2 State of the art lectures

Transkript

1 Sogar Sue hatte Gicht Gicht Prof. Ulrich Walker Rheumatologische Universitäts-Poliklinik im Felix Platter Spital und starb im Alter von 28 Jahren Rothschild BM "Tyrannosaurs suffered from gout" Nature 1997 Epidemiologie Prävalenz 2-4% in westlicher Hemispähre 95% Männer Hyperurikämie : Gicht = 10 : 1 Jährliche Peak-Inzidenz Lebensjahr Lebensjahr Risikofaktor BMI Harnsäurespiegel Gichtinzidenz über 5 Jahre (%) < 7,0 mg/dl (<420 µmol/l) 0,6 7,0-7,9 mg/dl ( µmol/l) 2,0 8,0-8,9 mg/dl ( µmol/l) 4,1 9,0-9,9 mg/dl ( µmol/l) 19,8 >10 mg/dl (>600 µmol/l) 30,5 Campion, Am J Med 1987 Chio KH, Arch Int Med 2005 Ernährung Erhöhtes Gichtrisiko Fleisch RR 1,41 Fisch / Meeresfrüchte RR 1,51 Fruktose (Süssgetränke, Saft, Äpfel, Orangen) RR 1,64-1,85 Protektive Faktoren Milchprodukte RR 0,56 Kaffee Vitamin C (>500 mg/ Tag) Kirschen (40 / Tag) induziert Hyperurikämie u. erhöht das Risiko von Gichtschüben Gichtrisiko im Vergleich zu abstinenz 10-14,9 g / Tag + 32% 15-29,9 g / Tag + 49% 30-49,9 g / Tag + 96% >50 g / Tag + 153% Bier: höheres Risiko als Spirituosen Moderater Weinkonsum: Kein Risiko Choi HK JAMA 2010 ; Dalbeth N Ann Rheum Dis 2010 Rider TG Rheumatology 2010 ; Choi HK New Engl J Med ; Choi HK Arthritis Rheum 2005; Choi HK Arthritis Rheum 2007 Choi HK Lancet

2 Harnsäure Homöostase Urat Pool: 1200 mg, 600 mg; Turnover 60%/ Tag Leber Produziert Harnsäure aus endogenen u. alimentären Purinen GI Trakt Entfernt 1/3 der Harnsäure durch passive Exkretion vom Blut ins intestinale Lumen Darmbakterien bauen Harnsäure ab (intestinale Urikolyse) Niere Eliminiert 2/3 der Harnsäure durch glomeruläre Filtration, Reabsorption, Sekretion Ursachen der Hyperurikämie Hyperurikämie Definition >420uM (7 mg/dl) 90% Untersekretion Primär Transporterpolymorphismen (URAT-1 et cet.) Sekundär Niereninsuffizienz Art. Hypertonus Hypothyreose Medikamente Low dose ASS Diuretika Cyclosporin A Überproduktion 10% Primär HPRT Defekt PRPP-Synthetase Überfunkt. Glykogenosen Sekundär Exzessive Purinaufnahme Hämatologische Erkrankung Psoriasis Medikamente Zytotoxische Substanzen Vitamin B12 Rider TG, Rheumatology 2010 Mutationen in renalen Urattransportern Blut Urin Pathogenese der Gicht URAT1 Entzündung, Fieber Rekrutierung von Neutrophilen Pyrazinamid, Ketonkörper, Laktat, Diuretika stimulieren Anionentransport an URAT-1 induziert Anionen durch Dehydration und Azidose Terkeltaub G, Nat Rev Rheumatol 2010 Kötter I, Z Rheumatol 2009 ; Martinon F Nature 2006 ; Pope RM Arthritis Rheum 2007 Stadien der Gicht Akute Gichtarthritis Asymptomatische Hyperurikämie Akute Gicht Interkritische Phase Chronische Gicht Rubor, Tumor, Calor, Dolor, Fieber, Frösteln, Tachykardie, Nausea Extrem schmerzhaft, innert 12 h maximal, in 2/3 als Monarthritis MTP I-Gelenk typisch, untere Extremität : obere Extremität = 10:1 Spontane Resolution innerhalb von Tagen 138

3 Serumharnsäure im Anfall häufig normal Chroniche Gicht Durchschnittlich nach 12 Jahren overhanging edges Urano W, J Rheumatol 2002 Chronisch tophöse Gicht Nephrolithiasis Nierenstein Dual Energy Computed Tomography ACR-Kriterien der Gicht 6 von 12 Definitive Gichtdiagnose! Maximale Entzündung am 1. Tag >1 akute Arthritisepisode in der Vorgeschichte Monarthritis Rötung über Gelenk Befall MTPI Einseitige MTPI-Arthritis Einseitige Mittelfussarthritis Tophus Hyperurikämie Asymmetrische Weichteilschwellung Subkortikale Zysten Negative Bakeriologie im Gelenkspunktat Sensitivität 38-68%, Spezifität 78-96% bei Grundversorgern Thiele RG, Rheumatology 2007 Janssens EULAR 2008 ; Malik S, Poster 1627, ACR

4 Stufe 1: Therapie der akuten Gicht NSAR Indometacin 50mg po 3 x d Ibuprofen 400mg po q 4-6 h, max 3.2 g/d Coxibe bei vorbestehendem Magenulkus Kein NSAR dem anderen überlegen Fortführen bis asymptomatisch für 48 h Colchicin bei akuter Gicht Colchizin: Niedrigdosiert (1,8 mg total in1 h) Hochdosiert (4,8 mg total in 6 h) % der Patienten gebessert Placebo Colchicin 4,8 mg Colchicin 1,8 mg Äquipotent, aber nur 1/3 Nausea u. Diarrhoe bei niedr. Dosis! ITT Analyse % Besserung Sutaria S, Rheumatology 2006 ; Schumacher, BMJ 2002 ; Rubin, BR, Arthritis Rheum 2004 Terkeltaub RA, Arthritis Rheum 2010 Cave bei Colchicin Pharmakokinetische Interaktion von Colchicin mit - P-Glycoprotein Cyclosporin A - CYP 3A4 Clarithromycin, Erythromycin - Niereninsuffizienz Kontraindiziert bei GFR < ml/min Terkeltaub RA, Arthritis Rheum 2010 Glukokortikosteroide bei akuter Gicht Intraartikulär Triamcinolon 10-40mg (in Kombination mit Lidocain) - Bei Monarthritis oder Oligoarthritis - Bei Kontraindikation von NSAIDs Systemisch Prednison 30-50mg/d für 3-5 Tage, über 10 Tage ausschleichen - Wirksamkeit vergleichbar zu NSAR Schmerz (visuelle Analogskala) Zeit (Stunden) Janssens HJ, Lancet 2008 Fernandez C, J Rheumatol 1999 ; Alloway JA, J Rheumatol 1993 ; Man CY, Ann Emerg Med 2007 Stufe 2: Prävention weiterer Gichtschübe Änderung der Lebensgewohnheiten Management von Komorbidität Pharmakologische Harnsäuresenkung Prophylaktisch NSAR oder Colchicin für 6 Monate Lifestyle Modifikation und Comorbidität Körpergewicht normalisieren Ernährung Modifizierbare Kardiovaskuläre Risiken ausschalten Behandlung des arteriellen Hypertonus - Diuretika vermeiden - Losartan bevorzugen 140

5 Harnsäureziel <360 µmol/l Allopurinol - Beginn erst nach vollständigem Abklingen des Gichtschubes - Einschleichen (initial ca. 1/3 der an die Nierenfunktion angepassten Dosis) - Dosissteigerung in zwei Schritten alle 2-4 Wochen - Weitere Dosissteigerung bis Zielharnsäure erreicht - Maximaldosis bei Nierengesunden 600 mg/d (bis 900 mg/d) Dosierung bei Niereninsuffizienz Handke HR, Am J Med 1984 Ist Allopurinol bei diesen Dosierungen wirksam? - Mit 300 mg/d erreichten nur 53% das Harnsäureziel - Bei an die Nierenfunktion angepasster Dosierung erreichten nur 19% das Ziel - Bei darüber hinausgehender Dosierung erreichten 38% das Ziel Allopurinol Cave Interaktion mit Azathioprin Nebenwirkungen Rash (2%), Vaskulitis, Hypersensitivitäts Reaktion Hepatitis, Niereninsuffizienz und Knochenmarkstoxizität Dalbeth N, J Rheumatol 2006 Febuxostat (Adenuric ) Xanthin-Oxidasehemmer, keine Dosisreduktion bei mod. Niereninsuffizienz % Patienten mit Gichtschub unter Xanthinoxidasehemmer Urikosurika Probenecid (Santuril ), zugelassen in CH - Hemmt URAT1 und fördert renale Uratexkretion - Insbes. bei niedriger Uratausscheidung im Harn (<800 mg/tag) - Dosierung 2 x 500 mg/tag (einschleichen) - Kontraindiziert bei Urolithiasis - Nebenwirkungen: GI, Exanthem - Zahlreiche pharmakokinetische Interaktionen - Cave Uratausscheidung >700 mg/tag: Urin alkalisieren (K-Citrat) Losartan (Cosaar ) - Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist bei Hypertonus Fenofibrat (Lipanthyl ) - Lipidsenker Becker MA, New Engl J Med

6 Pegloticase (Krystexxa in USA) - Rekombinante Urikase - Halbwertszeit durch Pegylierung 12 Tage - Metabolisiert Harnsäure zu Allantoin - Reduziert Harnsäure und Gichtschübe - Indiziert bei chronischer, therapierefraktärer Gicht - 8 mg i.v. alle 2 Wochen über 2 h - Infusionsreaktionen (26%), Nausea (12%) Prophylaktikum Urikosurika Allopurinol Colchizin NSAR Glukosteroide Rezidivprophylaxe bei Niereninsuffizienz Viele Probleme!! Problem Weniger effektiv HWZ, Uratziel bei notwendiger Dosisreduktion oft nicht erreichbar Clearance, Neuromyopathie Bei Nierentransplantation Interaktion mit Cyclosporin A u. Azathioprin Verschlechterung d. Nierenfunktion Nicht etabliert Lyseng-Williamson K Drugs, 2011 Coming soon: Canakinumab Kardiovaskuläres Risiko bei Gicht Harnsäure induziert Bluthochdruck, Allopurinol senkt BD Monoklonaler Antikörper gegen IL-1β Bei akuter Gicht u. Kontraindikat. gg. NSAR u. Colchicin: Effektiver als Kortikosteroide bezügl. Schmerz u. CRP Bei chronischer Gicht: Reduziert Frequenz weiterer Gichtschübe Gicht = unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor RR für Myokardinfarkt bei : 1,4, bei 1,1 Mortalität eines Myokardinfarktes bei Gicht verdoppelt Gicht = unabhängiger Risikofaktor für Frühsterblichkeit Pro-oxidativer Effekt von Harnsäure auf Gefässe Reduzierte Verfügbarkeit von NO Folge der Inflammation? Schlesinger N, Ann Rheum Dis 2012 ; So A, Arthritis Rheumatism 2010 Choi HK Circulation 2007 ; Abbott RD J Clin Epidemiol 1988 ; Kuo CF, Rheumatology 2010 Addendum: Warum haben Menschen keine Urikase? Zusammenfassung Menschen und höhere Primaten haben keine Urikase Andere Säugetiere: Uratspiegel <0.5 1 mg/dl Mehrere unabhängige Mutationen im Urikase-Gen während der Evolution des Menschen evolutionärer Vorteil Urat erhöht den Blutdruck (notwendig für H. erectus in Perioden niedriger NaCl-Verfügbarkeit?) Urat als extrazelluläres Antioxidans vorteilhaft für langes Leben? Urat als Neuroprotektivum? Urat stimuliert den zerebralen Cortex? Uratspiegel korrelliert mit dem Intelligenzquotienten! Alvarez Lario B Rheumatology