Abschlussarbeit. ÖÄK Diplomlehrgang Geriatrie. Prof. Dr. Franz Böhmer Prim. Univ. Prof. Dr. Monika Lechleitner. Wissenschaftliche Leitung:

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1 Abschlussarbeit ÖÄK Diplomlehrgang Geriatrie Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. Franz Böhmer Prim. Univ. Prof. Dr. Monika Lechleitner Rückfragen: Österreichische Akademie der Ärzte GmbH Weihburggasse 2/5 A-1010 Wien Tel.:

2 Abschlussarbeit zur Erlangung des ÖÄK Diploms Geriatrie Lehrgang 2011/2012, Kurs West MGUS Vorgelegt von: Dr. Britta Matejka Fachärztin für Innere Medizin LKH Hochzirl, Station O I 6170 Zirl

3 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 3 2 Begriffsbestimmung 3 3 Grundlagen 4 4 Ätiologie 5 5 Risikofaktoren für die Entstehung einer MGUS 5 6 Nachweis der MGUS 6 7 Einteilung der MGUS 6 8 Häufigkeit der produzierten Immunglobuline bzw. Leichtketten 7 9 Definitionen MGUS 9.2 LC-MGUS 10 CRAB CRAB-Kriterien Revidierte CRAB-Kriterien 2010 der IMWG 11 Subtypen der MGUS 8 12 Progressionsrisiko in Abhängigkeit vom Typ der MGUS 9 13 Risikostratifizierung der MGUS in Abhängigkeit vom Progressionsrisiko Low risk MGUS 13.2 High risk MGUS 13.3 LC- MGUS 14 Diagnostik bei der MGUS Basisdiagnostik 14.2 Erweiterte Diagnostik 15 Frakturrisiko Differentialdiagnose Therapie Prognose Screening Interessant Fazit 15 Abkürzungen 16 Literaturverzeichnis 17 2

4 1 Einleitung Im klinischen Alltag trifft man regelmäßig auf die Monoklonale Gammopathie Unklarer Signifikanz (MGUS), insbesondere beim alten und sehr alten Menschen, da immerhin circa 3 4,2 % der kaukasischen Bevölkerung über 50 Jahren eine MGUS aufweist. Die Inzidenz steigt mit zunehmendem Alter, wie eine Untersuchung von weißen Personen > 50 Jahren von Olmsted County in Minnesota zeigt. Die Prävalenz der MGUS liegt bei den > 50jährigen bei 3,2%, bei den > 70jährigen bei 5,3% und bei den > 85jährigen bei 7,5%. Das durchschnittliche Alter zum Diagnosezeitpunkt einer MGUS beträgt Jahre. Nur circa 2% der MGUS Personen sind unter 40 Jahre alt. Die MGUS gehört zu den klonalen Plasmazellerkrankungen = Plasmazelldyskrasien (Dyskrasie: fehlerhafte Zusammensetzung der Körpersäfte laut Hippokrates) und stellt zumeist einen Zufallsbefund in der Serumelektrophorese (SEP) dar. Ausgehend von einer prämalignen bzw. maligne entarteten = klonalen = monoklonalen Zelle, die eine Plasmazelle oder auch eine lymphoide oder lymphoplasmozytoide Zelle sein kann, werden entweder atypische komplette Immunglobuline oder nur inkomplette, also Teile von Immunglobulinen, nämlich ausschließlich Leichtketten, produziert. Die MGUS per se hat keinen Krankheitswert, sie stellt allerdings einen prämalignen Status dar und ist eine gesicherte Präcanzerose für die Entwicklung eines Multiplen Myeloms (MM) oder einer anderen lymphoproliferativen Erkrankung bei einer zum Diagnosezeitpunkt der MGUS asymptomatischen Person. Fast alle Multiplen Myelome gehen aus einer MGUS hervor. Das Progressionsrisiko, das heißt, das Risiko des Überganges in ein MM oder eine andere lymphoproliferative Erkrankung der MGUS ist niedrig und beträgt circa 1% pro Jahr. Bei einem Subtyp der MGUS, nämlich der LC-MGUS (LC = Light Chain), die 0,8% aller MGUS ausmacht, beträgt das Progressionsrisiko 0,3% pro Jahr. In Anbetracht der Häufigkeit des Vorkommens der MGUS und der Tatsache, dass sie eine Präcanzerose darstellt, ist es wesentlich, zu wissen, was die MGUS bedeutet, wie mit diesem Befund umzugehen, und ob und welches Procedere zu veranlassen ist. Die Basis- bzw. Erstabklärung und auch die weiteren Kontrollen erfolgen risikoadaptiert, sodass nur ein Teil der Personen bzw. Patienten mit einer MGUS einer erweiterten Abklärung und einem regelmäßigen Follow up in determinierten Intervallen unterzogen werden muss. 2 Begriffsbestimmung Der ursprüngliche Begriff Benigne Gammopathie, den Waldenström (schwedischer Internist, ) definiert hat, wurde 1978 von Dr. Robert Kyle durch den Begriff der MGUS ersetzt. 3

5 Unter Gammopathie versteht man die Vermehrung der Gammaglobuline. Der Begriff Gammaglobuline ist ein Synonym für die Immunglobuline, die auch deshalb so bezeichnet werden, da sie sich vorwiegend in der Gammafraktion der Serumelektrophorese (SEP) befinden (seltener auch in der Beta und Alpha-2-Fraktion). Unter monoklononal versteht man von einem prämalignen bzw. malignen Klon abstammend. Unklare Signifikanz bedeutet, dass man zum Diagnosezeitpunkt nicht weiß, ob und wann eine Neoplasie entsteht, das heißt, man kennt zum Diagnosezeitpunkt die maligne Potenz des entarteten Zellklones nicht. 3 Grundlagen Normale Plasmazellen produzieren, stimuliert durch einen Antigenreiz, polyklonale Immunglobuline, die in der Serumelektrophorese die breitbasige Gammafraktion bilden. Entartete = monoklonale Plasmazellen proliferieren unabhängig von einem Antigenstimulus und sezernieren ebenfalls Immunglobuline, die monoklonalen Immunglobuline, die sich, ab einer gewissen Konzentration, als schmalbasiger Gradient in der Gammafraktion der SEP abbilden und somit detektierbar sind. Sie werden als M-Gradient = M-Protein = M-Bande = M-Peak = Paraprotein bezeichnet und sind in struktureller und antigenetischer Hinsicht völlig ident. Ein Immunglobulin besteht aus 2 schweren Ketten des gleichen Typs (gamma, my, alpha, delta, epsilon) und 2 Leichtketten eines Typs, nämlich entweder aus kappa- oder aus lambda-ketten, da die B-Zelle nur einen Typ einer Leichtkette bilden kann. Das Immunglobulin wird nach der schweren Kette benannt: gamma-kette = IgG, my-kette = IgM, alpha-kette = IgA, delta-kette = IgD, epsilon-kette = IgE. Wenn eine monoklonale Zelle nur Leichtketten und keine Schwerketten synthetisiert, spricht man von der sogenannten Leichtketten MGUS = Light Chain MGUS = LC-MGUS = FLC MGUS = Free Light Chain MGUS, die nicht mittels Serum- und Immunfixationselektrophorese, sondern nur durch die Bestimmung der freien Leichtketten und deren Quotienten im Blut (und auch im Urin) detektiert werden kann. Es gibt auch die Möglichkeit, dass nur Schwerketten oder Fragmente von Schwerketten und keine Leichtketten produziert werden, man spricht dann von der sogenannten Schwerkettenkrankheit. Wie der Name schon sagt, handelt es sich hierbei um eine (sehr seltene) Erkrankung und keinen asymptomatischen Zustand. Man unterscheidet nach der Art des produzierten Immunglobulins 3 Typen, nämlich die Alpha Schwerkettenkrankeit (= Seligmann Erkrankung), die Gamma Schwerkettenkrankheit (auch Franklin Erkrankung genannt) und die My Schwerkettenkrankheit. Die Erkrankung hat eine schlechte Prognose. 4

6 Die Oberflächeneigenschaften der normalen Plasmazelle und der klonalen Plasmazelle sind different: Immunphänotyp der normalen Plasmazelle: CD 138+, CD 19+, CD 45+, CD 56- Immunphänotyp der klonalen Plasmazelle: CD 138+ und einer oder alle von folgenden Oberflächenmarkern: CD 19-, CD 45-, CD 56+ Klonale lymphoide oder lymphoplasmozytoide Zellen, die ein monoklonales IgM produzieren, haben ebenfalls ein spezielles Oberflächenprofil: CD 5+/-, CD 10-, CD 19+, CD 20+, CD 23+ MGUS-Tumorzellen und MM-Tumorzellen können zwar von gesunden Plasmazellen differenziert werden, aber nicht voneinander. 4 Ätiologie Die Ursache für die Entstehung einer MGUS ist nach wie vor unbekannt, es werden sowohl genetische als auch Umweltfaktoren diskutiert. Bei circa 50% der MGUS findet man Chromosomenaberrationen im Sinne einer Aneuploidie (vor allem Hyperploidie), weiters sieht man Deletionen 13, IgH-Translokationen etc. Ob es zu einer Veränderung in der Plasmazelle selbst oder in ihrer Mikroumgebung kommt, ist ebenfalls unklar. 5 Risikofaktoren für die Entstehung einer MGUS Bekannte Risikofaktoren für die Entstehung einer MGUS sind das Lebensalter, mit zunehmendem Alter steigen sowohl Prävalenz als auch Inzidenz, weiters männliches Geschlecht und die Rasse. Afrikaner und Afroamerikaner haben ein 2 3fach höheres Risiko, eine MGUS zu entwickeln als Kaukasier, wobei das Progressionsrisiko interessanterweise nicht erhöht ist. Japaner, Thailänder und Mexikaner hingegen scheinen ein etwas geringeres Risiko für eine MGUS zu haben als Kaukasier. Weiters haben Verwandte 1. Grades von Personen mit einer Plasmazelldyskrasie ein 2 4 fach erhöhtes Risiko, eine MGUS (oder eine andere Plasmazellerkrankung) zu entwickeln. Auch der Immunstatus dürfte eine Rolle spielen, da die MGUS gehäuft bei Autoimmunerkrankungen auftritt, wobei auch in Betracht gezogen werden muss, dass es sich um eine Coinzidenz handeln könnte. Auch eine Pestizidexposition wird mit einem gehäuften Auftreten einer MGUS beobachtet. 5

7 6 Nachweis der MGUS Das monoklonale Immunglobulin fällt, wie bereits erwähnt, ab einer gewissen Mindestkonzentration (0,1 0,2 g/dl) wegen seiner Monoklonalität in der Serumelektrophorese als Atypie auf, in der Folge wird anhand der Immunfixationselektrophorese (IFE) einerseits das Vorhandensein eines monoklonalen Immunglobulins bestätigt und andererseits wird es näher spezifiziert, das heißt, es wird mittels spezieller Antisera festgestellt, um welchen Typ des Immunglobulins es sich handelt. Das monoklonale Immunglobulin wird als M-Gradient = M-Protein = M-Peak = M-Bande = Paraprotein bezeichnet, M stammt von monoklonal oder Myelom. Die Häufigkeit der synthetisierten monoklonalen Immunglobuline ist unterschiedlich. Es können auch 2 M-Gradienten vorhanden sein, man spricht dann von der sogenannten biklonalen Gammopathie, die sich bei circa 3% der MGUS findet. Sehr selten kommt auch eine triklonale Gammopathie vor. Die LC-MGUS, bei der vom entarteten Zellklon kein komplettes Immunglobulin, sondern nur Leichtketten gebildet werden, entgeht hingegen dem Nachweis in der Serumelektrophorese und Immunfixationselektrophorese. Um eine LC-MGUS detektieren zu können, muss eine Bestimmung der Konzentration der freien Kappa Ketten (FK) und der freien Lambda Ketten (FL) und des FK/FL-Quotienten = Quotient aus den Freien Kappa Ketten (FK)/Freien Lambda Ketten (FL) im Blut veranlasst werden. Ein Synonym für den FK/FL-Quotienten ist die FLC-Ratio = Free Light Chain-Ratio. Der Quotient ist ein Indikator für die Klonalität. Der Test heißt Freier Leichtkettenserumtest (Freelite), die Bestimmung ist seit 2001 möglich. Er hat eine hohe Spezifität und hohe Sensitivität (0,1 mg/dl). 7 Einteilung der MGUS Die MGUS kann auf zellulärer Ebene nach der Art der malignen Zelle in die PC-MGUS (= Plasmazell-MGUS = konventionelle MGUS), die 85% aller MGUS betrifft und in die lymphoide oder lymphoplasmozytoide MGUS, die 15% aller MGUS betrifft, eingeteilt werden. Anhand der Immunfixationselektrophorese erfolgt die Klassifizierung der MGUS nach der Art des produzierten Immunglobulins (IgG, IgA, IgM und kappa oder lambda) und mittels Freiem Leichtkettenserumtest nach der Leichtkette, wenn nur eine Leichtkette produziert wird (LC-MGUS). Eine weitere Typisierung wird nach dem Progressionsrisiko durchgeführt, sodass eine low risk, intermediate und high risk MGUS unterschieden werden. 6

8 8 Häufigkeit der produzierten Immunglobuline bzw. Leichtketten IgG 69% IgM 15-17% IgA 11% IgD < 1% (Rarität, wenn eine IgD-MGUS vorliegt, handelt es sich meist bereits um ein MM) IgE?? Biklonale Gammopathie 3% Triklonale Gammopathie Kappa LC-MGUS 62% Lambda LC-MGUS 38% 9 Definitionen 9.1 MGUS Bei der MGUS müssen folgende Kriterien erfüllt sein: a. M-Gradient < 3g/dl b. und < 10% monoklonale Plasmazellen oder lymphoplasmozytoide Zellen im KM c. und negative CRAB-Kriterien, das heißt, es liegt keine Endorganschädigung vor Ad IgM MGUS dürfen zusätzlich weder eine Hepatosplenomegalie noch eine Lymphadenopathie noch ein Hyperviskositätssyndrom vorhanden sein. 9.2 LC-MGUS Folgende Kriterien müssen erfüllt sein: a. Es liegt ein abnormaler FK/FL-Quotient = eine abnormale FLC-Ratio vor, nämlich b. < 0,26 oder > 1,65 (dieser Referenzbereich ist international einheitlich, ein Wert außerhalb dieses Bereiches ist pathologisch und gehört abgeklärt) c. und die betroffene freie Leichtkette ist im Serum in erhöhter Konzentration vorhanden d. und es ist kein komplettes monoklonales Immunglobulin nachweisbar e. und im Knochenmark sind < 10% klonale Zellen vorhanden f. und die CRAB-Kriterien sind negativ Personen mit einer LC-MGUS haben ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Nierenerkrankungen. 20% aller Multiplen Myelome sind Leichtkettenmyelome und dürften aus einer LC-MGUS hervorgehen. 7

9 10 CRAB Die Abkürzung CRAB steht für Hypercalcemia Renal failure Anemia Bone lesions 10.1 CRAB- Kriterien Es dürfen weder eine Hypercalcämie noch eine Niereninsuffizienz noch eine Anämie noch Knochenläsionen unklarer Ätiologie vorliegen. Wenn der Patient an einer Erkrankung leidet, die mit einer Hypercalcämie einhergeht, wie z.b. ein noch unbehandelter primärer Hyperparathyreoidismus oder eine diabetische Nephropathie mit renaler Anämie, dann sind diese pathologischen Befunde durch eine definierte Erkrankung erklärt und stehen nicht in Zusammenhang mit der MGUS Revidierte CRAB-Kriterien 2010 der IMWG (International Myeloma Working Group) Hypercalcämie > 11 mg/dl Serumkreatinin > 2 mg/dl oder Kreatininclearance < 40 ml/min Normochrome normozytäre Anämie mit einem Hämoglobin < 10 g/dl oder einem Hb < 2 g/dl unter dem Normalwert Bone lesions: Osteolysen, schwere Osteopenie oder pathologische Frakturen 11 Subtypen der MGUS a. Non-IgM MGUS = konventionelle MGUS, davon sind 69% IgG MGUS, 11% IgA MGUS, < 1% IgD MGUS b. IgM MGUS stellt circa 15 17% aller MGUS dar c. Die LC-MGUS betrifft circa 0,8% aller MGUS Zu a. Die Non-IgM MGUS ist der häufigste Subtyp und geht meist in ein SMM oder MM über, seltener in eine AL-Amyloidose oder Leichtkettenkrankheit. Zu b. Die IgM MGUS kann in eine smoldering Makroglobulinämie Waldenström (MW), eine symptomatische Makroglobulinämie Waldenström, in ein Lymphom oder eine AL-Amyloidose übergehen. Selten entsteht aus einer IgM MGUS ein Multiples Myelom. Zu c. Die LC-MGUS kann in ein Leichtkettenmyelom, eine AL-Amyloidose, in die Leichtkettenablagerungskrankheit = Light Chain Deposition Disease = LCDD oder in die Idiopathische Bence Jones Proteinurie übergehen. 8

10 12 Progressionsrisiko in Abhängigkeit vom Typ der MGUS a. LC-MGUS circa 0,3% pro Jahr b. IgM MGUS circa 1,5% pro Jahr c. Non-IgM MGUS circa 1% pro Jahr 13 Risikostratifizierung der MGUS in Abhängigkeit vom Progressionsrisiko In Abhängigkeit vom Vorhandensein oder Fehlen folgender 1 3 Risikofaktoren unterscheidet man eine low, low intermediate, high intermediate und high risk MGUS: a. Höhe des M-Gradienten > 1,5 g/dl b. Non-IgG MGUS c. Pathologischer FLC-Quotient < 0,26 oder > 1,65 Wenn keiner dieser 3 Risikofaktoren vorliegt, spricht man von der low risk MGUS, bei der das absolute Risiko, nach 20 Jahren eine maligne Erkrankung zu entwickeln, 5% beträgt Low risk MGUS M-Protein < 1,5 g/dl IgG MGUS Normale FLC-Ratio Wenn 1 Risikofaktor vorhanden ist, liegt eine low intermediate MGUS vor, das 20 Jahres Progressionsrisiko beträgt bereits 21%. Bei 2 positiven Risikofaktoren handelt es sich um eine high intermediate MGUS mit einem 20 Jahres Progressionsrisiko von 37% High risk MGUS Wenn eine Person alle 3 Risikofaktoren aufweist, besteht eine high risk MGUS, das heißt, das Risiko, nach 20 Jahren eine maligne Erkrankung zu entwickeln, beträgt 50% - 58% LC- MGUS Für die LC-MGUS wurden noch keine Risikofaktoren für die Progression definiert. Das Management von Patienten bzw. Personen mit einer MGUS hat sich insofern geändert, als nicht mehr alle MGUS Personen regelmäßig lebenslänglich kontrolliert werden, sondern nur jene, die ein erhöhtes Progressionsrisiko für die Transformation in ein Multiples Myelom oder eine andere lymphoproliferative Erkrankung aufweisen. Low risk MGUS Personen bedürfen keiner erweiterten initialen Abklärung, sie sollen 6 Monate nach Erstdiagnose der MGUS mittels SEP, komplettem BB, Kreatinin und Calcium kontrolliert werden und dann entweder alle 2 3 Jahre oder alternativ erst dann, wenn Symptome, die für ein MM verdächtig sind, auftreten (IMWG Guidelines 2010). 9

11 Hingegen sollen Patienten mit 1, 2 oder 3 Risikofaktoren, also die intermediate und high risk MGUS bereits zum Diagnosezeitpunkt der MGUS sowohl einer Knochenmarkspunktion mit Zytogenetik und FISH-Analyse als auch einem Skelettstatus unterzogen werden. Eine Kontrolle mittels Anamnese, klinischer Untersuchung, Routinelabor, SEP und UEP ist im 1. Jahr alle 6 Monate und dann jährlich lebenslänglich indiziert. 14 Diagnostik bei der MGUS 14.1 Basisdiagnostik a. Sorgfältige Anamnese und körperliche Untersuchung b. BB mit Differentialblutbild c. Elektrolyte (Natrium, Kalium, Kalzium) d. Nierenfunktionsparameter (Harnstoff, Kreatinin, berechnete GFR) e. Gesamteiweiß und Albumin im Serum f. SEP und Serum-IFE g. UEP und Urin-IFE (zunächst in einer einzelnen Harnprobe, falls diese positiv ist, aus dem 24-Stunden-Harn) h. Immunglobuline (IgG, IgA, IgM) quantitativ im Serum i. Bestimmung der freien Kappa Ketten (FK) und freien Lambda Ketten (FL) und des FK/FL-Quotienten im Blut j. Nur bei der IgM MGUS: Thorax- und Abdomen-CT zum Ausschluss einer Hepatosplenomegalie und Lymphadenopathie 14.2 Erweiterte Diagnostik Eine Knochenmarkspunktion kann prinzipiell bei jeder MGUS durchgeführt werden, indiziert ist sie bei a. Non-IgG MGUS b. M-Protein > 1,5 g/dl c. Abnormer FLC-Ratio (Selbstverständlich bei unklarer Hypercalcämie, unklarer Kreatininerhöhung, abnormem Blutbild und pathologischem oder unklarem Röntgenbefund) 10

12 Skelettstatus: Der Skelettstatus (sogenanntes Pariser Schema ) umfasst ein konventionelles Röntgen von Schädel, Thorax, Wirbelsäule ap und seitlich, Becken, Oberarmen und Oberschenkeln und ist indiziert bei Personen mit einer intermediate und high risk MGUS. Das konventionelle Röntgen ist diagnostisch nicht unproblematisch, da Osteolysen erst ab einer lokalen Knochendestruktion von circa 30% detektiert werden können. Wesentlich sensitiver sind CT, MRI, PET und PET/CT, wobei der Einsatz dieser bildgebenden Verfahren bei Risikopersonen oder unklaren Befunden erfolgt. 15 Frakturrisiko Die MGUS ist mit einem erhöhten Frakturrisiko für axiale Frakturen, insbesondere für Frakturen in einer LWS mit verminderter Knochendichte, nicht für periphere Frakturen, vergesellschaftet, die Ursache dafür ist unbekannt. In einer Untersuchung von Ng AC, Khosia S et altera, Blood, 2011 Dec 15;118(25): , Epub 2011 oct 31., wurden 50 MGUS Patienten und 100 Kontrollpersonen mittels peripherer quantitativer Computertomographie untersucht. Es konnten eine verringerte Knochendichte im Schenkelhals, eine reduzierte kortikale und trabekuläre Dicke und ein vergrößerter endokortikaler Raum festgestellt werden, sodass man davon ausgeht, dass bei der MGUS die Mikrostruktur des Knochens beeinträchtigt ist, möglicherweise durch einen erhöhten Zytokinlevel verursacht. Patienten mit einer MGUS sollten einer Densitometrie zugeführt werden und eine Substitutionstherapie mit Calcium und Vitamin D erhalten. Der Benefit einer prophylaktischen Gabe eines Bisphosphonates ist noch nicht bewiesen. 16 Differentialdiagnose Wenn eine MGUS vorliegt, müssen in die differentialdiagnostischen Überlegungen folgende klonale Plasmazellerkrankungen mit einbezogen werden: a. das Smoldering Multiple Myeloma (SMM) b. das Multiple Myelom (MM) c. die asyptomatische oder symptomatische Makroglobuliämie Waldenström (WM) d. die AL-Amyloidose e. die Leichtkettenablagerungskrankheit f. die Schwerkettenablagerungskrankheit g. die Idiopathische Bence Jones Proteinurie 11

13 a. SMM = Smoldering Multiple Myeloma = schwelendes (= asymptomatisches) Multiples Myelom Diagnosekriterien: M-Gradient > 3 g/dl und/oder > 10% Plasmazellen im KM und CRAB negativ, außer Amyloidose Das Progressionsrisiko für den Übergang in ein Multiples Myelom beträgt in den ersten 5 Jahren 10% pro Jahr, in den nächsten 5 Jahren circa 3% pro Jahr und 1 2% pro Jahr in den nächsten 10 Jahren. b. Multiples Myelom Diagnosekriterien: M-Gradient im Serum >/- 3 g oder vorhanden und M-Gradient im Urin vorhanden und > 10% monoklonale Plasmazellen im Knochenmark und CRAB positiv = es liegt bereits eine Endorganschädigung vor c. Makroglobulinämie Waldenström (asymptomatisch oder symptomatisch) Im Knochenmark liegt ein lymphoplasmozytisches Lymphom (LPL) vor, im Blut eine IgM MGUS. Diagnosekriterien: IgM Gradient, egal wie hoch und 10% oder mehr Infiltrationsvolumen des Knochenmarks durch ein lymphoplasmozytisches Lymphom (LPL) Weites können ein Hyperviskositätssyndrom, eine Splenomegalie und/oder Hepatomegalie und eine Lymphadenopathie vorliegen. d. Idiopathische Bence Jones Proteinurie Dazu gehören zum Beispiel Patienten mit einer LC-MGUS, deren Leichtkettenkonzentration hoch genug ist, um im Urin detektiert zu werden. Es handelt sich um eine Zwischenstufe zwischen einer LC-MGUS und einem Leichtkettenmyelom. 12

14 Diagnosekriterien: Bence Jones Proteinurie, das heißt, monoklonale Leichtkettenausscheidung im Urin (CAVE: Bence Jones Proteinurie > 1 g pro 24 Stunden ist ein Hinweis für einen malignen Prozess!) und kein Schwerkettennachweis im Serum oder Urin und CRAB negativ und keine Anzeichen für das Vorliegen eines MM, einer Amyloidose, einer Makroglobulinämie Waldenström Einige Patienten mit einer MGUS scheiden geringe Mengen von monoklonalen Leichtketten im Urin aus, bleiben aber für Jahre stabil. e. AL- Amyloidose = Primäre Amyloidose = Amyloidose durch Ablagerung von Leichtketten (Der Begriff Amyloid wurde von Virchow wegen der blauvioletten Anfärbbarkeit der Corpora amylacea im Gehirn mit Jod-Schwefelsäure 1857 geprägt). Es kommt zur Ablagerung von Amyloidfibrillen der variablen Region der Lambda Ketten (in circa 75% der Fälle, der Rest sind Kappa Ketten) in verschiedenen Geweben. Die Amyloidfibrillen können an Kongorot, Thioflavin-T und Serum Amyloid P (SAP) binden. Die Ablagerung der Amyloidfibrillen führt zur Organdysfunktion, betroffen können Niere, Herz, Leber und Gastrointestinaltrakt sein. Die Diagnose erfolgt durch Gewebebiopsie. f. Leichtkettenablagerungskrankheit = Light chain deposition disease (LCDD) Die Leichtkettenablagerungskrankheit ist pathogenisch ähnlich wie die AL-Amyloidose, es werden aber im Gegensatz zur AL-Amyloidose fast immer Kappa Leichtketten und zwar die konstante Region der Kappa Ketten in den Geweben abgelagert. Die Gewebsablagerung ist granulär, nicht fibrillär wie bei der AL-Amyloidose, es werden keine Amyloidfibrillen gebildet. Sie binden nicht an Kongorot, Thioflavin T oder SAP. Die Patienten präsentieren sich mit renaler, kardialer oder hepatischer Organdysfunktion. Die Diagnose erfolgt durch Gewebebiopsie. Sowohl die AL-Amyloidose als auch die LCDD kann mit einem MM, einem Lymphom oder einer Makroglobulinämie Waldenström vergesellschaftet sein. 13

15 g. Schwerkettenablagerungskrankheit = Heavy Chain Deposition Disease (HCDD) Es werden (abnormale) Schwerketten oder Fragmente von Schwerketten produziert, die in fibrillärer oder granulärer Form in verschiedenen Geweben abgelagert werden. Die Diagnose erfolgt mittels Gewebsbiopsie. CAVE: Die HCDD ist nicht das Gleiche wie die Schwerkettenkrankheit! Die MGUS ist häufig mit anderen Erkrankungen assoziiert, hier seien nur einige Beispiele angeführt: Ein Drittel der Patienten mit erworbenem Angioödem hat eine MGUS Hämatologische Erkrankungen TEMPI Syndrom Autoimmunerkrankungen Mykobakterieninfektionen Oberflächliche Thrombophlebitis ITP etc. 17 Therapie Die MGUS bedarf keiner Therapie, derzeit wird in klinischen Studien geprüft, ob eine (signifikante) Reduktion des M-Gradienten mittels medikamentöser Therapie erstens möglich und zweitens sinnvoll ist, oder ob durch die Eradikation des prämalignen Klons möglicherweise die Proliferation eines maligneren Klons stimuliert und damit die Progression in ein Multiples Myelom eventuell sogar beschleunigt wird. 18 Prognose 50% der MGUS Personen haben eine low risk MGUS, somit ein niedriges Progressionsrisiko von 1% pro Jahr und ein Lebenszeitprogressionsrisiko von 10%. Patienten mit einer LC-MGUS haben ein Progressionsrisiko von nur 0,3% pro Jahr. Alle anderen Patienten haben ein Progressionsrisiko von 21 58% in den nächsten 20 Jahren. Eine retrospektive Studie von 1400 Personen mit einer MGUS hatte das Ergebnis, dass Patienten mit einem M-Gradienten < 1,5 g/dl die gleiche Lebenserwartung haben wie die Normalbevölkerung. In anderen Untersuchungen war das mediane Überleben gegenüber der Normalbevölkerung leicht reduziert. Der Übergang von einer MGUS in eine Erkrankung 14

16 wie das Multiple Myelom kann abrupt sein, deshalb müssen Patienten mit einer MGUS instruiert werden, dass sie, wenn sich plötzlich Symptome einstellen, vorstellig werden. 19 Screening Ein Screening auf das Vorliegen einer MGUS ist wegen des niedrigen Progressionsrisikos und der fehlenden therapeutischen Konsequenz im asymptomatischen Zustand nicht indiziert. Es ist zudem mit einer psychischen Belastung für die Betroffenen und natürlich mit Kosten verbunden. 20 Interessant a. MGUS kann die BSG erhöhen. b. MGUS kann die Blutviskosität erhöhen. c. MGUS kann im Sinne eines Laborartefaktes zu einer Erniedrigung des HDL und zu einer Erhöhung des Bilirubins führen. 21 Fazit Die MGUS tritt mit circa 4 % der Bevölkerung über 50 Jahren doch relativ häufig auf. Sie hat zwar per se keinen Krankheitswert, stellt aber eine gesicherte Präcanzerose für ein Multiples Myelom dar und ist somit ein relevanter prämaligner Zustand bei einer zum Diagnosezeitpunkt asymptomatischen Person. Man könnte auch von einem asymptomatischen Trägerstatus sprechen, der Mensch ist (noch) gesund, die Plasmazelle ist krank. Eine Basisabklärung sollte bei jeder Person mit einer MGUS erfolgen, eine erweiterte Diagnostik wird risikoadaptiert empfohlen. Bei sehr alten und fragilen Menschen mit einer reduzierten Lebenserwartung muss individuell über die Diagnostik entschieden werden. Ein Verzicht auf eine weiterführende Abklärung wie zum Beispiel eine Knochenmarkspunktion ist bei diesen Patienten durchaus gerechtfertigt. Eine Kontrolle 6 Monate nach der Diagnose MGUS ist für alle Patienten mittels SEP, BB, Kreatinin und Calcium vorgesehen, die low risk MGUS kann in der Folge nach 2 3 Jahren oder alternativ bei Erstmanifestation von Symptomen erfolgen. Die intermediate und high risk MGUS sollen ein lebenslängliches Follow up erhalten (1x jährlich ab dem 2. Jahr nach Diagnosestellung). 15

17 Abkürzungen MGUS LC-MGUS MM SMM = Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz = Light Chain MGUS = Multiples Myelom = Smoldering Multiple Myeloma = Schwelendes Multiples Myelom Ig FK/FL-Quotient = Immunglobulin = Freier Kappa/Freier Lambda Quotient = FLC = Free Light Chain Ratio SEP UEP IFE CD = Serumelektrophorese = Urinelektrophorese = Immunfixationselektrophorese = Cluster of differentiation von Leukozytenantigenen, Nomenklatur für die Oberflächenmoleküle von Leukozyten FK FL = Freies Kappa = Freies Lambda 16

18 Literaturverzeichnis 1. Phandee Watanaboonyongcharoen, Thanyaphong Na Nakron, Ponlapat Rojnuckarin, Panisinee Lawasut and Tanin Intragutornchai. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance in Thailand. International Journal of Hematology, Volume 95, Number 2, S Vincent Rajkumar, MD, Robert A Kyle, MD, Rebecca F Connor, MD. Diagnosis of monoclonal gammopathy of undetermined significance. UpToDate. 3. S Vincent Rajkumar, MD, Robert A Kyle, MD, Rebecca F Connor, MD. Clinical course and management of monoclonal gammopathy of undetermined significance. UpToDate. 4. Tan E, Weiss BM, Mena E, Korde N, Choyke PL, Landgren O. Current and future imaging modalities for multiple myeloma and its precursor states. Leuk Lympoma Sep;52(9): Epub 2011 Jun Katherine Goodman, published: Aug 22, Eradicating H. pylori Infection Not Linked To MGUS Regression. The Myeloma Beacon. 6. Bianchi G, Kyle RA, Colby CL, Larson Dr, Kumar S, Katzmann JA, Dispenzieri A, Therneau TM, Cerhan JR, Melton LJ 3rd, Rajkumar SV. Impact of optimal follow-up fo monoclonal gammopathy of undeterminded significane on early diagnosis and prevention of myelomarelated complication. Blodd Sep 23;116(12): Buiting AM, Wijermans PW. The CBO professional guideline `monoclonal gammopathy` (paraproteinemia) (revision). Ned Tijdschr Geneeskd Jul 27; 146(30): Abstract. 8. Kyle RA, Buadi F, Rajkumar SV. Mangement of monoclonal gammopathy of undetermined significane (MGUS) and smoldering multiple myeloma (SMM). Oncology (Williston Park) Jun; 25(7): Abstract. 9. Eisele L, Dürig J, Hüttmann A, Dührsen U, Assert R, Bokhof B, Erbel R, Mann K, Jöckel KH, MoebusS; Heinz Nixdorf Recall Study Investigative Group. Prevalence and Progression of monoclonal gammopathy of undetermined significance and light-chain MGUS in Germany. Ann Hematol.2012 Fe;91(2): Epub 2011 Jul 26. Abstract. 10. Marin Kortum, Hermann Einsele, Ralph Naumann, Dietrich Peest, Peter Liebisch, Hatmut Goldschmidt. Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS). DGHO Onkopedia. 11. Kyle RA, Durie BG, Rajkumar SV et al. Monoklonalgammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia, 2010 jun; 24(6): Epub 2010 Apr 22. Abstract. 12. Angela Dispenzieri, MD, et al. Prevalence and Risk of Progression of Light-Chain Monoclonal Gammopathy of undetermined Significance (LC-MGUS): A newly defined entity. Lancet May 15; 375(9727): Cynthia Graber. Aetiology: The Path to disease. Nature 480, S54-S55 (15 December 2011). 17

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