Tumoren des Ösophagus und Magens

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1 KLINIK UND POLIKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I / INSTITUT FÜR PATHOLOGIE Tumoren des Ösophagus und Magens Epidemiologie, Pathologie und Endoskopie C. Gelbmann / P. Rümmele

2 Tumoren des Ösophagus Epidemiologie 90% der malignen Ösophagus-Tumoren: Karzinome weltweit: 8.-häufigste Karzinomerkrankung (2002) Deutschland / westl. Welt: Plattenepithel-Karzinom Deutschland: 4-5 / / a (Inzidenz) 0,5-1/ / a (Inzidenz) Adenokarzinom (Barrett-Karzinom) Deutschland: 1,2 / / a (Inzidenz) 0,2 / / a (Inzidenz) Lebenszeit-Risiko: 0,8% 0,2%

3 Tumoren des Ösophagus Tumoren des Ösophagus Anatomische Lokalisation Plattenepithelkarzinome AEG-Typ: Adenokarzinome des ösophagogastralen Übergangs dist. Ösophaguskarzinome (Barrettkarzinome) Kardiakarzinome subkardiales (Fundus-) Karzinome Magenkarzinome Klin. Manifestation: Spätsymptome: Dysphagie >70 % bei Diagnose UICC-Stadium III / IV

4 Epidemiologie der Ösophaguskarzinome seit 1970: Barrett-Karzinome: Inzidenz + Prävalenz in USA + westl. Welt Inzidenz (Rate pro ) Plattenepithelkarzinome Adenokarzinome (Altersstand. Inzidenz / US-Standardbevölkerung) USA: kompletter epidemiologischer Shift Pohl, JNCI 2005

5 Epidemiologie der Ösophaguskarzinome 100% 90% 80% 70% 36% 32% 3% 16% 9% 17% 20% 8% 17% 14% 21% 5% 10% 19% 19% 4% 25% 3% 5% 16% 34% 4% 7% 20% 31% KEINE keine HISTOLOGIE Histologie CARCINOMA CarcinomaIN in SITU situ Relative Häufigkeit 60% 50% 40% 30% 20% 9% 18% 55% 50% 72% 75% 73% 71% 69% 63% 64% 81% 61% 73% 61% ANDERE Andere CA Karzinome ADENOKARZINOM Adenokarzinome 10% 0% Diagnosejahr PLATTENEPITHELKARZINOM Plattenepithel- Karzinome Histologische Sub-Typen der Ösophaguskarzinome Einzugsgebiet Tumorzentrum Regensburg lt. Bayerischem Krebsregister*

6 Risikofaktoren Adeno- karzinom Plattenepithelkarzinom Alter / Rasse / schwarz / weiss : 2-4 : 1 7 : 1 Tabak Alkohol +++ (+) Z.n. PEC (HNO), Radiatio (Kopf-Hals) ++ - Achalasie, Plummer-Vinson Syndrom Refluxkrankheit / GERD - + (Prävalenz 10-20%) Übergewicht / BMI Hiatushernie Life-style / Ernährung Familiäre Häufung Medikamente (Relax. unt. Ösoph.-sphinkter) Barrettösophagus (BE) - +++

7 Barrett-Ösophagus (BE) Def. BE: endoskopisch: Zylinderepithelmetaplasie histologisch: intestinalisierte Schleimhaut mit Becherzellen (IM) IM Typ III Long-Segment Barrettösophagus > 3cm (LSB) Short-Segment Barrettösophagus < 3 cm (SSB) Mikroskopischer Barrett (makroskop. unauffällige Z-Linie) Prävalenz BE: in Literatur sehr unterschiedliche Angaben: Patienten-Selektion, Biopsie-Protokoll, etc. (Aktuelle populationsbezogene schwedische Studie: n=1000; Ronkainen, Gastroenterology 2005) BE ca. 1,6%: SSBE 1,1%, LSBE 0,5% ( > ; keine Assoziation zu Schweregrad der Ösophagitis) asymptomatische Patienten: 1,4 % (Ronkainen, Gastroenterology 2005) bei Refluxsympt. / Ösophagitis: 2,3 % (Ronkainen, Gastroenterology 2005) high risk Patienten-Gruppe: 13,2 % (Westhoff, Gastrointest Endosc 2005) (chron. GERD, weisser, > 50 J)

8 Intestinale Metaplasie-Intraepitheliale Neoplasie-CA-Sequenz Interobserver- Variabilität! Zweitbegutachtung vor relevanten Therapieentscheidungen BE indefinite LG-IEN HG-IEN Adenokarzinom Inzidenz von IEN und CA bei BE: in Literatur beträchtliche Unterschiede: LG-IEN: 4,3% / Jahr (66 % Regression, 21% Persistenz, 13% Progress) HG-IEN / CA: 1,3% / Jahr (1 / 75 Patientenjahre) CA: 0.5% / Jahr (1 / 212 Patientenjahre) CA: 0.6% / Jahr (1 / 156 Patientenjahre) bei LG-IEN prosp. Multicenter-Kohorten-Studie: 618 BE-Pat., mittl. follow-up: 4,12 J.: Sharma, Clin Gastroenterol Hepatol 2006 Risiko-Stratifizierung von BE-Patienten wünschenswert: Biomarker-Panel LG-IEN und p53-expression (IH) -> erhöhtes Progressionsrisiko? Survivin, Racemase, Her2-neu Bürstenzytologie+FISH: spezifische progressions-assoziierte molekularer Alterationen? Bislang keine etablierten molekularen oder immunhistochemischen prädiktiven Marker!

9 Diagnostik Standard der Biopsieentnahme: Endoskopie mit Entnahme von Stufenbiopsien aus 4 Quadranten im Abstand von 1-2 cm zusätzlich aus makroskopisch verdächtigen Arealen Aber: niedrige Compliance der endoskopierenden Ärzte Verbesserte optisch geführte Biopsieentnahme Färbetechniken (Methylenblau, Hervorhebung mit Essigsäure) Narrow Band Imaging Fluoreszenzdiagnostik Hoch auflösende Videoendoskopie (HDTV) Vergrößerungsendoskopie

10 Endoskopische Färbung bzw. Hervorhebung von Barrettepithel Methylenblau - Aufnahme durch aktiv absorbierendes Gewebe (Methode ist zeitlich aufwendig!) Verbesserte Diagnostik von IEN? - Verlust der Absorptionfähigkeit keine Färbung Subjektive Beurteilung? IM (Sensitivität > 90%, Spezifität 42-61% Eisessig 1,5% Canto, Endoscopy 2001; Kiesslich, Gastrointest Endosc reversible Denaturierung von Zellproteinen Barriereverlust des Zylinderepithels Hervorhebung des Epithelmusters (pit pattern) GM HDTV I : round pit openings II : reticular pits gastrale Metaplasie III: villös IV: riged Intestinale Metaplasie

11 Kombination HDTV und Vergrößerungsendoskopie mit Essigsäurehervorhebung Gastrale Metaplasie Vergrößerung 115x Intestinale Metaplasie Essigsäure-geführte Biopsien: - 78% Detektion von Barrettepithel vs. 57% bei Zufallsbiopsien - ca. 50% weniger Biopsien notwendig um Barrett zu diagnostizieren Erkennen von IEN? Hoffmann, Gastrointest Endosc 2006

12 Narrow Band Imaging NBI - spezielles Filtersystem - vorwiegend blaues Licht - Blaues Licht mit kurzer Wellenlänge penetriert das Gewebe nur oberflächlich - verursacht weniger Lichtstreuung - wird stark von Hämoglobin absorbiert Bild Vorteil: - bessere Darstellung des Epithelmusters und des oberflächlichen Gefäßnetzes ohne Färbung - am besten kombiniert mit Vergrößerungsendoskopie Nachteil: - am besten geeignet für gezielte Inspektion, weniger geeignet für primäre Detektion von Läsionen Kara, Gastrointest Endosc 2006 Gastrale Metaplasie Intestinale Metaplasie High grade IN

13 Autofluoreszenzdiagnostik noch experimentell - Autofluoreszenz durch Fluorophore im Gewebe (z.b. Kollagen) - veränderte Gewebebestandteile (weniger Kollagen) in Karzinomen Vorteil: verbesserte Sensitivität für high-grade IEN und Frühkarzinome (Videogerät) Nachteil: mäßige Spezifität und mäßiger positiv prädiktiver Wert ca. 50% (hohe falschpositive Rate) Keine Unterscheidung zwischen low-grade IEN und Barrett-Schleimhaut ohne IEN Barrett-Frühkarzinom Kara, Gastrointest Endosc 2005

14 Differenzierte Überwachung des Barrett-Ösophagus nach Grad der Intraepithelialen Neoplasie (IEN) Empfehlung der DGVS - Modifikation der Empfehlungen des American College of Gastroenterology von 2002 (Sampliner, Am J Gastroenterol 2002) Grad der IEN Long-Barrett-Ö. Short-Barrett-Ö. keine IEN nach 2 neg. Kontrollen nach 2 neg. Kontrollen im 1. Jahr alle 3 Jahre alle 4 Jahre Low-grade IEN initial 1/2-jährlich wie Long-Barrett-Ö. falls 2-mal negativ Kontrolle jährlich falls low-grade IEN endoskopische Resektion High-grade IEN Resektion (endoskopisch wie Long-Barrett-Ö. oder chirurgisch) Messmann, Z Gastroenterol 2005

15 Plattenepitheliale IEN / Karzinom Lugol sche Lösung: Kaliumjodid/Jod - dunkelbraune Färbung von Glycogen in normaler Mukosa - Intraepitheliale Neoplasien, Karzinome und Entzündungen haben geringen oder fehlenden Glycogengehalt bleiben ungefärbt Vorteil: - Steigerung der Sensitivität zur Erkennung von IEN von 62% auf 96% Nachteil: - wenig spezifisch für IEN (Spezifität 20-65%) Dawsey, Cancer 1998

16 Epidemiologie des Magenkarzinoms 1930: häufigste karzinombedingte Todesursache (USA, westl. Welt) Inzidenz (Rate pro ) Inzidenz Kardiakarzinom Adenokarzinom des Ösophagus Pohl, JNCI 2005 Kardia-Karzinome seit 1970: Inzidenz analog Barrett-Karzinom pos. Assoziation zu Refluxkrankheit (GERD)

17 Epidemiologie des Magenkarzinoms 40 c Robert-Koch-Institut, 2002 Non-Kardia-Karzinome seit C15 Männer 1930: Inzidenz 25 C15 Frauen Nahrungsmittelkonservierung (Kühlschränke) C16 Männer gesündere Ernährung C16 Frauen bessere Hygiene: HP-Infekt. und -Prävalenz Altersstandardisierte Erkrankungsrate je (Europastandard) Einführung der HP-Eradikation Intestinaler Typ: Diffuser Typ: /

18 Risikofaktoren Familienanamnese (HNPCC, Li-Fraumeni-Syndrom) Z. n. Operation (BII-Magen), AI-Gastritis, Adenome, Ernährung, life-style HP-Infektion: H. pylori Infektion (Kindheit) chronische (oberflächl. asympt.) Gastritis chronisch atrophe Gastritis intestinale Metaplasie IEN: LG / HG Adenokarzinom 80 % 50 % 40 % 8 % 1 % Säureproduktion Refluxkrankheit Correa-Kaskade: Correa, Cancer Res 1988 HP=? Protektiv für Kardia-Karzinome? WHO 1994: HP=Typ I-Karzinogen (für Nicht-Kardia-Karzinome) Prädiktiver histologischer Magenkarzinom-Risiko-Index?? Schwere der Gastritis: Corpus Antrum (1) Aktivität der Gastritis: Corpus Antrum (1) IM vorhanden im Antrum und / oder Corpus (1) Positiver prädiktiver Wert für Karzinom Score 2: 79% Score 3: 94% matched control study; Vieth, World Journal Gastroenterol 2006

19 Chromoendoskopie in Kombination HDTV und Vergrößerungsendoskopie Intestinale Metaplasie Dysplasie Methylenblaufärbung Vergrößerung Verlust des Schleimhautmusters - Hervorhebung suspekter Areale - Keine Suchmethode, keine Indikation für Routine-ÖGD - bislang keine allgemeingültige Klassifizierung der Befunde Noch keine Daten, ob sich diese Methoden auch im klinischen Alltag bewähren!

20 Detektion von Adenomen und (Früh-) Karzinomen des Magens Indigokarmin - plastische Hervorhebung der intestinalen Mukosa (Kontrastfärbung) Narrow band imaging - Hervorhebung der Gefäßarchitektur suspekter Areale Autofluoreszenz - in Zukunft möglicherweise primäre Suchmethode

21 Zusammenfassung Barrettkarzinom - steigende Inzidenz empfohlenes Screening für Patienten mit Barrettösophagus (Intervalle?) Plattenepithelkarzinom - Screening bei Risikopatienten (z.b. HNO-Tumor) Magenkarzinom - abnehmende Inzidenz der Nicht-Kardia-Karzinome - keine empfohlenen Überwachungs-Progrogramme - Überwachung bei Adenomen (Intervalle?) - Überwachung bei Atrophie und intestinaler Metaplasie? Diagnostik Sorgfältige Endoskopie Biopsieentnahme bei verdächtigen Läsionen, ggf. Chromoendoskopie In Zukunft verbesserte Diagnostik durch neue technische Entwicklungen Geräte mit HDTV, Autofluoreszenz, NBI und Zoom 1. Schritt 2. Schritt HDTV plus Autofluoreszenz NBI plus Vergrößerungsendoskopie Screeningmethode Zielinspektion und Zielbiopsie Hohe Sensitivität Hohe Spezifität