Vagusäste (Larrey scher Nerv) im Rahmen der Operation oder postoperativer Komplikationen, sowie ein Mangel an Motilin nach Resektion des Duodenums (48, 50, 58, 66, 88, 89, 102). Ein rein mechanisches Hindernis wie z.b. eine dauerhaft zu

24 24 enge Anastomose, liegt nur selten vor. Hier sollte nicht von postoperativer Magenentleerungsstörung gesprochen werden (102). Wohl aber kann der Pylorus nach der Anastomose temporär verschwellen. Passend dazu wurde im Vergleich von pyloruserhaltender und klassischer Pankreatoduodenektomie nach Kausch-Whipple in manchen Studien eine erhöhte Rate von Magenentleerungsstörung bei Erhaltung des Pylorus gefunden (6, 45, 62, 99). Aber auch gegensätzliche Ergebnisse liegen vor (39, 40, 64, 81, 92), so dass eine aktuelle Metaanalyse keinen signifikanten Unterschied nachweisen konnte (22). Ferner war die Inzidenz bei retrokolischer Gastroenterostomie geringer als bei antekolischer (34, 90). Oft wurde eine Koinzidenz von Magenentleerungsstörung und anderen postoperativen Komplikationen wie intraabdominellem Abszess, Pankreasfistel oder Pankreatitis beobachtet (25, 73, 76). Die Therapie ist in aller Regel konservativ und besteht aus Dekompression via Magensonde, schrittweisem Kostaufbau und Prokinetika. Unter den Prokinetika spielt das Erythromycin als Motilin-Rezeptor-Agonist eine bedeutende Rolle (110). Beim seltenen protrahiertem Verlauf können partenterale Ernährung und invasive Massnahmen wie Pylorusdilatation, Anlage von intestinalen Ernährungssonden oder sogar Reoperation mit Neuanlage der Gastroenterostomie nötig werden (102). 1.5 Die Pankreatogastrostomie und ihr Vergleich mit der Pankreatikojejunostomie Geschichte der Pankreatogastrostomie und Datenlage Die technische Machbarkeit der Pankreatogastrostomie wurde zuerst 1934 im Hundemodell gezeigt (96). Eine klinische Umsetzung erfolgte durch Waugh und Clagett 1946 (101). Es wurden viele Serien von Pankreatogastrostomien veröffentlicht (12, 19, 43, 47, 65, 68), genauso wie einige retrospektive und prospektiv randomisierte Studien zum Vergleich von Pankreatogastrostomie und

25 25 Pankreatikojejunostomie (3, 4, 10, 24, 30, 32, 41, 46, 57, 60, 61, 67, 72, 80, 86, 112). Auch zwei aktuelle Metaanalysen liegen vor (23, 59, 103). Zur Nomenklatur wird die Bezeichnung Pankreato-gastrostomie favorisiert, da keine Dukt-Mukosa-Naht erfolgt (29, 49). Diese wird nur von wenigen Chirurgen praktiziert (12, 43, 68). Hier ist der Begriff Pankreatiko-gastrostomie korrekt Retrospektive Studien In der akutellen Literatur finden sich 15 retrospektive Studien zur partiellen Pankreatoduodenektomie, in denen ein Vergleich von Pankreatogastrostomie und Pankreatikojejunostomie erfolgte. In 13 Studien wurde der frühe postoperative Verlauf betrachtet (3, 4, 30, 32, 41, 46, 57, 60, 61, 67, 72, 80, 86), nur zwei Studien (44, 74) griffen Langzeitergebnisse auf. Die erste Studie wurde 1990 von dem indischen Chirurgen Ramesh publiziert, die jüngste stammt von Oussoultzoglou aus Frankreich in Die grösste Fallzahl weist eine deutsche Studie von Schlitt aus 2002 auf ( n = 441 ) (80), gefolgt von Oussoultzoglou 2004 ( n = 250 ) (67) und Aranha 2003 ( n = 214 ) (3). In allen 13 Studien zum postoperativen Verlauf war die Rate an postoperativen Pankreasfisteln bei Pankreatogastrostomie geringer als bei Pankreatikojejunostomie. Dasselbe gilt für die postoperative Mortalität, mit Ausnahme von zwei Studien. In einer war die Mortalität gleich und einer anderen um einen Prozentpunkt höher als bei Pankreatikojejunostomie, jedoch ohne Signifikanz. Das Signifikanzniveau wurde bezüglich der Pankreasfisteln in 6 Studien erreicht (4, 30, 46, 67, 80, 86), bezüglich der Mortalität in 4 Studien, immer zugunsten der Pankreatogastrostomie. In zwei Studien wurde der Langzeitverlauf bezüglich der exokrinen und endokrinen Pankreasfunktion untersucht (44, 74). Es zeigte sich eine tendenziell stärkere Beeinträchtigung der endo- und exokrinen Funktion bei Pankreatogastrostomie. Dies war jedoch nur bezüglich der exokrinen Funktion in einer Subgruppe von Patienten einer der beiden Studien statistisch signifikant.

26 Prospektiv randomisierte Studien Es liegen in der Literatur drei prospektiv randomisierte Studien vor (10, 24, 112), in welchen Pankreatogastrostomie und Pankreatikojejunostomie bezüglich des frühen postoperativen Verlaufs verglichen wurden. Die erste, unizentrische Studie wurde in den USA von Yeo et al 1995 publiziert (112). Zehn Jahre später folgten eine multizentrische Studie aus Frankreich ( Duffas et al 2005 (24) ) und eine unizentrische aus Italien ( Bassi et al 2005 (10) ). Die Zahlen der eingeschlossenen Patienten lagen zwischen n = 145 und n = 151. In keiner dieser drei Studien konnte ein signifikanter Unterschied bezüglich der postoperativen Mortalität oder der Inzidenz von postoperativen Pankreasfisteln gefunden werden. Allerdings bestand in der Studie von Bassi et al (10) in der Untersuchungsgruppe der Pankreatogastrostomie eine signifikant geringere Inzidenz von intraabdominellen Verhalten, Galleleckage und Magenentleerungsstörung. Ausserdem kam es in dieser Gruppe bei signifikant weniger Patienten zu multiplen chirurgischen Komplikationen. Eine prospektiv randomisierte Studie beschäftigte sich interessanterweise mit dem Langzeitergebnis ( 2 Jahre follow-up ) in Bezug auf Parameter zum Allgemein- und Ernährungszustand sowie exokriner und endokriner Pankreasfunktion (52). Eine signifikante Differenz wurde nicht gefunden Metaanalysen Zum Vergleich von Pankreatogastrostomie und Pankreatikojejunostomie wurden bisher zwei Metaanalysen veröffentlicht (23, 59, 103). Die Metaanalyse von McKay et al (59) kam zu dem Schluss, dass bei Pankreatogastrostomie weniger postoperative Pankreasfisteln auftreten und eine geringere Gesamtmorbidität sowie Mortalität bestehen. Es wurden jedoch nicht die Ergebnisse der beiden jüngsten prospektiv randomisierten Studien einbezogen. Die Metaanalyse von Wente et al (103), welche auch die aktuellsten Studien inkorporierte, zeigte unterschiedliche Ergebnisse zwischen den gepoolten Datenanalysen aus den prosprektiv

27 27 randomisierten Studien ( Evidenzgrad 1B) einerseits und den retrospektiven Studien andererseits ( Evidenzgrad 2B bis 4 ). Die prospektiven Daten konnten keine Überlegenheit eines der beiden Verfahren nachweisen. In Zusammenschau der Daten aus 13 retrospektiven Studien ergab sich jedoch eine signifikante Überlegenheit der Pankreatogastrostomie bezüglich der Inzidenz von postoperativen Pankreasfisteln, intraabdominellen Verhalten, Magenentleerungsstörung, Galleleckage, postoperativer Gesamtmorbidität und Mortalität. Die Autoren sahen den mutmasslichen Grund für diese Diskrepanzen in einem starken Publication Bias Vergleichbarkeit der Studien Vor allem aufgrund des Fehlens von Konsensusdefinitionen postoperativer Komplikationen in der Vergangenheit sind die aufgeführten Studien nur bedingt untereinander vergleichbar. Bisher wurde noch keine vergleichende Studie zu Pankreatogastrostomie und jejunostomie publiziert, welche die Klassifikationen der ISGPS von postoperativer Pankreasfistel, Magenentleerungsstörung oder postoperativer Blutung zugrundelegt. 2 Material und Methodik 2.1 Ziele der vorliegenden Studie In der vorliegenden Studie wurde am Patientengut der Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie der Universitätsklinik Freiburg ein retrospektiver Vergleich der postoperativen Morbidität nach Pankreatogastrostomie oder Pankreatikojejunostomie durchgeführt. Ausserdem sollte die Validität und Nutzbarkeit der neuen Konsensusdefinitionen der International Study Group of Pancreatic Surgery / Pancreatic Fistula für postoperative Pankreasfistel, postoperative Blutung ( Postpancreatectomy Hemorrhage ) und postoperative Magenentleerungsstörung geprüft werden.

28 Allgemeines Studiendesign Studienform Die Studie wurde als retrospektive explorative Datenanalyse durchgeführt. Als Datengrundlage diente die prospektiv geführte Datenbank der Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie, in welche die erforderlichen Daten unter Zuhilfenahme der Krankenakten im laufenden Behandlungsprozess fortlaufend und prospektiv erfasst werden Patientenkollektiv Als Studienpopulation dienten alle Patienten, welche in der Abteilung für Allgemeinund Viszeralchirurgie der Universitätsklinik Freiburg im Zeitraum von bis eine partielle Pankreatoduodenektomie erhielten. Patienten, bei denen andere Pankreasresektionen wie Pankreaslinksresektion oder Operation nach Beger und Frey durchgeführt wurden, wurden folglich nicht betrachtet. Bezüglich der Operationsindikation bzw. Grundkrankheit erfolgte kein spezieller Ausschluss. Die Gesamtzahl eingeschlossener Patienten beläuft sich somit auf Beobachtungszeitraum Der Beginn des o.g. Zeitraums 08/2001 bis 08/2007 wurde gewählt weil 2001 ein Wechsel des chirurgischen Teams in Freiburg stattfand und erst ab diesem Zeitpunkt eine lückenlose Dokumentation in der abteilungsinternen Datenbank stattfand. Für jeden Patienten wurde der gesamte Zeitraum des Krankenhausaufenthaltes im Universitätsklinikum Freiburg betrachtet. Nach der Entlassung wurden auch Ereignisse bei ambulanter Wiedervorstellung oder Wiederaufnahme innerhalb von 30 Tagen nach Primäroperation beachtet Untersuchungsgruppen Die Patienten wurden entsprechend der Art der Rekonstruktion nach partieller Pankreatoduodenektomie in zwei Gruppen aufgeteilt, nämlich Pankreatogastrostomie und Pankreatikojejunostomie.

29 Endpunkte Primärer Endpunkt der Studie war die postoperative Pankreasfistel (postoperative pancreatic fistula) vom Schweregrad B oder C nach Bassi et al (9), wie im Kapitel Definitionen aufgeführt. Sekundäre Endpunkte waren die postoperative Blutung sowie die postoperative Magenentleerungsstörung, die Relaparotomie, der interventionsbedürftige intraabdominelle Verhalt, sowie Insuffizienz der biliodigestiven Anastomose und Insuffizienz der Gastroenterostomie. Ausserdem wurden Verweildauer auf Intensivstation und Gesamtverweildauer im Krankenhaus als sekundäre Endpunkte erfasst Dokumentation und Datenerhebung Die Dokumentation der Operation und des postoperativen Verlaufs erfolgt in Form der Krankenakten der Patienten, welche in der Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie der Universitätsklinik Freiburg nach Entlassung der Patienten der abteilungsinternen wissenschaftliche Dokumentation in Form einer SPSS-Datenbank zugeführt werden. In dieser Datenbank werden Parameter bezüglich Operation und postoperativem Verlauf sowie bezüglich von präoperativen Risikofaktoren auf diese Weise prospektiv aufgenommen. Die für diese Studie relevanten Parameter wurden soweit vorhanden aus der Datenbank entnommen und anhand der Patientenakten nochmals verifiziert. Zwecks exakter retrospektiver Subklassifikation der Endpunkte wurde zum Teil noch eine Erhebung zusätzlicher Daten nötig Auswertung und Statistik Zu Datenerhebung, Erstellung von Diagrammen und statistischen Berechnungen wurde das Programm SPSS ( SPSS Inc. Chicago, USA ) verwendet. Das Signifikanzniveau wurde bei 5% festgelegt.

30 30 Gruppenzugehörigkeit, Auftreten eines primären Endpunktes bzw. eines primären Endpunktes eines bestimmten Schweregrades sowie Parameter, welche nicht in ihrer Einheit Laborwerten oder Zeitdauern entsprachen, wurden als dichotome Variable erfasst. Laborwerte und Zeiten wurden auf Rationalskalenniveau gemessen. Dichotome Variablen konnten mittels Vierfeldertafeln in ihrer Häufigkeitsverteilung charakterisiert werden. Die Verteilung metrischer Variablen wurde durch Berechnung von Median und Mittelwert, Minimum und Maximum dargestellt. Die statistische Signifikanz wurde für dichotome Variablen mit dem zweiseitigen Fisher s exact Test geprüft. Auch für den Test auf Assoziation zwischen zwei dichotomen Variablen wurde der zweiseitige Fisher s exact Test verwendet. Der Nachweis einer Korrelation zweier Parameter erfolgte durch die Methode nach Spearman. Endpunkte, welche auf Rationalskalenniveau gemessen wurden, konnten durch Mann-Whittney-U-Test für unverbundene Stichproben auf signifikante Unterschiede untersucht werden. Zur Untersuchung des Einflusses von mehreren Faktoren auf den primären Endpunkt wurde ein Modell der binär logistischen Regression eingesetzt. Hierzu wurde zuvor eine statistische Beratung eingeholt. 2.3 Betrachtete Parameter Die folgenden Parameter wurden für die retrospektive Analyse im Sinne der Studie betrachtet. Sie dienten zum einen zur Charakterisierung des Patientengutes, zum anderen zur Entscheidung, ob ein Endpunkt im Sinne der Definitionen aufgetreten war. Desweiteren waren sie zur Schweregradeinteilung oder Charakterisierung der Endpunkte nötig. Im Patientenkollektiv wurden folgende präoperative Parameter untersucht: - Alter - Geschlecht - präoperativer Diabetes mellitus - präoperative Serumkonzentration von Kreatinin - präoperative Serumkonzentration von Gesamtbilirubin - präoperative biliäre Drainage, endoskopisch retrograd oder perkutan transhepatisch

31 31 - präoperative Serumaktivität der Pankreasamylase Bezüglich der Operation gingen in die Analyse ein: - Art der Rekonstruktion: Pankreatogastrostomie oder Pankreatikojejunostomie - Art der Resektion: PPPD oder klassische Whipple-Operation - Durchführung einer Pfortaderteilresektion - Operationsdauer - Notwendigkeit der intraoperativen Bluttransfusion - histopathologische Diagnose Im postoperativen Verlauf wurden folgende Parameter evaluiert: Zur Entscheidung, ob eine postoperative Pankreasfistel in der Definition nach Bassi et al (9) aufgetreten war, war die Erhebung folgender Parameter nötig: - Maximum der Pankreasamylase-Aktivität im Sekret der Peritonealdrainagen ab dem dritten postoperativen Tag - sofern vorhanden, Maximum der Pankreasamylase-Aktivität in Punktaten von abdominellen Verhalten ab dem dritten postoperativen Tag - die zum Messzeitpunkt der Pankreasamylaseaktivität in Drainagesekreten oder Punktatflüssigkeit jeweils korrespondierende Serumaktivität der Pankreasamylase Zur Entscheidung, ob eine postoperative Pankreasfistel in der Freiburger Definition aufgetreten war, wurden folgende Parameter betrachtet: - Maximum der Pankreasamylase-Aktivität im Sekret der Peritonealdrainagen ab dem siebenten postoperativen Tag - sofern vorhanden, Maximum der Pankreasamylase-Aktivität in Punktaten von abdominellen Verhalten ab dem siebenten postoperativen Tag - die zum Messzeitpunkt der Pankreasamylaseaktivität in Drainagesekreten oder Punktatflüssigkeit jeweils korrespondierende Serumaktivität der Pankreasamylase - intraoperativer oder radiologischer Nachweis einer Pankreasleckage ( bei Reoperation oder Intervention )

32 32 - Bei per definitionem zutreffender postoperativer Pankreasfistel wurden zur Schweregradeinteilung nach Bassi et al (9) folgende Parameter betrachtet: - klinischer Allgemeinzustand des Patienten - Verzögerung der Entlassung des Patienten aufgrund der postoperativen Pankreasfistel - Auftreten von Fieber oder Sepsis als Folge der postoperativer Pankreasfistel - Notwendigkeit der Applikation von iv-antibiotika aufgrund von Komplikationen der postoperativen Pankreasfistel - Notwendigkeit der oralen Nahrungskarenz wegen postoperativer Pankreasfistel - Notwendigkeit der parenteralen Ernährung oder enteralen Sondenernährung wegen postoperativer Pankreasfistel - Notwendigkeit, eine oder mehrere abdominelle Drainagen bis über den Zeitpunkt der Entlassung hinaus bzw. mehr als 3 Wochen lang zu belassen - Notwendigkeit der interventionellen Drainage eines intraabdominellen Verhaltes bei bestehender postoperativer Pankreasfistel - Notwendigkeit der Relaparotomie wegen Folgen der postoperativen Pankreasfistel - Mortalität als Folge von postoperativer Pankreasfistel Für die Erkennung und Schweregradeinteilung der postoperativen Blutung waren folgende Parameter nötig: - Auftreten einer gastrointestinalen oder intraabdominellen Blutung in ursächlichem Zusammenhang mit vorausgegangener Operation - Zeitpunkt der Blutung - Ort der Blutung - hämodynamische Wirksamkeit - Ausmass des Hb - Abfalls - Anzahl von transfundierten Erythrozytenkonzentraten - Notwendigkeit der Wiederaufnahme auf Intensiv- bzw. Überwachungsstation - Notwendigkeit der endoskopischen Blutstillung - Notwendigkeit der interventionellen Blutstillung durch Embolisation, Coiling oder Stenting - Notwendigkeit der Relaparotomie

33 33 - Einschätzung der potentiellen Lebensgefährdung des Patienten - Mortalität als Folge von postoperativer Blutung Zur Erkennung und Schweregradeinteilung der postoperativen Magenentleerungsstörung wurden folgende Parameter betrachtet: - Vorhandensein einer Magensonde bis zum vierten postoperativen Tag, und falls ja, Zeitpunkt der Entfernung der Magensonde - Notwendigkeit der Reinsertion einer Magensonde und falls ja, Zeitpunkt der Entfernung - Zeitpunkt, ab dem postoperativ die problemlose orale Aufnahme von fester Kost möglich war - Notwendigkeit einer zusätzlichen oder alleinigen parenteralen Ernährung oder enteralen Sondenernährung - Notwendigkeit einer diagnostischen Abklärung der Magenentleerungsstörung - radiologischer oder endoskopischer Nachweis einer rein mechanischen Ursache - Notwendigkeit der invasiven Behandlung durch Drainage von intraabdominellen Verhalten oder Relaparotomie - Vorausgegangene Relaparotomien, welche den Kostaufbau verzögern können Für die Erkennung und Charakterisierung der sekundären Endpunkte wurden folgende Parameter erhoben: - Auftreten eines intraabdominalen Verhaltes mit Notwendigkeit zur invasiven Therapie d.h. interventionellen Drainage oder Relaparotomie - Lokalisation des Verhaltes - Kontext des Auftretens des intraabdominellen Verhaltes als isoliertes Problem oder Folgezustand nach vorausgegangener Relaparotomie - Notwendigkeit einer Revisionsoperation - Zeitpunkt der Revisionsoperation, bei mehreren Revisionen Zeitpunkt der ersten Relaparotomie - Indikation zur ersten Relaparotomie - Auftreten eines revisionsbedürftigen Gallelecks - Auftreten einer Insuffizienz der Gastroenterostomie - postoperative Mortalität

34 34 - Verweildauer auf Intensivstation - Verweildauer im Krankenhaus nach Operation 2.4 Definitionen Zur genauen Beschreibung der im folgenden diskutierten Parameter und Ergebnisse werden hier die zugrunde liegenden Definitionen aufgeführt Definitionen präoperativer Parameter Alter: Alter des Patienten zum Zeitpunkt der partiellen Pankreatoduodenektomie Diabetes mellitus: Anamnestisch ist präoperativ ein Diabetes mellitus bekannt. Es erfolgt keine Unterscheidung zwischen nicht insulinabhängigem und insulinabhängigem Diabetes mellitus. Präoperatives Kreatinin: Es handelt sich um einen repräsentativen präoperativ bestimmten Serumwert, welcher in der Regel am Vortag der Operation bestimmt wurde. Präoperatives Bilirubin: Es handelt sich um einen repräsentativen präoperativ bestimmten Serumwert, welcher in der Regel am Vortag der Operation bestimmt wurde. Präoperative biliäre Drainage: Zur Behebung einer erheblichen präoperativen Cholestase wurde in endoskopischer Technik eine Endoprothese in das Gallenwegssystem eingelegt. Es erfolgt keine Unterscheidung zwischen verschiedenen Arten oder Materialen von Endoprothesen. Bei Unmöglichkeit der endoskopischen retrograden Drainage wurde in seltenen Fällen eine Schienung der Gallenwege über den perkutanen transhepatischen Zugang angelegt (PTD) Definition von Parametern bezüglich der Operation Art der Resektion: Hier wird unterschieden zwischen pyloruserhaltender Pankreatoduodenektomie (PPPD) oder klassischer Whipple-Operation, wobei der Pylorus mit reseziert wird. Gründe zur Durchführung der klassischen Whipple- Operation an unserer Klinik sind Tumorbefall der parapylorischen Lymphknoten im Schnellschnitt sowie Tumorinfiltration per continuitatem.

35 35 Art der Rekonstruktion: Die Patienten werden in die zwei Kollektive mit Pankreatogastrostomie oder Pankreatikojejunostomie eingeteilt. Die Pankreatogastrostomie erfolgt nach ausreichender Mobilisation des Restpankreas durch Invagination der Pankreasschnittfläche in den Magen mittels zirkulärer Tabaksbeutelnaht und seromuskulärer Naht. Bei der Pankreatikojejunostomie wird das Restpankreas End-zu-Seit an eine retrokolisch hochgezogene Jejunumschlinge anastomosiert, mit oder ohne zusätzliche Duct Mukosa - Naht. Durchführung einer Pfortaderteilresektion: Hier wurde im Rahmen der radikalen en-bloc-resektion eine Pfortaderteilresektion durchgeführt. Die Resektion ist als tangentiale oder Manschettenresektion möglich. Die Rekonstruktion erfolgt entsprechend als End-zu-End-Anastomose oder als plastische Übernähung. Postoperativ erfogt eine Heparinisierung für wenige Tage. Operationsdauer: Als Operationsdauer gilt hier die Zeit zwischen Schnitt und Naht. Die Gesamtdauer der Narkose und Intubation ist durchschnittlich ca. 30 Minuten länger, bei elektiver Narkoseausleitung können bis zur Extubation noch Stunden vergehen. Dies wird folglich nicht berücksichtigt. Notwendigkeit der intraoperativen Bluttransfusion: Intraoperativ wurden ein oder mehr Erythrozytenkonzentrate transfundiert. Histopathologische Diagnose: Es wird hier in vereinfachter Form unterschieden zwischen den Entitäten Adenokarzinom, chronischer Pankreatitis ohne Neoplasie, neuroendokriner Tumor (NET), intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie (IPMN) und anderen Definition des primären Endpunktes ( postoperative Pankreasfistel ) Wie bereits ausgeführt, existieren unterschiedliche Definitionen der postoperativen Pankreasfistel. Als Gemeinsamkeit beinhalten alle Definitionen eine erhöhte Amylaseaktivität im Sekret der bei Operation eingelegten Peritonealdrainagen. Alternativ kann auch die Amylaseaktivität in anderem flüssigem Material wie Wundsekretauffangbeuteln oder Punktionsmaterial von intraabdominellen Verhalten bestimmt werden.