Schlüsselwörter: myelodysplastisches Syndrom, akute myeloische Leukämie, allogene Transplantation, Stammzelltherapie, Leukämietherapie.

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1 Allogene Stammzelltransplantation für ältere Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder Myelodysplasie Robert Zeiser, Alexandros Spyridonidis, Hartmut Bertz, Jürgen Finke Zusammenfassung Die Inzidenz akuter myeloischer Leukämien und Myelodysplasien steigt mit zunehmendem Alter. Die Prognose von Patienten über 55 Jahre ist ungünstig, und eine Heilung wird bei alleiniger Behandlung mit konventioneller Chemotherapie sehr selten erreicht. Die allogene hämatopoetische Zelltransplantation bietet die besten Heilungschancen. Angesichts einer oftmals eingeschränkten Organfunktion bei älteren Patienten verbietet sich jedoch eine hoch dosierte Radiochemotherapie zur Konditionierung. In der Dosis angepasste Protokolle, die auf einer Kombination von Fludarabin und Alkylanzien basieren, ermöglichen eine adäquate antineoplastische Aktivität. Zusammen mit der Übertragung eines lymphozytenreichen Stammzell-Leukapheresates, wird regelhaft eine Myeloablation des lymphohämatopoetischen Systems erreicht. Die aktuellen Daten zeigen, dass mit diesen Therapieansätzen Patienten mit einem Lebensalter über 55 Jahren erfolgreich transplantiert und geheilt werden können. Die mit der Therapie verbundene Mortalität korreliert im Wesentlichen mit dem Allgemeinzustand des Patienten vor der Transplantation und weniger mit dem Alter. Schlüsselwörter: myelodysplastisches Syndrom, akute myeloische Leukämie, allogene Transplantation, Stammzelltherapie, Leukämietherapie Summary Allogenic stem cell transplantation for elderly patients with myeloid leukemia or acute myelodysplasia The incidence of acute myeloid leukemia and myelodysplasia increases with age. The prognosis in the over 55s is poor and cure is rarely achieved using standard conventional chemotherapy alone. Allogeneic hematopoietic stemcell transplantation (allo-hct) offers the best chance of a cure, but compromized organ function in the elderly often makes conditioning with standard high-dose chemo- and radiotherapy impossible. This patient group benefits from toxicity-reduced conditioning (TRC) used in conjunction with effective immunosuppressive therapy. Intermediate-dose TRC regimens consisting of combinations of fludarabine with alkylating agents provide adequate cytostatic activity and are mostly myeloablative. Recent data suggest that this approach can achieve curative treatment even in the over 55s. Outcomes relate more closely to general medical fitness than to age per se. Key words: myelodysplastic syndrome, acute myeloid leukemia, allogeneic transplantation, stem cell therapy, therapy of leukemia Medizinische Klinik I (Direktor: Prof. Dr. med. Roland Mertelsmann), Albert-Ludwigs-Universität, Freiburg Die akute myeloische Leukämie (AML) und das myelodysplastische Syndrom (MDS) entstehen durch eine gestörte Ausreifung der myeloischen Vorläuferzellen im Knochenmark. Geschätzte jährliche Fallzahlen in Deutschland liegen bei für die AML und bei für das MDS ( home/infoaerzte/epidemiologie.pdf). Klinisch ist die AML durch einen abrupten Beginn der Symptome, verursacht durch Anämie, Thrombopenie und Granulozytopenie, gekennzeichnet. Bei der MDS entwickelt sich mit zunehmender Krankheitsdauer eine lebensbedrohliche Panzytopenie oder eine AML. Die allogene hämatopoetische Knochenmark- (KM-HCT) oder periphere hämatopoetische Zelltransplantation (PB-HCT) nach einer Konditionierungschemotherapie ist die Standardtherapie für Patienten mit AML und MDS. Die frühere Annahme, dass eine hoch dosierte Radiochemotherapie notwendig ist, um alle malignen Zellen zu beseitigen und Raum für das Transplantat im Knochenmark zu schaffen, hat sich inzwischen relativiert, weil die Bedeutung des übertragenen Immunsystems vom Spender für die dauerhafte Elimination von leukämischen Zellen erkannt wurde. Zu diesem Wandel haben insbesondere zwei Beobachtungen zum immunologisch vermittelten Therapieeffekt der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation beigetragen: Erstens: Die Analyse von Registerdaten ergab, dass die akute oder chronische Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (GVHD, graft-versus-host disease ) mit einem verstärkten Transplantatgegen-Leukämie-Effekt (GVL, graftversus-leukemia effect ) assoziiert ist. Zweitens: Kolb et al. wiesen nach, dass der alleinige Transfer von Spender- Lymphozyten-Infusionen (DLI, donor lymphocyte infusions ) auf den Empfänger, ohne zusätzliche Chemotherapie, ausreichend sein kann, um das Leukämie- oder Lymphomrezidiv nach einer allogenen Transplantation zu heilen (1). Diese Beobachtungen belegen die zentrale Bedeutung der zellulären Immuntherapie für die erfolgreiche allogene Transplantation. Die Verwendung von peripheren Blutstammzell-Apheresaten (Tabelle 1) anstelle von Knochenmarktransplantaten hat dazu beigetragen, das Risiko einer Transplantatabstoßung zu verringern (2). Für die Stammzellgewinnung im Rahmen der PB-HCT wird einem gesunden HLA-kompatiblen Spender über vier bis sechs Tage G-CSF (Granulozyten-Kolonie stimulierender Wachstumsfaktor) appliziert, gefolgt von ein bis zwei Leukapheresen. Diese meist ambulant durchgeführte Form der Stammzellentnahme tritt zunehmend an die Stelle der früher üblichen Kno- A 3098 Deutsches Ärzteblatt Jg. 102 Heft November 2005

2 chenmarkentnahme aus dem Beckenkamm. Der Vergleich von PB-HCT und KM-HCT in einer randomisierten Studie (2) und einer Matched-pair-Analyse (3) belegten einen Überlebensvorteil bei fortgeschrittener Leukämie, wenn periphere Blutstammzellen verabreicht wurden. Bei Patienten mit fortgeschrittenen Leukämien war die Rezidivrate und die mit der Therapie assoziierte Mortalität niedriger nach PB-HCT als nach KM-HCT (2, 3). Während eine akute GVHD in beiden Gruppen etwa gleich häufig auftrat, war die hämatologische Regeneration der Thrombozyten und der neutrophilen Granulozyten deutlich schneller in der PB-HCT-Gruppe (2, 3). Aufgrund der Toxizität der hoch dosierten Chemotherapie und Ganzkörperbestrahlung (TBI) sowie einem mit dem Alter zunehmenden GVHD-Risiko (4) wurde bisher die obere Altersgrenze für die allogene Transplantation bei 50 bis 55 Jahren festgelegt. Patienten oberhalb dieser Altersgrenze wurden nur in Ausnahmefällen und meist vom HLA-identischen Familienspender transplantiert. Jedoch erkranken relativ häufig Patienten oberhalb dieser Altersgrenze an akuter myeloischer Leukämie und am myelodysplastischen Syndrom (Grafik 1), und ältere Patienten haben häufig keinen passenden Familienspender mehr (5). Aufgrund der strengen oberen Altersgrenzen war die potenziell kurative allogene hämatopoetische Zelltransplantation (allo-hct) für einen Großteil der betroffenen Patienten bis vor kurzem nicht zugänglich.aufgrund der zunehmenden Einführung der toxizitätsreduzierten Konditionierung vor einer allogenen Stammzelltransplantation und der besseren und schnelleren Verfügbarkeit von nicht verwandten HLA-kompatiblen Spendern verschiebt sich jedoch die Altersgrenze. Weltweit sind circa 10 Millionen (in Deutschland circa 2,5 Millionen) potenzielle Spender registriert, sodass für circa 80 Prozent der Patienten aus der mitteleuropäischen Bevölkerung ein nicht verwandter Spender gefunden werden kann. Prognose Bei Patienten mit akuten myeloischen Leukämien ist ein Alter über 55 Jahre mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. Ursächlich hierfür sind eine Tabelle 1 1 Begriffserklärungen zur allogenen Stammzelltransplantation Begriff Stammzelltransplantation Allogene hämatopoetische Zelltransplantation (allo-hct) Periphere Blutzelltransplantation (PB-HCT) Knochenmarktransplantation (KM-HCT) Stammzellmobilisierung Granulozyten-Kolonie-stimulierender Wachstumsfaktor (G-CSF) Leukapherese Apheresat Konditionierung Myeloablation Akute Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion ( graft-versus-host disease, GVHD) Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt ( graft-versus-leukemia effect, GVL) Spender-Lymphozyten-Infusionen ( donor-lymphocyte infusions, DLI) Chimerismus Kompletter Chimerismus Gemischter Chimerismus Definition Überbegriff für die Übertragung von Blut bildenden Stammzellen aus dem Knochenmark oder peripheren Blut von einem gesunden verwandten oder nicht verwandten Spender auf den Patienten Übertragung von Blut bildenden Stammzellen aus dem peripheren Blut, die nach G-CSF-Stimulation mittels Leukapherese vom Spender isoliert wurden, in das Blutsystem des Patienten Übertragung von Blut bildenden Stammzellen aus dem Knochenmark, die in Vollnarkose aus dem Beckenknochen des Spenders entnommen wurden, in das Blutsystem des Patienten wird unter die Haut gespritzt, um vorübergehend eine vermehrte Produktion und Ausschwemmung von Stammzellen aus dem Knochenmark in das periphere Blut zu erreichen maschinelle Absammlung mittels Durchflusszentrifugation von Leukozyten und Blutstammzellen aus dem peripheren Blut mittels Leukapherese isolierte Leukozyten und Blutstammzellen aus dem peripheren Blut Chemo- und/oder Strahlentherapie, die direkt vor der Transplantation durchgeführt wird und deren antineoplastische und immunsuppressive Wirkung die Transplantation ohne Abstoßung ermöglicht durch die Konditionierung erreichte Knochenmarkaplasie mit länger anhaltender Panzytopenie, die ohne HCT wahrscheinlich tödliche Infektkomplikationen bedeuten würde Reaktion des Spenderimmunsystems gegen Empfängergewebe; insbesondere gegen Haut, Gallenwege der Leber und Darmschleimhaut. Einteilung in akut (innerhalb der ersten 3 Monate nach Transplantation) und chronisch (> 3 Monate nach Transplantation) Reaktion des Spenderimmunsystems gegen die Leukämiezellen Übertragung von Lymphozyten des Spenders in das Blut des Patienten, um eine Immunantwort gegen die Leukämie zu erreichen oder eine Transplantatabstoßung zu verhindern ausschließlich Zellen des Spenders in Blut/Knochenmark Spender- und Empfängerzellen im Blut/Knochenmark Deutsches Ärzteblatt Jg. 102 Heft November 2005 A 3099

3 im Vergleich zu jüngeren Patienten höhere therapieassoziierte Mortalität, ein schlechteres Ansprechen auf die Chemotherapie und eine hohe Rezidivrate. Dies führt zu einer geringen Heilungsrate (6). Die meisten Studien zur konventionellen Chemotherapie bei über 55-jährigen Patienten mit AML beschreiben Remissionsraten zwischen 30 und 60 Prozent bei einem medianen Gesamtüberleben zwischen 7 und 15 Monaten (7). Zusätzliche ungünstige Faktoren, die das schlechtere Gesamtüberleben der älteren Patienten erklären, sind vorbestehende hämatologische Erkrankungen wie ein myelodysplastisches Syndrom, eine Häufung zytogenetischer Aberrationen in den Leukämiezellen, eine Überexpression des multidrug resistance glycoprotein MDR1, der CD34-Phänotyp und die interne Tandem-Duplikation des Flt3- Gens (8 10). Verschiedene Chemotherapieprotokolle, die auf Patienten über 55 Jahre abgestimmt waren, sind beschrieben worden (11, 12). Bei einer nur kurz anhaltenden Remissionsdauer wurden komplette Remissionsraten zwischen 30 Prozent und 60 Prozent erzielt. Weniger als zehn Prozent der Patienten lebten jedoch länger als drei Jahre (11, 12). Hoch dosierte Standarddosis- Konditionierung vor allo-hct Deeg et al. (13) berichteten über eine allo-hct bei 50 Patienten mit MDS und einem medianen Alter von 58,8 Jahren (55 bis 66 Jahre). Die myeloablative Konditionierungstherapie bestand aus Ganzkörperbestrahlung oder Hochdosis-Busulfan, beides in Kombination mit Cyclophosphamid (13). Nach zwei Jahren lebten noch 55 Prozent der Patienten bei einer verhältnismäßig hohen therapieassoziierten Mortalität von 39 Prozent, die vor allem aufgrund von Multiorganversagen mit oder ohne Infektion zurückzuführen war (13). Copelan et al. verwendeten eine intensive Konditionierung mit Busulfan (14 mg/kg), Cyclophosphamid (120 mg/kg) und Etoposid (50 mg/kg) bei MDS-Patienten im Alter von 11 bis 62 Jahren (Median: 42 Jahre) (14). Ein höheres Alter Grafik 1 Inzidenz der akuten myeloischen Leukämie (AML) in Deutschland relativ zum Alter. Aus: Hellenbrecht A, Messerer D, Gökbuget N: Häufigkeit von Leukämien bei Erwachsenen in Deutschland, Kompetenznetz Leukämie, epidemiologie.pdf) war hierbei ein signifikant ungünstiger Faktor für das Überleben; eine frühzeitig nach der Diagnose erfolgte Transplantation ohne vorangegangene Chemotherapie führte zu einem länger dauernden erkrankungsfreien Überleben (14). Diese Studien deuten darauf hin, dass eine hoch dosierte Radiochemotherapie bei älteren Patienten zu einer nicht hinnehmbaren hohen therapieassoziierten Mortalität führt, sodass alternative Konditionierungsprotokolle notwendig waren, um dieser Patientengruppe die allo- HCT als Therapieoption anbieten zu können. Toxizitätsreduzierte Konditionierung Am MD Anderson Cancer Center in Houston, USA, untersuchten Giralt et al. die Kombinationen von Fludarabin/ Melphalan oder Cladribin/Melphalan vor einer allo-hct bei Patienten im Alter < 70 Jahren mit verschiedenen hämatologischen Erkrankungen (Median 52 Jahre, 22 bis 70 Jahre) (15) (Tabelle 2). Aufgrund einer signifikant höheren therapieassoziierten Mortalität in dem Cladribin/Melphalan-Arm wurde dieser vorzeitig beendet. In der Fludarabin/ Melphalan-Gruppe starben in den ersten 100 Tagen 37 Prozent der Patienten, vor allem wegen Infektionen und GVHD (15). Das Risiko für eine schwere akute GVHD Grad III oder IV betrug 19 Prozent, wenn die Patienten periphere Blutstammzellen vom Familienspender erhalten hatten, und 39 Prozent, wenn Knochenmark von einem nicht verwandten Spender transplantiert wurde. Die krankheitsfreie Überlebensrate nach dem ersten Jahr lag zwischen 18 Prozent und 58 Prozent, je nach Risikoprofil der verschiedenen Subgruppen (15). In einer Multicenterstudie wurden ältere Patienten (Altersmedian: 55 Jahre, 5 bis 72 Jahre) mit MDS (n = 30) und sekundären Leukämien (n = 7), die nach einer toxizitätsreduzierten Konditionierung mit Knochenmark (n = 8) oder peripheren Blutstammzellen (n = 29) trans- A 3100 Deutsches Ärzteblatt Jg. 102 Heft November 2005

4 plantiert wurden, untersucht. Hier wurde eine Gesamtüberlebensrate von 38 Prozent nach drei Jahren und eine therapieassoziierte Mortalität von 27 Prozent dokumentiert (16). Die toxizitätsreduzierte Konditionierung erwies sich als eine effektive Behandlungsform dieser AML/MDS-Patienten. Eine Standardkonditionierung war wegen der Toxizität nicht möglich gewesen (16). Diese Ergebnisse wurden durch eine Studie aus Jerusalem, Israel, bestätigt, in der die toxizitätsreduzierte Konditionierung bei durchschnittlich 62,5 Jahre alten Patienten (60 bis 67 Jahre) erfolgreich angewendet wurde (17). Aus London wird über eine toxizitätsreduzierte Konditionierung mit Fludarabin, Busulfan und Alemtuzmab bei älteren Patienten (Altersmedian: 53 Jahre) mit AML und MDS berichtet (18). Kein Patient, bei dem ein Familienmitglied gespendet hatte, und lediglich neun Prozent bei nicht verwandten Spendern erlitten eine höhergradige akute GVHD (18). Bei 16 Prozent der Patienten wurde ein gemischter Chimerismus beobachtet, 26 von 62 Patienten erhielten Spender- Lymphozyten-Infusionen (18). In der Freiburger Universitätsklinik wurden 19 Patienten über 60 Jahre (60 bis 70 Jahre) mit myeloischen Neoplasien (AML n = 15, MDS n = 3 oder Osteomyelofibrose n = 1) nach einer toxizitätsreduzierten Konditionierung transplantiert (19). Das Protokoll enthielt die Zytostatika Fludarabin (150 mg/m 2 ), Carmustin (300 mg/m 2 ) und Melphalan (110 mg/m 2 ). Die therapieassoziierte Mortalität nach einem Jahr betrug 22 Prozent. 13 von 19 Patienten (68 Prozent) lebten nach einer medianen Gesamtbeobachtungszeit von 825 Tagen (595 bis Tage) noch und befanden sich in anhaltender kompletter Remission (19). Die Anwendung dieses Protokolls bei 34 über 60 Jahre alten Patienten (Altersmedian: 63 Jahre) mit AML (n = 28) und MDS (n = 6) zur Transplantation von HLA-kompatiblen nicht verwandten Spender resultierte in einer therapieassoziierten Mortalität von 20 Prozent und einer Überlebensrate nach zwei Jahren von 63 Prozent (20). Diese Daten zeigen, dass auch ältere Patienten, die häufig keinen passenden Familienspender haben, erfolgreich von einem nicht verwandten Spender transplantiert werden können und dass eine dauerhafte Krankheitsfreiheit erreichbar ist. Deshalb empfiehlt sich auch in dieser Patientengruppe eine möglichst frühzeitige HLA-Typisierung und Spendersuche. Durch die frühe Transplantation älterer Patienten können die mit einer längeren Wartezeit verbundenen Komplikationen, vor allem von Aspergillusinfektionen, vermieden werden. Hochrisiko-AML-Patienten mit zytogenetischen Aberrationen oder residualer Erkrankung konnten bei rasch eingeleiteter Spendersuche nach dem ersten Tabelle 2 1 Allogene hämatopoetische Zelltransplantation bei älteren Patienten (> 55 Jahre) Referenz Dg/ Spender Alter Kondi- GVHD- TX Anwachsen GVHD GVHD TAM 1-Jahr Nachbe- Schlussfolgerungen Pat- G/F (Median/ tionie- Pro- des Trans- akut chronisch Tag 100/ Gesamt-/ obach- (statistische Analyse) zahl Bereich) rung phy- plantates II / (limitiert/ 1 Jahr AML- tung laxe (FKC/TA) III extensiv) freies (Monate) Überleben Giralt et al. (15) M Flu/Mel FK506 KM 86% 41% 12% 38% 57% 27 hohe TAM, dauerhafte (22 70) Cla/Mel MTX PBZ 14% 20% 50% 55% 37% Krankheitskontrolle möglich, Flu/Mel>Cla/Mel Kröger et al. (16) M Flu/ CyA KM 80% 37% 33% n.a. n.a. 20 toxizitätsreduzierte (5 72) Bu MTX PBZ 6% 17% 15% 12% Konditionierung als od MMF kurative Option bei Pat. mit Kontraind. gegen Standardkonditionierung Bertz et al. (19) M 7 64 Flu/ CyA KM 95% 59% 24% 12% 68% 28 hohe CR-Rate bei älteren (60 70) BCNU/ MTX PBZ 0 29% 41% 22% 61% Hochrisikopatienten Mel od MMF Maris et al. (24) M,L 0 53 Flu/ CyA KM 87% 52% n.a. 11% 52% 13 besseres OS und weniger (21 71) TBI MMF PBZ 21% 10% 37% 16% 38% Abstoßung bei (2 Gy) PBZ vs KM Finke et al. (20) M 0 63 Flu/ CyA KM 95% 37% n. a. n. a. 61% 12 dauerhafte CR erreichbar (60 73) BCNU MTX PBZ 0 16% n. a. 20% 55% bei tolerabler TAM Mel od MMF Shapira et al. (17) M,L 3 62,5 Flu/ CyA KM n. a. 56% n. a. n. a. n. a. 11 dauerhaftes Engraftment (60 67) Bu PBZ 5% 16% 33% 33% möglich Ho et al. (18) M Flu/ CyA KM 80% 5% 52% 12% 62% 12 dauerhaftes Engraftment (22 70) Bu Alem PBZ 5% n. a. 23% 28% 74% möglich, tolerable TAM Ehninger et al. (21) M 7 45 Flu/ CyA KM 100% 53% n. a. 7% 76% 15 frühe allo-hct als Teil (17 63) Mel PBZ 0 n. a. 33% 14% 76% der Induktion ist effektiv vs Bu bei Hochrisikopatienten Dg,Diagnose; M,myeloische Erkrankungen (akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom); L,lymphatische Neoplasien (Non-Hodgkin-Lymphome);G,Geschwisterspender; F, Fremdspender;TX,Transplantation; KM, Knochenmark, PBZ, periphere Blutstammzellen; od, oder; FKC, früherer kompletter Chimerismus (Patienten in %);TA,Transplantatabstoßung (Patienten in %);TAM, therapieassoziierte Mortalität;n.a.,nicht angegeben;cr,komplette Remission; OS,Gesamtüberleben;Flu,Fludarabin; Mel,Melphalan;Bu,Busulfan;Cla,Cladribin; BCNU,Carmustin; MTX,Methotrexat; MMF,Mycophenolat; FK 506,Tacrolimus;CyA, Cyclosporin A;TBI,Ganzkörperbestrahlung, total body irradiation ; Alem,Alemtuzmab;GVHD, graft-versus-host disease ;AML,akute myeloische Leukämie A 3102 Deutsches Ärzteblatt Jg. 102 Heft November 2005

5 Zyklus Induktionstherapie erfolgreich in der ersten Aplasiephase transplantiert werden (21). Nach einer medianen Nachbeobachtung von 15 Monaten waren in einer Untersuchung 76 Prozent der 17 beobachteten Patienten in Remission (21). Die Ergebnisse der Patienten mit einem durchschnittlichen Alter zwischen 45 und 64 Jahren mit AML und MDS, die nach einer toxizitätsreduzierten Konditionierung allogen vom nicht verwandten Spender oder Familienspender transplantiert wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Auch bei älteren Patienten kann eine aktive hämatologische Neoplasie durch Transplantation geheilt werden. Dieser Sachverhalt hat in Deutschland dazu geführt, dass sich von 1998 bis 2003 die Altersgrenze für die allo-hct bei den Indikationen AML und MDS zu älteren Patienten hin verschoben hat. Während 1998 nur 37 AML- und 12 MDS-Patienten über 50 Jahre allogen transplantiert wurden, wurden 2002 bereits 108 AML- und 35 MDS-Patienten transplantiert (Grafik 2). Während 1998 das Höchstalter eines transplantierten Patienten noch bei 62 Jahren lag, wurden im Jahr 2002 bereits Patienten im Alter von 73 Jahren allogen transplantiert. Schlussfolgerungen Grafik 2 Konditionierungsprotokolle mit nur sehr geringer antineoplastischen Wirkung, wie beispielsweise mit Ganzkörperbestrahlung mit 2 Gy und Fludarabin, haben die Vorteile der kurzen Zytopeniephase und der autologen hämatologischen Regeneration im Fall eines Transplantatversagens. Bei diesen Protokollen basiert die antineoplastische Wirksamkeit nahezu ausschließlich auf dem GVL-Effekt durch das Spenderimmunsystem, und die Rückfallrate ist bei aktiver Erkrankung vor allo-hct hoch. Im Gegensatz dazu besitzen intermediär dosierte Protokolle, die neben immunsuppressiver auch antineoplastische Anzahl der in Deutschland allogen transplantierten Patienten über 50 Jahre mit einem myelodysplastischen Syndrom (MDS) beziehungsweise einer akuten myeloischen Leukämie (AML) in den Jahren 1998 bis betrug das Höchstalter eines transplantierten Patienten 62 Jahre, im Jahr 2002 waren es 73 Jahre. Aus: Ottinger H, Müller C: Deutsches Register für Stammzelltransplantation; persönliche Mitteilung). Wirkung haben, durch Komponenten wie Busulfan, Melphalan, Thiotepa oder Carmustin oft myeloablative Wirkung bei geringerer Toxizität als die maximal dosierten Standardprotokolle. Insbesondere die zunehmende Anwendung von PB-HCT-Transplantaten mit hohen Stammzelldosen und graft facilitating cells erlaubt das rasche Erreichen eines kompletten Donorchimärismus. Aus den bisher verfügbaren Daten wird deutlich, dass ältere Patienten nach allo-hct stabile komplette Langzeit- Remissionen erreichen können. Die Erfahrungen mit dem intermediär dosierten FBM-Protokoll (19, 20, 22, 23) zeigen bei älteren Patienten mit fortgeschrittenen hämatologischen Neoplasien ein gutes Ansprechen und Langzeitüberleben. Für diese Entwicklung ist insbesondere die verbesserte Prävention von GVHD bei Transplantation vom nicht verwandten Spender und die Verwendung peripherer Blutstammzellen verantwortlich. Ein weiterer wichtiger Faktor für die Reduktion der therapieassoziierten Mortalität bei älteren Patienten ist möglicherweise die zügig nach Diagnose eingeleitete Spendersuche zur Verkürzung der Zytopeniephase (21). Die Daten belegen, dass die allo-hct auch Patienten mit AML oder MDS, die älter als 55 Jahre sind, angeboten werden kann und dass mit diesen Patienten die Vor- und Nachteile gegenüber einer konservativen Therapie diskutiert werden sollten. Manuskript eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht. Zitierweise dieses Beitrags: Dtsch Arztebl 2005; 102: A [Heft 45] Literatur 1. Kolb HJ, Mittermüller J, Clemm C et al.: Donor leukocyte transfusions for treatment of recurrent chronic myelogenous leukemia in marrow transplant patients. Blood 1990; 76: Bensinger WI, Martin PJ, Storer B et al.: Transplantation of bone marrow as compared with peripheral blood cells from HLA-identical relatives in patients with hematologic cancers. N Engl J Med 2000; 344: Champlin R, Schmitz N, Horowitz M et al.: Blood stem cell compared with bone marrow as a source of hematopoietic cells for allogeneic transplantation. 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Als er später bereits verheiratet in meiner Behandlung stand und sehr unter der Trennung von seiner Frau litt, brachte ihm die Behandlung der Nase mit Zitronensaft wenigstens Erleichterung. Nun muß ich über ein sehr eigenartiges Erlebnis berichten. Ein Bauernmädchen, das nach einer unglücklichen Liebe in schwere Verstimmung geriet, wollte ins Kloster gehen. [...] Sie mußte schließlich in eine Irrenanstalt gebracht werden und verblieb dort ganze fünf Jahre. Ich sah die Kranke erstmals, als sie versuchsweise auf 14 Tage aus der Anstalt beurlaubt wurde. [...] Ich nahm sie einige Tage in unser kleines Krankenhaus auf, aber die Verstimmung und die Schlaflosigkeit waren nicht zu bessern. Da schoß mir plötzlich die mir ja aus den Erfolgen bei den Periodenblutungen zur erlebten Wahrheit gewordene Beziehung von Nase und Uterus, das heißt Sexualsphäre, durch den Kopf. Ich schloß also: Da wohl Störungen in der Sexualsphäre gestörte Liebesbeziehung Verdrängungen bei einer gläubigen Katholikin an dem Ausbruch der heutigen Erkrankung schuld waren, da andererseits aber zwischen Nase und Sexualsphäre so enge Beziehungen bestehen, sollte es da eventuell nicht möglich sein, von der Nase aus die Depression zu beeinflussen? [3] Die Kranke wurde daraufhin etwa 8 Tage lang einmal täglich von mir mit Zitronensaft in der Nase behandelt. Nach Ablauf von acht Tagen war sie ein vollkommen verändertes Menschenkind. August Heisler: Dennoch Landarzt! Erfahrungen und Betrachtungen aus der Praxis (1.Auflage 1928). 4.Auflage München, 1944, Seite 119 f. Der Königsfelder Arzt Heisler ( ) schildert in diesem populär gewordenen Buch seine praktischen Erfahrungen als Landarzt und Leiter eines Sanatoriums im Hochschwarzwald. Er war ein Befürworter von Naturheilkunde und Homöopathie und experimentierte auch mit weniger etablierten Außenseitermethoden, wie etwa der Reizung der Fließ'schen Reflexpunkte in der Nasenschleimhaut. [1] Die (männliche) Onanie wurde nach humoralpathologischen Vorstellungen ( Rückenmarkschwund durch Samenverlust) als wichtige Ursache schwerer Leiden angesehen. Diese traditionelle Vorstellung fand gerade im 18. und 19. Jahrhundert im Kontext pädagogisch-aufklärerischer Gesundheitserziehung besondere Beachtung und war wie Heislers Beispiel zeigt auch noch in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts gängig. [2] Der Berliner HNO-Arzt Wilhelm Fließ ( ), ein Begründer der Biorhythmik, behauptete auf der Grundlage seiner Lehre von der nasalen Reflexneurose (1893) einen biologischen Zusammenhang zwischen der Nase und den weiblichen Geschlechtsorganen. So könne man Dysmenorrhö und Wehenschmerz durch gezielte Manipulationen an der Nasenschleimhaut (unter anderem durch Pinselungen mit Kokain) als Reflexvorgang unterbrechen und heilen beziehungsweise lindern. Fließ war in dieser Zeit der engste Freund von Sigmund Freud (nach dessen Worten sein alter ego ), dem er wesentliche Impulse biologischen Denkens vermittelte. [3] Entsprechende Manipulationen an der Nasenschleimhaut hatte bereits Fließ in den 1890er-Jahren an einer Patientin Sigmund Freuds und an diesem selbst vorgenommen. In der Medizingeschichte Alchimie/ Paracelsus von Heinz Schott in Heft 38 vom 23. September 2005 sind drei Angaben fehlerhaft: Im Kommentar (3. Zeile) muss statt 1540 die Jahreszahl 1538 stehen. In der Bildunterschrift ist anstelle von Porträt des 47-jährigen... die Bezeichnung Porträt des 45-jährigen... korrekt. Bei den Lebensdaten lauten die richtigen Angaben 1493/94 bis A 3104 Deutsches Ärzteblatt Jg. 102 Heft November 2005