Klinische Pharmakologie Antibiotika

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1 Klinische Pharmakologie Antibiotika T. Hohlfeld SS 07 Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie HHU Düsseldorf

2 Angriffspunkte von Antibiotika bei Bakterien

3 Antibakterielle Chemotherapie - Wechselbeziehungen Patient Pharmakokinetik Virulenz Immunität Erreger Toxizität Resistenz Wirkungsspektrum Antibiotikum

4 Risikopatienten alte Patienten Diabetiker Pat. mit chron. obstr. Lungenerkrankungen Asthmatiker Raucher Alkoholiker Immundefiziente / -supprimierte

5 Qualitätssicherung Erreger: Besiedlung-Kolonisation-Infektion Diagnostik: Materialgewinnung, -Transport Infektion: häufigste Erreger Antibiotika: - Pharmakodynamik, Resistenzlage - Pharmakokinetik: Gewebekonz., Dosierung - Nebenwirkungen Besonderheiten: - Schweregrad der Infektion - Begleiterkrankungen - Patientenalter - Schwangerschaft/Stillzeit - Arzneimittelinteraktionen Therapieüberwachung

6 Monitoring der Antibiotikaspiegel im Serum Spitzenspiegel Gentamicin: 5-10 mg/l Tobramicin: 5-8 mg/l Vancomycin max. 40 mg/l Plasmakonzentration Talspiegel Gentamicin: <1 mg/l (1 x tgl. Gabe) Tobramicin: <1 mg/l (1 x tgl. Gabe) Vancomycin 5-10 mg/l (2 x tgl. Gabe) n o i t a t n e m u k Do!!! n e t i e z e m der Entnah Infusion (z.b. 30 min) Zeit

7 Ototoxizität durch Aminoglykosidantibiotika Akkumulation in Haarzellen des Innenohrs weitgehend irreversibler Hörverlust im Hochtonbereich + Gleichgewichtsstörungen Begünstigende Faktoren: Elimination abhängig von Nierenfunktion Potenzierung (Vancomycin, Cisplatin, Schleifendiuretika) "A1555G"-Mutation im mitochondrialen 12S-rRNA-Gen Einmal-tägliche-Dosierung wahrscheinlich günstiger, Anwendungsdauer typ Tage Ototoxizität (1-5%) Nephrotoxizität (10-15%) allergische Reaktionen (< 1 %) Neurotoxizität ei Dosisanpassung b Niereninsuffizienz schwierig!

8 Risikopatienten im Rahmen einer Antibiotikatherapie sind: A Diabetiker B Alkoholiker C immunsupprimierte Patienten D Raucher E alle vorgenannten

9 Infektionen der Atem- und Luftwege Harnwegsinfekte

10 59-jährige Pat. mit hohem Fieber, Husten und Thoraxschmerz

11 Infektionen der Atem- und Luftwege Pneumonie Otitis media Sinusitis Tonsillitis Laryngitis Diphtherie akute Bronchitis chron. Bronchitis Influenza Aspergillose Tuberkulose?

12 Infektionen der Atem- und Luftwege ggf. mikrobiologische Diagnostik kalkulierte antibiotische Therapie ggf. gezielte Therapie Begleit-Therapie! Pneumonie Otitis media Sinusitis Tonsillitis Laryngitis Diphtherie akute Bronchitis chron. Bronchitis Influenza Aspergillose Tuberkulose 30-50% Pneumokokken, Legionellen, A-Streptokokken, Enterobakterien, Pseudomonas, Staphylokokken, Bacteroides, Mykoplasmen, Chlamydien, Viren

13 Differentialtherapie der Pneumonien (Erw.) gemäß Leitfaden Antiinfektiva, HHU, 2006 ambulant erworben nosokomial erworben ohne Risikofaktoren*: oral: Ampicillin / BLI + Roxithromycin i.v.: Ampicillin / BLI + Erythromycin ohne Risiko f. multiresistente Keime: i.v.: hochdos. Aminopenicillin / BLI mit Risikofaktoren*: oral: Cefpodoxim + Roxithromycin i.v.: Ampicillin / BLI + Erythromycin mit Risiko f. multiresistete Keime: i.v.: Piperacillin / BLI i.v. Reserve: Ceftriaxon (+ Clindamycin) i.v. Reserve: Ceftazidim, Meropenem oder Ciprofloxazin * = Risikofaktoren: antibiotische Vorbehandlung, Begleiterkrankungen, hohes Alter, Alkoholismus u.a. BLI = Betalactamase-Inhibitor

14 59-jährige Pat. mit hohem Fieber, Husten und Thoraxschmerz Welche Antibiotika können Sie bei dieser Patientin einsetzen? Ampicillin 3 x 1 g oral (7-10 Tage) + Roxithromycin 1 x 300 mg (3-4 Tage) Welche Möglichkeiten haben Sie zur Fiebersenkung? Allgemeinmaßnahmen, dazu Acetylsalicylsäure 3 x 500 mg oder Paracetamol 3 x 500 mg Im weiteren Verlauf entwickeln sich massive Durchfälle. Im Stuhl wird Clostridiumtoxin nachgewiesen. Koloskopie: typ. Bild einer pseudomembranösen Enterokolitis. Welche Therapiemaßnahmen ergreifen Sie? Metronidazol 4 x 250 mg/d oral über 10 Tage alternativ: Vancomyin 4 x 250 mg/d oral (!) über 10 Tage Welche Behandlung würden Sie wählen, wenn die Pneumonie im Rahmen eines längeren Krankenhausaufenthaltes aufgetreten wäre? Amoxicillin + Clavulansäure (Co-Amoxiclav) 3 x 2 g i.v., 7-10 Tage alternativ: Ceftriaxon 1 x 2 g i.v. über 7-10 Tage

15 Oral-Cephalosporine Streptokokken Staphylokokken (E. coli) Gruppe 1 - Cefalexin Gruppe 2 - Cefachlor - Cefadroxil Gruppe 3 - Cefuroxim-Axetil - Cefpodoxim-Proxetil - Cefixim - Cefibuten Wirkspektrum Atemwege, Haut/Weichteile, HNO-Bereich, Harnwege w.o., dazu versch. SpezialIndikationen Streptokokken Staphylokokken + H. influenzae E. coli Streptokokken (Staphylokokken) H. influenzae E. coli + Proteus Klebsiella gr+ gr-

16 I.v.- Cephalosporine Gruppe 1 - Cefazolin Gruppe 2 - Cefuroxim - Cefotiam Gruppe 3 - Cefotaxim - Ceftriaxon Cephalosporine nicht wirksam gegen Wirkspektrum Streptokokken Staphylokokken Streptokokken Staphylokokken + H. influenzae E. coli Streptokokken (Staphylokokken) H. influenzae E. coli + Proteus u.a. gr+ gr- Enterokokken multiresistente Staphylokokken intrazelluläre Keime

17 Parenteral-Cephalosporine: Pharmakokinetik i.v. Gabe Verteilung ähnlich Penicilline überwgd. kurze HWZ (1-2 h) (Ausnahme: Ceftriaxon) renale Elimination (Ausnahme: Ceftriaxon)

18 Makrolide (Erythro-, Clarithro-, Roxithro-, Azithromycin) Nebenwirkungen gastrointestinale Störungen (2-5 %) selten: Hörstörungen (reversibel), Hepatotoxizität Thrombophlebitis bei i.v.-gabe QT-Verlängerung (Torsade de pointes) Interaktionen Wirkverstärkung über Hemmung von CYP3A4 Schwangerschaft Theophyllin Carbamazepin Ciclosporin Ergot-Alkaloide Opiate Statine Terfenadin HIV-Proteasehemmer Erythromycin Clarithromycin andere Makrolide ok teratogen?

19 Arzneimittelinteraktionen mit Makroliden

20 Zur Therapie einer nosokomial erworbenen Pneumonie ist am ehesten geeignet: A Ampicillin (oral) B Cefotaxim (oral) C Erythromycin (i.v.) D Amoxicillin + BLI (i.v.) E Meropenem (i.v.)

21 Infektionen der Atem- und Luftwege Pneumonie akute Bronchitis chron. Bronchitis Otitis media Sinusitis Tonsillitis Laryngitis Diphtherie Influenza Aspergillose Tuberkulose fast immer viral symptomatisch (bei Risikopatienten ggf. ungezielt Antibiotika)

22 Infektionen der Atem- und Luftwege Pneumonie akute Bronchitis chron. Bronchitis Otitis media Sinusitis Tonsillitis Laryngitis Diphtherie Influenza Aspergillose Tuberkulose häufig: - H. influenzae - Pneumokokken seltener: - Staphylo-, Streptokokken, - M. catarrhalis, - Klebsiella, Proteus Allgemeinmaßnahmen plus Amoxicillin + BLI (oder: Makrolide, Oralcephalosporine, Chinolone (Gruppe 3 / 4)

23 Infektionen der Atem- und Luftwege Pneumonie akute Bronchitis chron. Bronchitis Otitis media Sinusitis Tonsillitis Laryngitis Diphtherie Influenza Aspergillose Tuberkulose Pneumokokken H. influenzae (teils BL-Bildner) u.a. Allgemeinmaßnahmen + Amoxicillin (+ BLI) oder Oralcephalosporine oder Makrolide (z.b. Azithromycin)

24 Infektionen der Atem- und Luftwege Pneumonie akute Bronchitis chron. Bronchitis Otitis media Sinusitis Tonsillitis Laryngitis Diphtherie Influenza Aspergillose Tuberkulose Pneumokokken H. influenzae (teils BL-Bildner) u.a. Allgemeinmaßnahmen + Amoxicillin (+ BLI) oder Oralcephalosporine oder Chinolone Gruppe 3 bzw. 4

25 Gyrasehemmer ( = Fluorochinolone) Gruppe 1 (Harnwegstherapeutika) - Norfloxaxin (BarazanR) u.a. schlechte Gewebegängigkeit Gruppe 2 (Standardchinolone) - Ciprofloxacin (CiprobayR) - Ofloxacin (TarividR) u.a. Gruppe 3 (besser wirksam gegen div. gr+ und atypische Bakterien) - Levofloxacin (TavanicR) - (Sparfloxacin) bakterizid viele Indikationen Anaerobier: kein Effekt Gruppe 4 - (Clinafloxacin) - Moxifloxacin (AvaloxR) zusätzlich Anaerobier-wirksam verbesserte Wkg. auf Staphylo-, Strepto-, Pneumo-, Enterokokken, Mykoplasmen

26 G6PDH-Mangel: Antibiotika Analgetika Diuretika Malariamittel andere Risikoarzneimittel Chinolone Sulfonamide (incl. Cotrimoxazol) Nitrofurantoin Paracetamol Metamizol Salicylate (incl. Aspirin) Carboanhydrasehemmer Chinin Chloroquin Mefloquin...

27 G6PDH-Mangel (X-chromosomal weit überw. Männer) Ikterus, Hämolyse, ggf. Nierenversagen

28 Infektionen der Atem- und Luftwege Pneumonie akute Bronchitis chron. Bronchitis Otitis media Sinusitis Tonsillitis Laryngitis Diphtherie Influenza Aspergillose Tuberkulose A-Streptokokken Pneumokokken Staphylokokken, H. influenzae, Anaerobier Viren Allgemeinmaßnahmen + Penicillin V oder Oralcephalosporine oder Makrolide rezidivierend: Aminopenicillin + BLI oder Clindamycin

29 Worin unterscheidet sich Moxifloxacin gegenüber Ciprofloxacin? A in der Schwangerschaft kontraindiziert B ausschließlich renale Elimination C geringere Bioverfügbarkeit D wirksam gegenüber Anaerobiern E weniger Nebenwirkungen

30 Infektionen der Atem- und Luftwege Pneumonie akute Bronchitis chron. Bronchitis Otitis media Sinusitis Tonsillitis Laryngitis Diphtherie Influenza Aspergillose Tuberkulose

31 Antituberkulotika Mykobakterien: hydrophobe Zellwand langsames Wachstum intrazelluläre Persistenz häufig Mutationen Chemoresistenz O2-Mangel in nekrotisierenden Tuberkulomen niedriger ph in granulomatösen Herden ca. 10% aller kulturell gesicherten Tuberkulosen sind in D gegen 1 Antituberkulotikum resistent ungünstige Verhältnisse!

32 Antituberkulotika: 5 Therapieprinzipien schnelle Abtötung großer, proliferierender MB-Populationen Elimination auch wenig aktiver, persistierender MB (Persister) Resistenz-Vermeidung Rezidiv-Verhinderung adäquate Therapiedauer erprobte Kombinations-Therapie mit 3 bzw. 4 effektiven Substanzen Optimierung der Behandlungsdauer Überwachung während der gesamten Behandlungsdauer Therapieerfolg auch bei wenig kooperativen Pat.

33 Antituberkulotika: 5 Therapieprinzipien schnelle Abtötung großer, proliferierender MB-Populationen Isoniazid (Rifampicin, Streptomycin) Elimination auch wenig aktiver, persistierender MB (Persister) Rifampicin, Pyrazinamid (Isoniazid) erprobte Kombinations-Therapie mit 4 effektiven Substanzen Isoniazid + Rifampicin + Ethambutol + Pyrazinamid adäquate Therapiedauer i.d.r. 6 (-9) Monate Überwachung während der gesamten Behandlungsdauer zeitw. Hospitalisierung, ggf. "direkt observierte Therapie" (DOT)

34 Antituberkulotika: Standard-Substanzen Substanz Abk. Effekt Isoniazid INH hemmt Mykolsynthese (Zellwand) Interferenz mit Vit. B6 (Pyridoxin) neuro-, hepato-, hämatotoxisch hemmt DNA-abh. RNA-Polymerase CYP-Induktor, nichtlineare Elimin., hepatotoxisch, (Transaminasen, "RMP-Hepatitis"), interstitielle Nephritis Rifampicin, Rifabutin RMP FixKombinationen Ethambutol EMB Zellwandsynth.? UAW, Probleme (Auswahl) Cave: Langsam-/Schnellinaktivierer! Dosisanpassung an Nierenfunktion, Opticus-Neuritis (Visuskontrollen!)

35 N-Acetyltransferase 2 (NAT2) - Polymorphismus gute Resorption, intrazell. Aufnahme inaktiv NAT2-Aktivität

36 Antituberkulotika: Weitere Mittel Substanz Abk. Effekt UAW, Probleme (Auswahl) Streptomycin SM wie andere Aminoglykoside Applikation nur i.v. oder i.m. Elinination nur renal, stark oto- und nephrotoxisch Pyrazinamid PZA wie INH (nur im sauren Milieu wks.!) hepatotoxisch, Hyperuricämie (Gicht = KI) Protionamid PTH nach Metabolis. INH-ähnlich neurotoxisch, hepatotoxisch - Cycloserin/Terizodon - Para-Aminosalicylsäure - Dapson - Capreomycin - Amikacin - Fluorochinolone

37 Bei welchem Antituberkulotikum sind Kontrollen des Sehvermögens (Visus) vor und während der Therapie erforderlich? A Insoniazid (INH) B Rifampicin (RMP) C Ethambutol (EMB) D Streptomycin (SM) E Pyrazinamid (PZA)

38 Antituberkulotika: Therapieschemata Standard INHResistenz * RMPResistenz * Initialphase INH + RMP + PZA + EMB** (2 Monate) RMP + PZA + EMB + SM (2 Monate) INH + PZA + EMB + SM (2 Monate) Kontinuitätsphase INH + RMP (4 Monate) RMP + EMB (7-10 Monate) INH + EMB (10-16 Monate) *) kulturell nachgewiesen **) Ersatz durch Gati- o. Moxifloxazin wird diskutiert

39 Ende