Genetische Beratung bei Ovarialkarzinom

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1 Genetische Beratung bei Ovarialkarzinom Christoph Grimm Abteilung für allgemeine Gynäkologie und gynäkologische Onkologie, Comprehensive Cancer Center, Gynecologic Cancer Unit, Medizinische Universität Wien

2 Genetische Beratung bei OC Implikation für Familie Kinder Weitere Familienangehörige Prognostische Implikation? Proph. Mastektomie nach OC Therapeutische Implikation Zulassung PARPi: platinsensibles Rezidiv eines high-grade serösen Ovarialkarzinoms mit Ansprechen auf platinhaltiger Chemotherapie mit BRCAm (SOWOHL Keimbahn[gBRCA] ALS AUCH Tumorgewebe [sbrca])

3 BRCA Outcome Bolton KL et al, TCGA; JAMA 2012

4 gbrcam1/2 allgemeine Bevölkerung BRCA 1: 1 in 500 BRCA 2: 1 in 700

5 BRCA und HRD bei OC Other 34% MMR germline 2% CCNE1 amplification 15% Not HR deficient BRCA1 germline 8% BRCA2 germline 6% BRCA1 somatic 3% BRCA2 somatic 3% BRCA1 methylation 11% EMSY amplification PTEN loss 6% 5% Other HRD 7% Homologous repair (HR) deficient 15% gbrcam +5-6% sbrcam Ca. 50% aller Patientinnen mit HGOC Kandidatinnen für PARPi Therapie Cancer Genome Atlas Research Network, Nature 2011

6 Indika0on für molekulare Analyse von BRCA1+2 1 Fälle MammaCA <35.LJ 2 Fälle MammaCA, eines <50.LJ 1 3 Fälle MammaCA <60.LJ 1 1 Fall MammaCA, 1 Fall OvarialCA 2 Fälle OvarialCA 1 Fall männl. MammaCA Pat. mit TNBC <60.LJ; bei therapeuischer Konsequenz TNBC jeglichen Alters Pat. mit epithelialem OvarialCA 2 Bek. BRCA 1 oder 2 MutaIon in der Familie 1 Bilaterales MammaCA zählt für zwei Fälle; 2 OC=primäres PeritonealCA bzw. TubenCA GeneIsche Testung wird bei einem kalkulierten Risiko von 10-20% oder mehr empfohlen Singer et al., WiKliWo 2015

7 Indika0on für molekulare Analyse von BRCA1+2 1 Fälle MammaCA <35.LJ 2 Fälle MammaCA, eines <50.LJ 1 3 Fälle MammaCA <60.LJ 1 1 Fall MammaCA, 1 Fall OvarialCA 2 Fälle OvarialCA 1 Fall männl. MammaCA Pat. mit TNBC <60.LJ; bei therapeuischer Konsequenz TNBC jeglichen Alters Pat. mit epithelialem OvarialCA 2 Bek. BRCA 1 oder 2 MutaIon in der Familie 1 Bilaterales MammaCA zählt für zwei Fälle; 2 OC=primäres PeritonealCA bzw. TubenCA GeneIsche Testung wird bei einem kalkulierten Risiko von 10-20% oder mehr empfohlen Singer et al., WiKliWo 2015

8 Keimbahn und somatische BRCA Mutation Keimbahnmutation vererbbar gbrcam in jeder Körperzelle (sowohl Blut als auch Tumor) Test: Sequenzierung (Blut, Leukozyten), Tumorgewebe Somatische Mutation Spontan im Tumorgewebe entstanden nicht vererbbar sbrcam nur in Tumorzellen Hinweisend für eine Keimbahnmutation, aber nicht beweisend! Bei pos. Befund genetische Testung ansprechen Test: nur im Tumorgewebe Pennington KP, et al. Clin Cancer Res 2014;20: National Cancer Institute.

9 Diagnose Keimbahnmutation (gbrcam) Sequenzierung der BRCA1+2 Gene Familiäre Implikation Mutation, die vererbt werden kann Identifikation für PARPi 75% (25% nur mit sbrcam) Goodfellow et al., PNAS 2003

10 Diagnose Mutation Tumor (sbrcam) Immunhistochemie Familiäre Implikation Kaum, da nicht beweisend für Keimbahnmutation Identifikation für PARPi 80% (10-15% Probleme mit Tumorgewebe, 5% fneg)

11 Why is tumour testing important? Sequenz Keimbahn- und Tumortestung für PARPi Keimbahn Tumor Test NegaIv PosiIv Tumor Test Keimbahn

12 Genetische Beratung genetische Testung Psychologische Begleitung Grund für Beratung und Testung Stammbaum Risikoabschätzung Testung von Rat Suchender erwünscht Ergebnismitteilung - Zeitpunkt - Ergebnisse: Mutation, UV, keine Mutation Mögliche Implikationen durch Testergebnis - Proph. OP, Früherkennungsprogramm, Kombination - Non-direktive Aufklärung (lt. Gentechnikgesetz!) - Therapeutische Implikationen

13 Keimbahn-Testung

14 BRCA Erbgang Autosomal dominant Unabhängig vom Geschlecht Jedes Kind 50% Risiko Nichtträger können das Gen nicht weitergeben (es kann keine Generation übersprungen werden, CAVE: dies trifft nicht auf Erkrankungen zu!)

15 BRCA Erkrankungsrisiko

16 Früherkennungsprogramm Art der Untersuchung Ab 18 LJ Ab 25 LJ Ab 35 LJ Bei Bedarf Gynäkologische Untersuchung Ärztliche Brustuntersuchung Brustultraschall Mammografie Brust MRT Vaginalultraschall Tumormarker 1 x jährlich 1 x jährlich 1 x jährlich 1 x jährlich 1 x jährlich 1 x jährlich x

17 Prophylaktische Operationen

18 Prophylaktische Mastektomie nach OC Risiko metachrones BC nach OC 9,8% <10 Jahren follow-up(mskcc Kohorte) OS: 46/165 cancer-related death, 0 durch BC Keine Effekt auf OS durch metachrones BC Empfehlung BC-Nachsorge (MG [eher allein ohne MRI?]) keine proph. OP wegen BC Gangi et al., JAMA Surg 2014 Dochek et al., Cancer 2013

19 Tumor-Testung

20 Lynparza (Olaparib) - FachinformaIon Anwendungsgebiete Lynparza wird als Monotherapie für die Erhaltungstherapie von erwachsenen PaIenInnen mit einem PlaIn- sensiiven Rezidiv eines BRCA muierten (Keimbahn und/oder somaisch) high- grade serösen epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms angewendet, die auf eine PlaIn- basierte Chemotherapie ansprechen (vollständiges oder parielles Ansprechen). Dosierung und Art der Anwendung Vor Behandlungsbeginn mit Lynparza muss bei den PaIenInnen der Nachweis über eine Brustkrebs SuszepIbilitäts Gen (BRCA) MutaIon (Keimbahn oder Tumor) erbracht worden sein. Die empfohlene Lynparza Dosis beträgt 400 mg (acht Kapseln) zweimal täglich, entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 800 mg.

21 PARPi Wirkmechansimus

22 PFS - gesamte Kohorte und BRCAmut Ledermann et al, Lancet Oncol 2014

23 Zeitpunkt für Testung Pat. mit OC bei Primärdiagnose Alle epithelialen OCs - ca. 20% Risiko für BRCAm, unabhängig von FA - Termin für genetische Beratung bzw. Aufklärung über Abklärungsmöglichkeiten Pat. mit platinsensiblem Rezidiv bei epithelialem OC hoher Zeitdruck (Info für Studienteilnahme, Standardtherapie) Fast-track Testung (Testergebnis <7-14 Tagen) - Hohe Belastung für Labor kaum planbar Catch-up Programme EOC-Pats in der Nachsorge - Logistischer Aufwand (Einberufungssysteme) - Personeller Aufwand (Beratung)

24 Pat. mit Ovarialkarzinom Genetischer Test Zusammenfassung - Familienanamnese alleine: 25% unerkannt Tumortest - Identifiziert +5-6% die Keimbahn unauffällig sind Therapeutische Konsequenz - Lynparza (Olaparib), PARPi: platinsensiblen HGSOC mit Ansprechen auf platinhaltige Chemo Proph. Mastektomie - Wenig Daten, eher nicht sinnvoll Dzt. Herausforderung: catch-up Programme (TB- Entscheidung)

25 Abklärungsalgorithmus

26 BRCA-Gen Funktion BRCA1/2 = BReast CAncer 1/2 Gene Reparaturgene = Tumorsuppressorgene Aufgabe: Vermeidung von Entartung von Zellen MutaIonen führen zu chromosomaler Instabilität und gehäulen Krebserkrankungen Knudson Two- Hit Hypothese

27 BRCA Chemosensitivität Alsop K, Mitchell G et al; JCO 2012

28 Genetic analysis Evolution of sequencing techniques Sanger Sequencing Next Genera0on Sequencing Gold standard, high accuracy Limited throughput Higher cost High throughput Lower cost

29 HRT nach OC Neue Daten: verlängert Überleben

30 HRT nach rrbso (BRCA) N=462 BRCA MutaIonsträgerinnen ohne BC Bilateral prophylacic oophorectomy (BPO): n=239 Rebbeck TR, Domchek S, JCO 2005

31 ProphylakIsche OperaIonen Prophylak0sche bilaterale rrbso 80-96% RisikoredukIon für Ovarialkarzinom 30-75% RisikoredukIon für Mammakarzinom (BRCA1 UND 2!), spätere Erkrankung Verbesserung des Erkrankungsspezifischen Überlebens Verbesserung des Gesamtüberleben IN Ö: 46% rrbso - Durchschniusalter 44 Jahre (immer auch HE ansprechen) Nutzen nimmt mit dem Alter ab Rebbeck TR et al, N Engl J Med 2002, Domchek SM, JAMA 2010 Meijers- Heijboer, NEJM 2001 Hartmann, Lancet 2000

32 HRT nach Brustkrebs Holmberg L, JNCI 2008

33 Empfehlungen der Eine genetische Testung und Bestimmung einer BRCA-1/2 Keimbahnmutation soll allen Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom angeboten werden. Patientinnen mit Borderline-Ovarialtumoren oder nicht epithelialen Ovarialtumoren haben außerhalb der Kriterien für familiäres Brust- und Ovarialkarzinom durch eine Testung keinen Nutzen zu erwarten. Marth et al., WiKliWo 2015 in press

34 Empfehlungen der Vor Durchführung der Keimbahnmutationsanalyse von BRCA1 und BRCA2 im Blut muss die Patientin im Rahmen einer formellen genetischen Beratung über die Bedeutung bezüglich einer möglichen familiären Disposition aufgeklärt und eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden. Auch die Befundmitteilung muss durch einen Facharzt für Medizinische Genetik oder einen für das Indikationsgebiet zuständigen Facharzt entsprechend dem Gentechnikgesetz (GTG) inklusive persönlichem Beratungsbrief erfolgen. Im Rahmen der Befundmitteilung sollten der Patientin auch die Implikationen für die Familie erklärt werden. Marth et al., WiKliWo 2015 in press

35 Genetische Beratung Inhalte eines genetischen Beratungsgesprächs: Erhebung von Familienanamnese und BC/OC Risiko Wahrscheinlichkeit eines positiven Tests Risiken und Nutzen einer Testung Limitationen des Tests Praktische Bedeutung des Testergebnisses Konsequenzen für Familienangehörige Screening, Risikoreduzierende Massnahmen, Operationen

36 Empfehlungen der Neben der Analyse von Keimbahnmutationen an DNA aus einer Blutprobe auch eine qualitätsgesicherte Testung von Tumormaterial angestrebt werden. Unterstützt wird die Anwendung aller innovativer Maßnahmen, die dazu führen, neben den beiden häufigsten mutierten Genen, BRCA1 und BRCA2, auch weitere, in die homologe Rekombinations-Reparatur der DNA involvierte Gene untersucht werden können. Neben der reinen Mutationsanalyse sollen Tests entwickelt werden, die über Mutationen hinaus, z.b. über epigenetische oder funktionelle Analysen, eine bessere Charakterisierung des Tumors erlauben. Marth et al., WiKliWo 2015 in press

37 Empfehlungen der Vor Durchführung einer genetischen Analyse an DNA aus Tumorgewebe, bei der potentiell konstitutionelle Mutationen z.b. in BRCA1 und BRCA2 erfasst werden, muss die Patientin über die mögliche Bedeutung der Analyse bezüglich einer ggf. vorliegenden familiären Disposition informiert und eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden. Bei Nachweis einer Mutation im Tumorgewebe muss der Befund im Rahmen einer genetischen Beratung entsprechend GTG mitgeteilt werden. Marth et al., WiKliWo 2015 in press

38 hjp://brcatool.stanford.edu/index.html Schrag D, N Engl J Med. 1997

39 DNA- Damage- Response Pathways McLornan et al, NEJM 2014

40 Alter + Familien Anamnese N= 360 EOC, Mutationsdiagnostik 12 Gene, massive parallel sequencing 16% aller serösen EOC mit BRCA 1/2 Keimbahnmutation > 35% aller BRCAmut EOC Pat. > 60 Jahre alt > 30% aller BRCAmut EOC Pat. mit unauffälliger Eigen- oder Familienanamnese Unterdiagnose bei Triage durch Selektionskriterien basierend auf Alter und Anamnese! Walsh T, PNAS 2011

41 Familienanamnese BRCA - Ovarialkarzinom All pa0ents with ovarian cancer, fallopian tube cancer, or primary peritoneal cancer should be referred for gene0c risk evalua0on NCCN 2014

42 SGO Recommenda0on Lancaster JM et al. Gynecol Oncol 2015

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45 Hereditary Breast and Ovarian Cancer Breast Cancer ChemoprevenIon in paients with BRCA mutaions (if possible in clinical trials) Tamoxifen for women > 35 years -> Reduction of invasive Breast Cancer, DCIS, and LN Raloxifen for postmenopausal women -> Reduction of invasive Breast Cancer only Exemestane for postmenopausal women Chemopreventive regimes should only be offered after individual and comprehensive counseling. The net benefit strongly depends on risk status, age and pre-existing risk factors for side effects Oral contraception in premenopausal women leads to a Reduction of Ovarian Cancer Risk situation as defined in NSABP P1-trial (1.66% in 5 years) S. Schneider

46 Hereditary Breast and Ovarian Cancer The Jolie Effect What Effect Will Her Double Mastectomy Have on Women's Health Decisions? Leads to: greater breast cancer awareness expanding ackowledgement of HBOC (BRCA1/2) increasing demand for prophylacic mastectomy "Human beings are very good at under- worrying but we're also good at over- worrying, making irreversible decisions to reduce or avoid risks that don't really exist at all. Jolie's brave example can make us all smarter and help keep us all healthier but only if we take the right lessons from it." S. Schneider

47 DNA- Damage- Response Pathways Einzelstrangbrüche (SSBs) Doppelstrangbrüche (DSBs) Addukte, z.b. PlaIne Insertionen & Deletionen O 6 - Alkylguanin Basen- exzisions- reparatur (BER) DSB Reparatur ATM Reparatur- Pathway Nucleo0d- exzisionsreparatur Mismatch Reparatur Direct reversal HRR NHEJ PARP BRCA1/2 DNA- PK Reparaturenzyme ERCC1, TLS Polymerasen MSH2, MLH1 AGT (MGMT)

48 Definitionen Genetische Beratung (Gespräch) - Kriterien für Testung erfüllt? Genetische Testung - Sequenzierung BRCA1+2 Bei bekannter Mutation in der Familie nur dieser Genabschnitt Indexpatientin - Erkrankte, von der die Mutation weitergegeben wird