Das Prostatakarzinom ist die häufigste Tumorerkrankung ZUSAMMENFASSUNG MEDIZIN ÜBERSICHTSARBEIT

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1 ÜBERSICHTSARBEIT Strahlen- und Hormontherapie des Prostatakarzinoms Kombination der perkutanen Strahlentherapie mit einer hormonablativen Therapie beim lokal begrenzten und lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom Dirk Böhmer, Manfred Wirth, Kurt Miller, Volker Budach, Axel Heidenreich, Thomas Wiegel ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Das Prostatakarzinom ist mit geschätzt fast Neudiagnosen im Jahr 2016 die häufigste Krebsneuerkrankung in Deutschland. Die Strahlentherapie gegebenenfalls in Kombination mit einer hormonablativen Therapie (HAT) ist neben der radikalen Prostatektomie, entsprechend der aktuellen deutschen S3-Leitlinie, eine der beiden empfohlenen kurativen Behandlungsoptionen. Aufgrund der großen Anzahl von Publikationen ist es in der täglichen Praxis oft unklar, wie und über welchen Zeitraum die HAT durchgeführt werden sollte. Methoden: Die Literatur entstammt einer selektiven Recherche unter besonderer Bezugnahme auf kontrollierte Studien. Ergebnisse: Für Patienten mit niedrigem Risikoprofil ist eine Bestrahlung ohne HAT indiziert (Evidenzlevel 1). Patienten mit lokal begrenztem Prostatakarzinom sowie mittlerem Rezidivrisiko profitieren von einer Kombination aus Strahlentherapie und einer vier- bis sechsmonatigen HAT. Eine höhere Strahlendosis kann in dieser Situation möglicherweise die HAT ersetzen (Evidenzlevel 1 2). Bei Hochrisikopatienten ist die Strahlentherapie in Kombination mit einer Langzeithormonbehandlung als Therapiestandard anzusehen, weil hierdurch alle onkologischen Endpunkte signifikant verbessert werden (Evidenzlevel 1). So sank beispielsweise in der größten randomisierten kontrollierten Studie die karzinomspezifische Sterblichkeit von 19 auf 9 %. Höhere Strahlendosen von Gy und längere HAT können die lokale Kontrolle verbessern, erhöhen aber die urethrale Toxizität. Schlussfolgerung: Die Kombination einer hormonablativen Therapie mit einer perkutanen Strahlenbehandlung ist für Patienten mit hohem Risiko für ein Rezidiv eine kurative Standardoption. Die aktuell verfügbaren modernen Strahlentherapietechniken wie die intensitätsmodulierte Strahlentherapie sind dazu geeignet, das Nutzen-Risiko-Verhältnis zu verbessern. Zitierweise Böhmer D, Wirth M, Miller K, Budach V, Heidenreich A, Wiegel T: Radiotherapy and hormone treatment in prostate cancer the use of combined percutaneous radiotherapy and hormonal ablation to manage in situ and locally spread tumors. Dtsch Arztebl Int 2016; 113: DOI: /arztebl Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie, Charité Universitätsmedizin, Berlin: PD Dr. med. Böhmer, Prof. Dr. med. Dr. h. c. Budach Klinik und Poliklinik für Urologie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden: Prof. Dr. med. Wirth Klinik für Urologie, Charité Universitätsmedizin, Berlin: Prof. Dr. med. Miller Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Aachen: Prof. Dr. med. Heidenreich Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Universitätsklinikum Ulm: Prof. Dr. med. Wiegel Das Prostatakarzinom ist die häufigste Tumorerkrankung des Mannes in Deutschland. Die Neuerkrankungshäufigkeit für 2016 wird auf Männer geschätzt. Unter allen Krebserkrankungen lag die Mortalität im Jahre 2012 mit Patienten an dritter Stelle (1). Die Therapie der Patientengruppe mit hohem Risiko (Tabelle 1) ist aufgrund der schlechten Prognose eine Herausforderung. Neben der radikalen Prostatektomie (± adjuvante oder Salvage-Radiatio) steht die Kombination der Strahlenbehandlung mit einer hormonablativen Therapie (HAT) zur Verfügung. Weitere Behandlungsoptionen wie die Kryotherapie, der hochintensive fokussierte Ultraschall und andere Verfahren werden nach der aktuellen Leitlinie außerhalb von prospektiven Studien nicht empfohlen (2). Für die Kombination der interstitiellen Brachytherapie mit einer HAT liegen derzeit noch keine Daten mit ausreichend hohem Evidenzlevel für eine Therapieempfehlung vor. Eine randomisierte Studie wird bisher durchgeführt, Ergebnisse liegen noch nicht vor (3). Die Behandlung mit Protonen oder Schwerionen ist zur Zeit wenigen Zentren vorbehalten und nicht abschließend evaluiert (4). Daten zur HAT in Kombination mit einer Protonen- oder Schwerionentherapie fehlen vollständig. Auch die US-amerikanische Gesellschaft für Radio - onkologie bestätigt, dass die Rolle dieser Strahlenqualitäten in der Behandlung des Prostatakarzinoms unklar bleibt (5). Darüber hinaus sind die aktuell verfügbaren Daten zur Hypofraktionierung, das heißt der Bestrahlung mit höheren Einzeldosen pro Tag bei geringerer Gesamtanzahl von Bestrahlungsfraktionen, widersprüchlich (6 8). Zwei neue randomisierte Studien (CHHIP- Trial mit Patienten, HYPRO-Trial mit 820 Patienten) belegen, dass die Hypofraktionierung dem konventionellen Verfahren nicht unterlegen ist und somit eine Therapiealternative sein kann. Mit der Publikation der Studienergebnisse wird Anfang 2016 gerechnet. Fragestellung Die Vielzahl der Veröffentlichungen zur Radio - hormontherapie führt häufig zu Unsicherheiten bei der Indikationsstellung. Dies soll durch die vorliegende Zusammenfassung der Ergebnisse randomisierter Studien erleichtert werden. Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft April

2 TABELLE 1 Risikogruppen nach National Comprehensive Cancer Network und D Amico (e1) Risikogruppe niedriges Rezidivrisiko mittleres Rezidivrisiko hohes Rezidivrisiko NCCN Tumorstadium ct1c ct2a und ct2b 2c und/oder ct3 oder PSA-Wert < 10,0 ng/ml und > 10,0 20,0 ng/ml und/oder > 20,0 ng/ml oder Gleason-Score < 7 = D Amico Tumorstadium ct1c 2a und ct2b und/oder ct2c ct3 oder PSA-Wert < 10,0 ng/ml und > 10,0 20,0 ng/ml und/oder > 20,0 ng/ml oder Gleason-Score < 7 = NCCN, National Comprehensive Cancer Network ( PSA, prostataspezifisches Antigen Methode Die Empfehlungen basieren auf Studien, die dem höchsten verfügbaren Evidenzlevel entsprechen. Die angegebene Literatur ist das Ergebnis einer selektiven Recherche in den medizinischen Datenbanken Pub- Med, Embase und Cochrane Library. Folgende Stichwörter beziehungsweise Limitierung der Suchbegriffe wurden über den Zeitraum von 2000 bis 2015 einzeln und in Kombination verwendet: prostate cancer, androgen deprivation, hormonal therapy, radiotherapy, irradiation, radiation, randomized trial, review, evidence based medicine. Ergebnisse Nachfolgend zusammengefasst sind die Ergebnisse randomisierter Studien, die die Fragen der Indikation anhand von Risikofaktoren und der Dauer einer HAT beantworten sowie mögliche Nebenwirkungen und deren Management aufzeigen. Die perkutane Strahlentherapie erfolgt mit Photonen eines Linearbeschleunigers und wird häufig auch als 3-dimensionale konformale Strahlentherapie (3D-C) bezeichnet. Standard ist die fraktionierte Behandlung mit Einzeldosen von 1,8 2,0 Gy und Gesamtdosen von 74,0 80,0 Gy. Die intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IM) ist eine verbesserte 3D-C, bei der durch kontinuierliche Veränderungen des Photonenstrahls mittels beweglicher Bleilamellen die Volumina des Bestrahlungsgebietes unterschiedlich hohe Dosen erhalten. Dadurch wird das umliegende gesunde Gewebe geschont und gleichzeitig das Zielgebiete optimal erfasst. Randomisierte Studien zum Vergleich der 3D-C mit der IM fehlen. Mehrere Kohortenanalysen mit insgesamt und Patienten, die entweder eine IM oder 3D-C erhalten hatten, zeigten eine signifikante Reduktion der gastrointestinalen Akut- und Spättoxizität sowie der Rate an Proktitiden/Blutungen durch die IM (24-Monats- Inzidenz: 18,8 versus 22,5 % [9]). Urogenitale Spätfolgen unterschieden sich nicht (9, 10). In Deutschland hat die IM bei Prostatakarzinomen eine hohe Verbreitung erlangt und kann als neuer Standard angesehen werden. Tabelle 2 stellt die Ergebnisse der Dosiseskalationsstu - dien denen neuerer Therapietechniken gegenüber, wobei sich die Literaturauswahl auf Studien mit großer Teilnehmerzahl (> 100 Patienten) konzentriert. Um die korrekte Patientenposition während der Bestrahlung sicher zu stellen, wird die bildgeführte Bestrahlung ( image-guided radiotherapy, IG) (11 13) in Deutschland zunehmend eingesetzt. Die exakte Positionierung der Prostata mit Hilfe von implantierten Goldmarkern in der Prostata, Ultraschall oder einer unmittelbar vor der Bestrahlung durchgeführten Computertomographie erhöht die Genauigkeit der Bestrahlung. Radiatio der pelvinen Lymphabflusswege bei Risiko für Lymphknotenmetastasen In keiner randomisierten Studie konnte bisher nachgewiesen werden, dass eine Bestrahlung der pelvinen Lymphabflusswege mit einem verbesserten onkologischen Ergebnis verbunden ist. Die größte randomisierte Studie (OG-94 13) konnte bei Prostatakarzinompatienten mit einem Follow-up von sieben Jahren keinen eindeutigen Vorteil für eine Beckenbestrahlung finden (14). Bei fehlendem Lymphknotenstaging wird das Risiko eines Lymphknotenbefalls (LK-Risiko) mit der folgenden Formel, die 1994 von Roach entwickelt wurde (15), berechnet: LK-Risiko (%) = 2/3 PSA + ([GS 6] 10) (PSA, initialer Wert des prostataspezifischen Antigens; GS, Gleason-Score). Auch die Kalkulationen nach Nguyen (16) und Yu (17) wurden eingesetzt. Nach einer vergleichenden Analyse zeigte die Roach-Formel jedoch die besten Ergebnisse und sollte daher verwendet werden (18). Perkutane Strahlenbehandlung ± hormonablative Therapie Die perkutane Strahlenbehandlung ist die einzige kurative Therapieoption, die in randomisierten Studien gegenüber einer alleinigen antihormonellen Therapie ihre überlegene Wirksamkeit bewies. Mehr als Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft April 2016

3 TABELLE 2 Vergleich der Phase-III-Studien zur Dosiseskalation bei dreidimensionaler konformaler Strahlentherapie mit Untersuchungen zu neuen Strahlentherapietechniken Studie Pat. Dosis (Arm A /B) (Gy) BR (Arm A/B) (%) GI-Tox. II (%) Arm A/B UG-Tox. II (%) Arm A/B FU randomisierte Studien, 3D-C M.D. Anderson (e2, e3) Niederländische Studie (e4) PROG (e5, e6) GETUG 06 (e7) /78 68/78 70,2/79,2 70/80 50/27* 53/46* 32,4/16,7* 39/28* 13/26* 35/25* 13/24 14/19,5 8/13 41/40 24/29 10/17,5* 9,0 J. 70 Mon. 8,9 J. 61 Mon. MRC 01 (e8, e9) /74 40/29* 24/33 8/11 63 Mon. neue Therapietechniken (z. B. IM, IG) Sharma et al. (e10) Zelefsky et al IG (e11) Zelefsky et al. non-ig (e11) Vora et al. (e12) Vesprini et al. IG/IM (e13) ,4 86,4 75,6 75,6 79,8 13,0 22,3 15, ,0 1, ,4 20, J. 24 Mon. 49 Mon. 5 J. 58 Mon. Eade et al. (e14) ,5 2,4 3,5 43 Mon. Pat., Patientenanzahl; BR, biochemisches Rezidiv; GI-Tox., gastrointestinale Toxizitäten; UG-Tox., urogenitale Toxizitäten; FU, Follow-up; Mon., Monate; J., Jahre; 3D-C, dreidimensionale konformale Strahlentherapie; IM, intensitätsmodulierte Strahlentherapie; IG, image-guided radiotherapy (bildgeführte Bestrahlung); PROG, Proton Radiation Oncology Group; GETUG, Groupe d Etude des Tumeurs Uro-Génitales; MRC, Medical Research Council 01 * signifikante Unterschiede Patienten, die zwischen einer HAT sowie einer Kombination aus Radiatio und HAT randomisiert wurden, zeigten in allen folgenden onkologischen Endpunkten eine signifikante Überlegenheit gegenüber der zusätzlichen Strahlentherapie (Tabelle 3): biochemische Rezidivfreiheit/Kontrolle ( biochemically no evidence of disease, bned) metastasenfreies Überleben ( metastasis free survival, MFS) prostatakarzinomspezifisches Überleben ( pros - tate cancer specific survival, PCSS) beziehungsweise prostatakarzinomspezifische Mortalität ( prostate cancer specific mortality, PCSM) Gesamtüberleben ( overall survival, OS). Beispielsweise betrug die Rate von Fernmetastasen bei alleiniger HAT knapp das Dreifache im Vergleich zur Kombinationsbehandlung (6 % versus 17 %) (DA01-Studie). In der größten Studie mit randomisierten Patienten sank durch die zusätzliche Radiatio die Rate der prostatakarzinomspezifischen Mortalität von 19 auf 9 % (19 21). Die HAT erfolgt neoadjuvant, parallel und/oder adjuvant zu einer perkutanen Radiatio. Die verwendeten Medikamente gehören zur Gruppe der Androgenre - zeptorblocker (zum Beispiel Bicalutamid) oder Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten (wie Goserelin) oder -Antagonisten (beispielsweise Degarelix). Die Kombination der Strahlentherapie mit neueren Medikamenten wie Cyp17A1-Inhibitoren (zum Beispiel Abirateronacetat) kann nicht ohne Weiteres empfohlen werden, da für diese Arzneimittel keine randomisierten Studien vorliegen, die eine äquivalente oder bessere Wirksamkeit nachweisen. Bei einer Prostatavergrößerung, beispielsweise > 60 ml mit begleitender Symptomatik, wird durch eine neoadjuvante HAT das Prostatavolumen verringert. In Untersuchungen wurde gezeigt, dass eine Reduktion um bis zu 50 % erreicht wird (22). Dadurch resultierten geringere Dosisbelastungen für den Darm und die Blase (23). In zwei randomisierten Studien wurde die Frage nach der Dauer einer neoadjuvanten HAT untersucht. Die Trans-Tasman Radiation Oncology Group (TROG 96.01) untersuchte bei 802 Patienten mit intermediärem und hohem Risikoprofil eine zusätzliche zwei- oder fünfmonatige neoadjuvante HAT vor einer 66-Gy-Radiotherapie. Die zweite Untersuchung randomisierte zwischen einer drei- oder achtmonatigen maximalen Androgenblockade in Kombination mit einer 66-Gy-Radiotherapie. Beide Studien zeigten eine signifikante Verbesserung der biochemischen Kontrolle sowie des bned, MFS und PCSS, wenn der PSA-Nadir Werte unter 1,0 beziehungsweise 0,4 ng/ml erreichte (24 27). Hingegen verglich die OG-Studie-9910 acht versus 28 Wochen einer neoadjuvanten HAT. Im Gegensatz zu den oben genannten Untersuchungen unterschieden sich die relevanten onkologischen Endpunkte nach zehn Jahren Follow-up nicht (28). Somit kann ein allgemeingültiger Vorteil einer längeren neoadjuvanten HAT-Dauer nicht konstatiert werden. Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft April

4 TABELLE 3 Randomisierte Studien zur kombinierten Radiatio ± hormonablative Therapie Studie Pat. Arm A Arm B bned (%) Arm A/B PCSM (%) Arm B/B OS (%) Arm A/B FU PR3/PR07 (20, e15) HAT lebenslang HAT 93,2/80 9/20 74/66 7 J. SPCG-7/SFUO-3 (21) HAT lebenslang HAT 74,1/25,3 11,9/23,9 69,4/60,6 7,6 J. DA01/05 GICOR (e16) Mon. HAT + 28 Mon. HAT 81/90 86/95 5,2 J. D Amico (e17) Mon. HAT 81/46 3,9/13,4 74/61 8,2 J. Jones et al. (30) Mon. HAT 59/74 4/8 62/57 9,1 J. OG (e18) Mon. HAT 35/20 23/36 42,6/33,8 13,2 J. OG (e19) HAT lebenslang 77/62 16/22 49/39 9,6 J. OG (e20) Mon. HAT + 4 Mon. HAT 48,1/31,9 11,3/16,1 51,6/53,9 11,2 J. Bolla et al. (e21) Mon. HAT 47,7/22,7 10/30 58,1/39,8 9,1 J. Bolla et al. (38) Mon. HAT + 6 Mon. HAT 78,3/58,9 3,2/4,7 84,8/81 6,4 J. Pat., Patientenanzahl; bned, biochemically no evidence of disease (biochemische Rezidivfreiheit); PCSM, prostate cancer specific mortality (prostatakarzinomspezifische Mortalität); OS, overall survival (Gesamtüberleben); FU, Follow-up; Mon., Monate; J., Jahre;, Radiotherapie; HAT, hormonablative Therapie Die grün umrandeten Felder repräsentieren signifikante Unterschiede. Felder mit rotem Text zeigen nichtsignifikante Unterschiede. Bei der Interpretation der Ergebnisse muss berücksichtigt werden, dass die applizierten Gesamtstrahlendosen in den Studien aus heutiger Sicht als nicht ausreichend hoch angesehen werden. Eine aktuelle Dosiseskalationsstudie mit sechs versus 18 Monaten HAT ± Zoledronat und einer Dosis von 66 Gy, 70 Gy beziehungsweise 74 Gy oder High-Dose- Rate (HDR)-Brachytherapie verbesserte die lokale Kontrolle bei steigender Dosis und mit längerer HAT signifikant. Jedoch nahm die urethrale Toxizität zu (29). In allen randomisierten Studien, bei denen eine Kombinationsbehandlung mit einer alleinigen Strahlentherapie und einer adjuvanten HAT verglichen wurde, optimierten sich die Ergebnisse insbesondere bei Patienten mit mittlerem oder hohem Risikoprofil. Für Erstere erhöht eine kurzzeitige HAT die biochemische Rezidivfreiheit und PCSM signifikant. Für das lokal begrenzte Prostatakarzinom mit Risikofaktoren wurde in zwei Studien ein Vorteil der Kurzzeit-HAT über vier bis sechs Monate zur Radiatio im Vergleich zu einer alleinigen Bestrahlung für alle relevanten Endpunkte (bned, PCSM und OS) gezeigt (30, 31). Werden die Ergebnisse einer Kurzzeit-HAT mit den Resultaten der Dosiseskalation verglichen, verbessert die Dosiserhöhung die biochemische Kontrolle mindestens im gleichen Maß. Demnach kann alternativ zu einer Kurzzeit-HAT von vier bis sechs Monaten die Strahlendosis auf > 74,0 Gy gesteigert werden. Dagegen konnte gezeigt werden, dass Patienten mit niedrigem Risikoprofil nicht von einer zusätzlichen HAT profitierten. Die Radiation Therapy Oncology Group (OG) und die European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EOC) führten Studien für Hochrisikopatienten durch, deren Ergebnisse die Therapiestandards maßgeblich beeinflussten (Tabelle 3). Kernaussage ist die signifikante Überlegenheit einer Langzeithormontherapie über Monate in allen onkologischen Endpunkten für Patienten mit hohem Risikoprofil. Eine kürzlich vorgestellte Studie, bei der die Gesamtdauer der HAT 18 Monate betrug, zeigte keine Unterlegenheit gegenüber einer längeren HAT. Bis zur finalen Publikation dieser Studie wird jedoch der derzeitige Standard von Monaten seine Gültigkeit behalten. Hinsichtlich des Gesamtüberlebens zeigen die Studien keine einheitlichen Ergebnisse. Das Ergebnis der OG-Studie überrascht, da das Gesamtüberleben im Behandlungsarm der Kombination von Radiatio und HAT nicht signifikant verbessert wurde. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass die meisten Patienten in dieser Studie hohe Risikofaktoren aufwiesen und eine nur viermonatige HAT für diese Patientengruppe nicht ausreichend ist. Kritisch angemerkt werden muss, dass die Wahl der Studienendpunkte nicht unumstritten ist. Während viele Autoren dem Gesamtüberleben die höchste Priorität einräumen, sehen andere Autoren das karzinomspezifische oder das metastasenfreie Überleben als wichtiger für den Patienten an. Neue randomisierte Studien zur Optimierung der Therapie von Patienten mit Hochrisiko-Prostatakarzinom untersuchen die Rolle einer zusätzlichen 238 Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft April 2016

5 medikamentösen Tumorbehandlung im Vergleich zur kombinierten Radiohormontherapie. In der GETUG-12-Studie wurde die Kombination von Radiatio und HAT über drei Jahre sowie vier Zyklen Docetaxel/Estramustin mit der Kombination von Radiatio und alleiniger HAT verglichen. Dabei zeigten 413 Patienten ein signifikant verbessertes rezidivfreies 8-Jahres-Überleben, wenn zusätzlich eine Chemotherapie eingesetzt wurde (62 versus 50 %) (32). In der oben erwähnten RADAR-Studie konnte kein zusätzlicher Benefit der Zoledronat- Therapie mit einer Kombination von Strahlen - behandlung und HAT nachgewiesen werden. Nach 7,4 Jahren zeigte die 18-monatige HAT ergänzt mit Zoledronat jedoch einen signifikanten Vorteil hinsichtlich der bned (74 versus 65,8 %) und der Notwendigkeit einer sekundären Tumortherapie gegenüber einer sechsmonatigen HAT (15,3 versus 25,6 %) (33). Nebenwirkungen der Strahlentherapie Die Therapie von radiogenen Nebenwirkungen sollte immer in Zusammenarbeit mit Radioonkologen erfolgen, um die Erfahrungen optimal zu bündeln und eine hohe Effektivität des Nebenwirkungsma - nagements für den Patienten zu gewährleisten. Milde oder moderate Nebenwirkungen während und nach einer Strahlentherapie (Akutnebenwirkungen) sind irritative urogenitale (Dysurie, Pollakisurie, Nykturie, verstärkter Harndrang) und gastrointestinale Symptome (verstärkter Stuhldrang, Schleim- und seltener Blutabgänge). Diese treten je nach Erhebungsart (EOC-OG-Skala oder Common Terminology Criteria of Adverse Events, CTCAE) mit einer Häufigkeit von 9 49 %, starke Akutnebenwirkungen aber nur bei 1 3 % der Patienten auf. Alle Akutnebenwirkungen bilden sich nach Therapieabschluss in aller Regel rasch zurück. Schwere urogenitale und gastrointestinale Spätnebenwirkungen wie Inkontinenz höheren Grades, Harnröhrenstrikturen oder dauerhafte Blutungen treten nach einer modernen perkutanen Strahlentherapie relativ selten auf (0,1 6 %). Patientenseitige Risikofaktoren für das erhöhte Risiko von radiogenen Akut- und Spätnebenwirkungen sind höheres Alter, ein großes rektales Volumen, Abdominaloperationen in der Vorgeschichte, bereits vorliegender Diabetes mellitus, Hämorrhoiden und entzündliche Darmerkrankungen. Auch sind vorbeschriebene urogenitale Beschwerden, eine erfolgte transurethrale Resektion der Prostata und akute urogenitale Nebenwirkungen während der Strahlentherapie Risikofaktoren für Spätfolgen nach Radiatio. Die erektile Dysfunktion nach alleiniger Strahlentherapie ist eine häufige Nebenwirkung (20 30 %), die sich jedoch in den meisten Fällen erfolgreich mit Phosphodiesterase (PDE)-5-Inhibitoren behandeln lässt (34). Budäus et al. veröffentlichten 2012 eine umfangreiche Zusammenfassung der Ursachen und Risikofaktoren von radiogenen Nebenwirkungen (35). Die genannten Nebenwirkungen, aber auch leichtere Beschwerden, die den Patienten belästigen, sind häufig mit einfachen konventionellen Mitteln oder medikamentöser Intervention zu beherrschen. Für schwere Nebenwirkungen steht mit der hyperbaren Sauerstofftherapie eine in einer randomisierten Studie geprüfte Therapieoption bei schweren Proktitiden zur Verfügung (Evidenzlevel 1) (36). Eine Strahlentherapie kann das Risiko für die Entstehung eines Malignoms erhöhen. Dabei handelt es sich um eine Spätnebenwirkung, die erst nach mehr als zehn bis 15 Jahren klinisch relevant wird. Wie hoch dieses Risiko bei einer lokalisierten Strahlenbehandlung des Prostatakarzinoms ist, bleibt nach aktueller Datenlage unklar. In einer Matched-pair-Analyse von je Patienten nach radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie wurde gezeigt, dass erst nach über zehn Jahren ein signifikanter Unterschied in der Rate an Zweitmalignomen (Hazard Ratio von 4,9 für Blasenkarzinome und lymphoproliferative Erkrankungen) auftritt. Wenn moderne Therapietechniken wie Brachytherapie oder IM verwendet wurden, erhöhte sich das Risiko dagegen auch nach zehn Jahren nicht signifikant (37). Daher ist im interdisziplinären Gespräch mit dem Patienten diesbezüglich weder die definitive Radiatio noch die radikale Prostatektomie zu bevorzugen. Nebenwirkungen der hormonablativen Therapie Der Einsatz einer HAT zeigt eine nicht unerhebliche Rate an Nebenwirkungen. Häufige Nebenwirkungen (> 10 %) sind Hitzewallungen und Schweißaus - brüche, Verlust der Libido, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Gewichtszunahme, Gynäkomastie und erektile Dysfunktion. Für die Lebensqualität der Patienten bedeutsam ist neben seltener (< 1 %) auftreten - den Stimmungsschwankungen/Depression, Verlust an Muskelmasse, Osteoporose, Miktionsbeschwerden und Sehstörungen auch selten (< 1 ) eine febrile Neutropenie. Die Lebensqualität bei einer sechsund 36-monatigen HAT unterschieden sich nichtsignifikant (38). Seltene, aber schwerwiegende kardiovaskuläre Nebenwirkungen, zum Beispiel Herzinfarkt, plötzlicher Herztod und Schlaganfall, sind im Zusammenhang mit einer Langzeit-HAT berichtet worden. Die kardiovaskuläre Mortalität bei Männern mit kongestivem Herzversagen oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte wurde in einer retrospektiven Analyse von 591 Männern, die zusätzlich zu einer Brachytherapie eine HAT von im Median vier Monaten erhalten hatten, untersucht. Die Stu - die wies eine signifikante Erhöhung der Mortalität (22,7 versus 11,7 %) (39) nach. Ähnliche Daten wurden nach einer im Median sechsmonatigen HAT in Kombination mit einer Radiotherapie berichtet (19,5 versus 14,3 %) (40). Die Applikation von luteinisierendem Hormon Releasing-Hormon (LHRH)-Analoga verstärkte in aktuellen Metaanalysen den Verdacht, dass insbesondere bei Patienten Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft April

6 KERNAUSSAGEN Moderne Techniken wie die intensitätsmodulierte (IM) und die bildgeführte Strahlentherapie (IG) haben einen verbesserten therapeutischen Index (Verhältnis Wirkung zu Nebenwirkung) (Evidenzlevel 2+ bis 3). Die Radiohormontherapie zeigt im Vergleich zu einer alleinigen hormonablativen Therapie (HAT) oder einer alleinigen Strahlenbehandlung bei lokal begrenzten Prostatakarzinomen mit Risikofaktoren oder lokal fortgeschrittenem Karzinom einen signifikanten Vorteil für alle onkologischen Endpunkte (Evidenzlevel 1+). Für Patienten mit niedrigem Risikoprofil ist kein Vorteil einer zusätzlichen hormonablativen Therapie zur Strahlentherapie belegt. Die Therapie von radiogenen Nebenwirkungen sollte immer in Zusammenarbeit mit Radioonkologen erfolgen, um die Erfahrungen optimal zu bündeln und eine hohe Effektivität des Nebenwirkungsmanagements für den Patienten zu gewährleisten. Die HAT erhöht möglicherweise das Risiko fataler kardiovaskulärer Ereignisse für Patienten, die luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon(LHRH)-Analoga erhalten und anamnestisch an schweren Vorerkrankungen leiden (koronare Herzkrankheit, kongestives Herzversagen, Herzinfarkt). mit präexistenten, schweren kardiovaskulären Erkrankungen ein erhöhtes Risiko der kardiovaskulären Mortalität besteht. Zwei aktuelle Metaanalysen zeigten ein signifikant erhöhtes kardiovaskuläres Sterberisiko (e22) beziehungsweise ein größeres Risiko für kardiale Ereignisse (e23). Dagegen konnte eine Metaanalyse von randomisierten Studien zur Frage kardiovaskulärer Todesfälle beim Einsatz einer HAT keine Zunahme der kardiovaskulären Mortalität finden (e24). Auch Daten aus OG Studien wiesen keine erhöhte kardiovaskuläre Mortalität nach (e25). Bei Risikopatienten sollte eine kardiologische Konsultation erfolgen und unter Umständen eine Strahlentherapie mit LHRA-Antagonisten oder Antiandrogenen durchgeführt werden. Nachdem die hormonablative Therapie mit LHRH-Analoga ebenfalls das Risiko eines metabolischen Syndroms beziehungsweise eines Diabetes mellitus steigern kann, ist die regelmäßige Kontrolle der Laborparameter notwendig (e26). Aufgrund der beiden genannten Risiken veröffentlichte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) 2010 eine Warnung. Diese basiert unter anderem auf einer Empfehlung der American Heart Association, der American Cancer Society, der American Urological Association und der Unterstützung der American Society for Radiation Oncology (e27). Interessenkonflikt PD Dr. Böhmer bekam Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung sowie Vortragshonorare von der Firma Takeda Pharma GmbH. Er ist verantwortlicher Studienleiter einer Phase-III-Studie der EOC zum Prostatakarzinom, die von der Firma Ferring Arzneimittel GmbH unterstützt wird. Prof. Heidenreich erhielt Honorare für Beratertätigkeit von den Firmen Astellas, Ipsen, Takeda und Sandoz. Er bekam Vortragshonorare von den Firmen Ipsen und Sanofi. Prof. Wiegel bekam Honorare für Beratertätigkeit von den Firmen Janssen und Ipsen. Er wurde für Vorträge honoriert von den Firmen Ipsen, Janssen und Hexal. Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Krebs in Deutschland: 10 th edition. Saarbrücken: Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. und das Robert-Koch-Institut Leitlinienprogramm Onkologie (eds.): Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms. Version Konaka H, Egawa S, Saito S, et al.: Tri-Modality therapy with I-125 brachytherapy, external beam radiation therapy, and shortor long-term hormone therapy for high-risk localized prostate cancer (TRIP): study protocol for a phase III, multicenter, ran - domized, controlled trial. BMC Cancer 2012; 12: Heidenreich A, Bastian PJ, Bellmunt J, et al.: EAU guidelines on prostate cancer. Part 1: screening, diagnosis, and local treatment with curative intent-update Eur Urol 2014; 65: Allen AM, Pawlicki T, Dong L, et al.: An evidence based review of proton beam therapy: the report of ASTRO s emerging technology committee. Radiother Oncol 2012; 103: Pollack A, Walker G, Horwitz EM, et al.: Randomized trial of hypofractionated external-beam radiotherapy for prostate cancer. J Clin Oncol 2013; 31: Norkus D, Karklelyte A, Engels B, et al.: A randomized hypofraction ation dose escalation trial for high risk prostate cancer patients: interim analysis of acute toxicity and quality of life in 124 patients. Radiat Oncol 2013; 8: Arcangeli S, Strigari L, Gomellini S, et al.: Updated results and patterns of failure in a randomized hypofractionation trial for high-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 84: Bekelman JE, Mitra N, Efstathiou J, et al.: Outcomes after intensity-modulated versus conformal radiotherapy in older men with nonmetastatic prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 81: e325 e Michalski JM, Yan Y, Watkins-Bruner D, et al.: Preliminary toxicity analysis of 3-dimensional conformal radiation therapy versus intensity modulated radiation therapy on the high-dose arm of the Radiation Therapy Oncology Group 0126 prostate cancer trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 87: Lattanzi J, McNeeley S, Pinover W, et al.: A comparison of daily CT localization to a daily ultrasound-based system in prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 43: Poulsen PR, Fokdal L, Petersen J, Hoyer M: Accuracy of imageguid ed radiotherapy of prostate cancer based on the BeamCath urethral catheter technique. Radiother Oncol 2007; 83: Sterzing F, Engenhart-Cabillic R, Flentje M, Debus J: Imageguided radiotherapy: a new dimension in radiation oncology. Dtsch Arztebl Int 2011; 108: Lawton CA, DeSilvio M, Roach M 3rd, et al.: An update of the phase III trial comparing whole pelvic to prostate only radiotherapy and neoadjuvant to adjuvant total androgen suppression: updated analysis of OG 94 13, with emphasis on unexpected hormone/ radia tion interactions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69: Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft April 2016

7 15. Roach M 3rd, Marquez C, Yuo HS, et al.: Predicting the risk of lymph node involvement using the pre-treatment prostate specific antigen and Gleason score in men with clinically localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 28: Nguyen PL, Chen MH, Hoffman KE, Katz MS, D Amico AV: Predicting the risk of pelvic node involvement among men with prostate cancer in the contemporary era. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 74: Yu JB, Makarov DV, Gross C: A new formula for prostate cancer lymph node risk. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 80: Abdollah F, Cozzarini C, Sun M, et al.: Assessing the most accurate formula to predict the risk of lymph node metastases from prostate cancer in contemporary patients treated with radical prostatectomy and extended pelvic lymph node dissection. Radiother Oncol 2013; 109: Mottet N, Peneau M, Mazeron JJ, Molinie V, Richaud P: Addition of radiotherapy to long-term androgen deprivation in locally advanced prostate cancer: an open randomised phase 3 trial. Eur Urol 2012; 62: Warde P, Mason M, Ding K, et al.: Combined androgen deprivation therapy and radiation therapy for locally advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial. Lancet 2011; 378: Widmark A, Klepp O, Solberg A, et al.: Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomised phase III trial. Lancet 2009; 373: Kucway R, Vicini F, Huang R, Stromberg J, Gonzalez J, Martinez A: Prostate volume reduction with androgen deprivation therapy before interstitial brachytherapy. J Urol 2002; 167: Zelefsky MJ, Leibel SA, Burman CM, et al.: Neoadjuvant hormonal therapy improves the therapeutic ratio in patients with bulky pros tat ic cancer treated with three-dimensional conformal radiation ther apy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 29: Denham JW, Steigler A, Lamb DS, et al.: Short-term neoadjuvant androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: 10-year data from the TROG randomised trial. Lancet Oncol 2011; 12: Lamb DS, Denham JW, Joseph D, et al.: A comparison of the prognostic value of early PSA test-based variables following external beam radiotherapy, with or without preceding androgen deprivation: analysis of data from the TROG randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 79: Crook J, Ludgate C, Malone S, et al.: Final report of multicenter Canadian Phase III randomized trial of 3 versus 8 months of neoadjuvant androgen deprivation therapy before conventionaldose radiotherapy for clinically localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 73: Alexander A, Crook J, Jones S, et al.: Is biochemical response more important than duration of neoadjuvant hormone therapy before radiotherapy for clinically localized prostate cancer? An analysis of the 3- versus 8-month randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76: Pisansky TM, Hunt D, Gomella LG, et al.: Duration of androgen suppression before radiotherapy for localized prostate cancer: radiation therapy oncology group randomized clinical trial J Clin Oncol 2015; 33: Denham JW, Steigler A, Joseph D, et al.: Radiation dose escalation or longer androgen suppression for locally advanced prostate cancer? Data from the TROG RADAR trial. Radiother Oncol 2015; 115: Jones CU, Hunt D, McGowan DG, et al.: Radiotherapy and short-term androgen deprivation for localized prostate cancer. N Engl J Med 2011; 365: D Amico AV, Chen MH, Renshaw AA, Loffredo M, Kantoff PW: Androgen suppression and radiation vs radiation alone for prostate cancer: a randomized trial. JAMA 2008; 299: Fizazi K, Faivre L, Lesaunier F, et al.: Androgen deprivation therapy plus docetaxel and estramustine versus androgen deprivation ther apy alone for high-risk localised prostate cancer (GETUG 12): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2015; 16: Denham JW, Joseph D, Lamb DS, et al.: Short-term androgen suppression and radiotherapy versus intermediate-term androgen suppression and radiotherapy, with or without zoledronic acid, in men with locally advanced prostate cancer (TROG RADAR): an open-label, randomised, phase 3 factorial trial. Lancet Oncol 2014; 15: Siglin J, Kubicek GJ, Leiby B, Valicenti RK: Time of decline in sexual function after external beam radiotherapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76: Budäus L, Bolla M, Bossi A, et al.: Functional outcomes and complications following radiation therapy for prostate cancer: a critical analysis of the literature. Eur Urol 2012; 61: Clarke RE, Tenorio LM, Hussey JR, et al.: Hyperbaric oxygen treatment of chronic refractory radiation proctitis: a randomized and controlled double-blind crossover trial with long-term follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 72: Huang J, Kestin LL, Ye H, Wallace M, Martinez AA, Vicini FA: Analysis of second malignancies after modern radiotherapy versus prostatectomy for localized prostate cancer. Radiother Oncol 2011; 98: Bolla M, de Reijke TM, van Tienhoven G, et al.: Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer. N Engl J Med 2009; 360: Nguyen PL, Chen MH, Beckman JA, et al.: Influence of androgen deprivation therapy on all-cause mortality in men with high-risk prostate cancer and a history of congestive heart failure or myocardial infarction. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 82: Kohutek ZA, Steinberger E, Pei X, et al.: Long-term impact of androgen-deprivation therapy on cardiovascular morbidity after radiotherapy for clinically localized prostate cancer. Urology 2016; 87: Anschrift für die Verfasser PD Dr. med. Dirk Böhmer Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie Charité Universitätsmedizin Campus Benjamin Franklin Hindenburgdamm Berlin dirk.boehmer@charite.de Zitierweise Böhmer D, Wirth M, Miller K, Budach V, Heidenreich A, Wiegel T: Radiotherapy and hormone treatment in prostate cancer the use of combined percutaneous radiotherapy and hormonal ablation to manage in situ and locally spread tumors. Dtsch Arztebl Int 2016; 113: DOI: The English version of this article is available online: Zusatzmaterial Mit e gekennzeichnete Literatur: oder über QR-Code Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft April

8 Zusatzmaterial zu: Strahlen- und Hormontherapie des Prostatakarzinoms Kombination der perkutanen Strahlentherapie mit einer hormonablativen Therapie beim lokal begrenzten und lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom Dirk Böhmer, Manfred Wirth, Kurt Miller, Volker Budach, Axel Heidenreich, Thomas Wiegel Dtsch Arztebl Int 2016; 113: DOI: /arztebl eliteratur e1. D Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al.: Pretreatment nomogram for prostate-specific antigen recurrence after radical prostatectomy or external-beam radiation therapy for clinically local ized prostate cancer. J Clin Oncol 1999; 17: e2. Kuban DA, Levy LB, Cheung MR, et al.: Long-term failure patterns and survival in a randomized dose-escalation trial for prostate cancer. Who dies of disease? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 79: e3. Kuban DA, Tucker SL, Dong L, et al.: Long-term results of the M. D. Anderson randomized dose-escalation trial for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70: e4. Al-Mamgani A, van Putten WL, Heemsbergen WD, et al.: Update of Dutch multicenter dose-escalation trial of radiotherapy for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 72: e5. Zietman AL, Bae K, Slater JD, et al.: Randomized trial comparing conventional-dose with high-dose conformal radiation therapy in early-stage adenocarcinoma of the prostate: long-term results from Proton Radiation Oncology Group/American College of Radiology J Clin Oncol 2010; 28: e6. Zietman AL, DeSilvio ML, Slater JD, et al.: Comparison of conventional-dose vs high-dose conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate: a randomized con trolled trial. JAMA 2005; 294: e7. Beckendorf V, Guerif S, Le Prise E, et al.: 70 Gy versus 80 Gy in localized prostate cancer: 5-year results of GETUG 06 randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 80: e8. Dearnaley DP, Sydes MR, Graham JD, et al.: Escalated-dose versus standard-dose conformal radiotherapy in prostate cancer: first results from the MRC 01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2007; 8: e9. Dearnaley DP, Jovic G, Syndikus I, et al.: Escalated-dose versus control-dose conformal radiotherapy for prostate cancer: long-term results from the MRC 01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014; 15: e10. Sharma NK, Li T, Chen DY, Pollack A, Horwitz EM, Buyyounouski MK: Intensity-modulated radiotherapy reduces gastrointestinal tox icity in patients treated with androgen deprivation therapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 80: e11. Zelefsky MJ, Kollmeier M, Cox B, et al.: Improved clinical out - comes with high-dose image guided radiotherapy compared with non-ig for the treatment of clinically localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys e12. Vora SA, Wong WW, Schild SE, Ezzell GA, Halyard MY: Analysis of biochemical control and prognostic factors in patients treated with either low-dose three-dimensional conformal radiation therapy or high-dose intensity-modulated radiotherapy for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68: e13. Vesprini D, Catton C, Jacks L, et al.: Inverse relationship between biochemical outcome and acute toxicity after image-guided radiotherapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 83: e14. Eade TN, Horwitz EM, Ruth K, et al.: A comparison of acute and chronic toxicity for men with low-risk prostate cancer treated with intensity-modulated radiation therapy or (125)I permanent implant. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 71: e15. Brundage M, Sydes MR, Parulekar WR, et al.: Impact of radio - ther apy when added to androgen-deprivation therapy for locally advanced prostate cancer: long-term quality-of-life outcomes from the NCIC CTG PR3/MRC PR07 randomized trial. J Clin Oncol 2015; 33: e16. Zapatero A, Guerrero A, Maldonado X, et al.: High-dose radio ther apy with short-term or long-term androgen deprivation in local ised prostate cancer (DA01/05 GICOR): a randomised, con trolled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: e17. D Amico AV, Chen MH, Renshaw AA, Loffredo B, Kantoff PW: Risk of prostate cancer recurrence in men treated with radiation alone or in conjunction with combined or less than combined androgen suppression therapy. J Clin Oncol 2008; 26: e18. Roach M, 3rd, Bae K, Speight J, et al.: Short-term neoadjuvant androgen deprivation therapy and external-beam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: long-term results of OG J Clin Oncol 2008; 26: e19. Pilepich MV, Winter K, Lawton CA, et al.: Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma long-term results of phase III OG Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61: e20. Horwitz EM, Bae K, Hanks GE, et al.: Ten-year follow-up of radia - tion therapy oncology group protocol 92 02: a phase III trial of the duration of elective androgen deprivation in locally advanced prostate cancer. J Clin Oncol 2008; 26: e21. Bolla M, van Tienhoven G, Warde P, et al.: External irradiation with or without long-term androgen suppression for prostate cancer with high metastatic risk: 10-year results of an EOC random - ised study. Lancet Oncol 2010; 11: e22. Zhao J, Zhu S, Sun L, et al.: Androgen deprivation therapy for prostate cancer is associated with cardiovascular morbidity and mortality: a meta-analysis of population-based observational stud ies. PloS one 2014; 9: e e23. Albertsen PC, Klotz L, Tombal B, Grady J, Olesen TK, Nilsson J: Cardiovascular morbidity associated with gonadotropin releasing hormone agonists and an antagonist. Eur Urol 2014; 65: e24. Nguyen PL, Je Y, Schutz FA, et al.: Association of androgen deprivation therapy with cardiovascular death in patients with prostate cancer: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2011; 306: e25. Efstathiou JA, Bae K, Shipley WU, et al.: Cardiovascular mortality after androgen deprivation therapy for locally advanced prostate cancer: OG J Clin Oncol 2009; 27: e26. Teoh JY, Chiu PK, Chan SY, et al.: Risk of new-onset diabetes after androgen deprivation therapy for prostate cancer in the Asian pop ulation. J Diabetes 2015; 7: e27. Levine GN, D Amico AV, Berger P, et al.: Androgen-deprivation therapy in prostate cancer and cardiovascular risk: a science advisory from the American Heart Association, American Cancer Society, and American Urological Association: endorsed by the Amer ican Society for Radiation Oncology. Circulation 2010; 121: I Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft April 2016 Zusatzmaterial