Inspektionen in Prüfstellen

Transkript

1 Inspektionen in Prüfstellen Anforderungen aus Behördensicht Studienkoordinatorentreffen Heilung durch Innovation, Kompetenz und Partnerschaft

2 Arten von Inspektionen/Audits GCP-Inspektionen im Rahmen von Zulassungsverfahren Koordiniert z.b. durch EMA (bei zentralem Zulassungsverfahren) Durchführung i.d.r. durch BfArM / PEI FDA, PMDA (japan. Zulassungsbehörde) Routine- bzw. anlassbezogene Überwachung im Rahmen von klinischen Studien GCP-Inspektionen durch Landesbehörde 64 des AMG, 15 der GCP-V Audits: idr. durch Sponsor selber oder vom Sponsor beauftragt

3 Was ist eine GCP-Inspektion? Überprüfung von 3 Abs. 5 GCP-V Räumlichkeiten Ausrüstungen Unterlagen Aufzeichnungen Qualitätssicherungssystemen Sonstigen relevanten Ressourcen bei Prüfstellen, Sponsor, CRO, Laboratorien und sonstigen beteiligten Einrichtungen

4 Anlass für Inspektionen Routineinspektion Regelmäßige Inspektionen von Sponsoren, Auftragsforschungsinstituten und Prüfstellen Mit längerer Vorankündigungszeit Inspektion aufgrund von Verdachtsfällen oder sonstig anlassbezogen Feststellung / Beseitigung / Verhinderung von Verstößen Meist aufgrund von Hinweisen ausgelöst Kurzfristig anberaumt

5 Planung von Routineinspektionen Auswahl klinische Prüfungen und Prüfstellen quartalsweise durch Inspektoratsleiter Projekt- bzw. Prüfplan-bezogen Unter Berücksichtigung möglicher Risiken Risikobeurteilung anhand Punktesystem: Art des Sponsors nicht-kommerzielle Studie, Start-up Unternehmen (2 Punkte), mittelständischer Sponsor (1 Punkt). Phase I, First-in-Human, pivotale Phase III (je 1 Punkt). BtMG, StrlSchV, RöV, GenTG (je 1 Punkt). Minderjährige oder geschäftsunfähige Probanden, schlechte Inspektionserfahrungen mit dem Sponsor (je 2 Punkte). innovatives IMP, lebensbedrohliche Erkrankungen, Krankheiten mit hohem Leidensdruck (je 1 Punkt).

6 Inspektionsplanung Einstufung in Risikoklassen aufgrund der addierten Punktwerte und Ressourceneinsatz: 6 Punkte 40 % der Ressourcen 3 bis 5 Punkte 30 % der Ressourcen 0 bis 2 Punkte 20 % der Ressourcen anlassbezogene Inspektionen 10 % der Ressourcen Berücksichtigung der Belastung von Sponsoren: Inspektionen erfolgen in Relation zur Anzahl der vom jeweiligen Sponsor durchgeführten klinischen Prüfungen. (Angaben des Gesundheitsamts Düsseldorf, Stand 2012)

7 Befugnisse der Inspektoren 64 Abs. 4 AMG Grundstücke, Geschäfts-/Betriebsräume, Beförderungsmittel betreten und besichtigen, Bildaufzeichnungen machen Alle Unterlagen u.a. über die klinische Prüfung einsehen Kopien anfertigen/verlangen (Datenschutz beachten) Auskünfte verlangen Probennahme Vorläufige Anordnungen treffen bis hin zur Schließung der Prüfstelle!

8 Pflichten des Prüfers 64 AMG: Duldungs- und Mitwirkungspflicht Maßnahmen dulden GCP-Inspektoren unterstützen Auf Verlangen Betriebsräume, Schränke etc. bezeichnen/öffnen Auskünfte erteilen Ggf. Probennahme ermöglichen

9 Pflichten des Prüfers II 40 Abs. 1 a AMG Der Prüfer bestimmt angemessen qualifizierte Mitglieder der Prüfgruppe. Er hat sie anzuleiten und zu überwachen Der Prüfer ist für alle Studienabläufe am Prüfzentrum verantwortlich auch in anderen Abteilungen (Apotheke, Labor, Pathologie etc.)

10 Für den Inspektor: Vorbereitung Inspektor Verfahrensanweisung der Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten (ZLG) Inspektionsverfahren bei genehmigungspflichtigen klinischen Prüfungen von Arzneimitteln Anlage I: Checkliste "Routineinspektion beim Prüfer, als Protokollvorlage mit diesen Fragenkomplexen: Art und Umfang der Klinischen Prüfung Ordner des Prüfers Prüfbögen Prüfpräparate Aufbewahrung/Archivierung von Unterlagen früherer KLPs

11 Vorbereitung an der Prüfstelle Information aller Beteiligten (intern/extern) Mitglieder Prüfgruppe Sponsor Beteiligte Stellen im Haus einbinden Labor, Apotheke, Pathologie IT, Archiv Besprechungsraum Logistik (z. B. Kopierer) Selbstinspektion, Dokumentenreview Eingangsbesprechung vorbereiten Interne Zuweisung von Verantwortlichkeiten zu Inspektionsthemen

12 Vorbereitung an der Prüfstelle Generell gilt: Regelmäßige Überprüfung ist besser als Kosmetik vor der Inspektion Idealerweise immer Inspection ready sein Eigene SOP(s) zur Studiendurchführung vorhanden und bekannt? Quelldaten vollständig und eindeutig definiert (keine Nebenakten ) Interne Dienstleister sind in die Prüfgruppe integriert (Apotheke, Labor, evtl. Pathologe) Prüfer kommt seiner Verantwortung nach

13 Was sollte regelmäßig überprüft werden? Bereiche mit den häufigsten und wichtigsten Findings: Prüfmedikation Aufklärung/Einwilligung Dokumentation Safety Studienpersonal

14 Was sollte regelmäßig überprüft Prüfmedikation: werden? Drug accountability stimmig? Prüfpräparate verfallen? Gegen unbefugten Zugriff und Verwechslung gesichert? Eingangs- und Verwendungsnachweis vorhanden? Lückenlose Temperaturdokumentation vorhanden? Und wie wurde bei Abweichungen reagiert?

15 Was sollte regelmäßig überprüft Aufklärung/Einwilligung: werden? Alle Einwilligungserklärungen und Datenschutzerklärungen im Original vorhanden? Komplett abgelegt (nicht nur Unterschriftenseiten) Eigenhändige Unterschrift des Studienteilnehmers und Prüfarztes? Aufklärung durch ärztliches Mitglied der Prüfgruppe ist erfolgt? Alle Dokumente ordnungsgemäß datiert plausibler zeitlicher Ablauf? Aufklärungsgespräch in der Akte dokumentiert? Inkl. Fragen der Patientin

16 Was sollte regelmäßig überprüft Dokumentation allgemein: Prüferordner vollständig? werden? Monitor-Log, Patientenidentifizierungsliste, Delegation-Log (+CVs, studienspezifische Trainingsnachweise etc.) relevante Korrespondenz unterschriebene Prüfpläne vollständige Laborzertifikate Dokumentation auf neuestem Stand? Prüferunterschrift zeitnah erfolgt? Laborausdrucke VOR Therapiefreigabe unterschrieben? Patientenakten, sonstige Quelldaten vollständig und zur Inspektion verfügbar? Alle Quelldaten auch dem Monitor bekannt (Quelldatenvereinbarung vorhanden)?

17 Safety: Was sollte regelmäßig überprüft werden? Liegen Verstöße gegen Ein-/Ausschlusskriterien vor? Wurden SAE-Meldung versäumt? alle SAE gemeldet? zeitnah gemeldet? durch Arzt gemeldet? Sind AEs vollständig erfasst? Sind AE-Grading und Zusammenhang mit IMP in den Quelldaten dokumentiert? Von Arzt erfasst? Wurden alle Safety assessments prüfplankonform durchgeführt?

18 Was sollte regelmäßig überprüft Studienpersonal: werden? Nur Personal lt. Delegation log eingesetzt? Alle Aufgaben verteilt, Schnittstellen, Informationsfluss geregelt? Beim Ausscheiden auch an Enddatum denken! Personal dokumentiert eingewiesen und geschult? Trainer, Trainierte, was wurde in welchem Rahmen geschult Trainings-Log Dokumentierte Unterrichtung über Amendments und sicherheitsrelevante Informationen? SUSARS

19 Wie läuft eine Inspektion ab? Schriftliche Ankündigung, Übersendung einer Agenda und eines Fragebogens (entfällt bei anlassbezogenen Inspektionen) Vorsicht: Ankündigung wird nicht von allen lokalen Behörden auch an den Sponsor geschickt Eingangsbesprechung, aktueller Sachstand Besichtigung von studienrelevanten Betriebsräumen Dokumentenreview, Interviews Bei Interviews werden insbesondere auch Schnittstellen nachverfolgt Inspektionsdauer i. d. R. 2 Tage Abschlussbesprechung Inspektionsbericht (nach ZLG VAW )

20 Wie läuft eine Inspektion ab? Abschlussbesprechung: Erörterung der Feststellungen ggf. Erteilung von Ratschlägen Klärung etwaiger Unstimmigkeiten Erläuterung des weiteren Vorgehens (Inspektionsbericht) ggf. Einleitung von Sofortmaßnahmen

21 Nicht ratsam Allgemein: Taktisches Verzögern Verzögerte Vorlage von Unterlagen Verweigerung der Vorlage von studienrelevanten Unterlagen Verweigerung des Zutritts zu Betriebsräumen Kein Studienpersonal anwesend, Monitor begleitet die Inspektion Keine aktive Unterstützung des Inspektionsteams

22 Mögliche Folgen Feststellung schwerer oder kritischer Mängel im Inspektionsbericht Information des Sponsors Information weiterer Behörden Information Ethikkommission(en) Anordnungen nach 69 AMG Bezieht sich auf Verstöße im Zusammenhang mit Arzneimittel/Wirkstoff Verfolgung von Ordnungswidrigkeiten Kann direkt von Inspektor/Behörde eigeleitet werden Strafanzeige Weitergabe an Staatsanwaltschaft zwingend bei Anfangsverdacht auf strafbare Handlung Berufsrechtliche Ahndung

23 Auswirkungen von Mängeln Mängel bei der Durchführung klinischer Prüfungen lassen sich bezüglich ihrer Auswirkungen grob in zwei Klassen unterteilen: Fehler, welche die Sicherheit, das Wohlergehen oder die Rechte der betroffenen Personen gefährden (könnten) Fehler, welche die Aussagekraft der Studienergebnisse gefährden Die Grenzen sind fließend

24 Definition von Mängeln Kritische Fehler und Mängel (F1): Gegebenheiten, Praktiken/Methoden oder Prozesse, die die Rechte, die Sicherheit oder das Wohlergehen der Probanden/Patienten und/oder die Qualität und Integrität der Daten negativ beeinflussen. Kritische Mängel werden als nicht akzeptabel angesehen Mögliche Konsequenzen: Ablehnung der Daten und/oder rechtliche Schritte Bemerkungen: Als kritisch klassifizierte Mängel können sich aus einem Muster von schwerwiegenden Mängeln, schlechter Datenqualität und/oder dem Fehlen von Quelldaten ergeben. Betrug gehört ebenfalls zu den kritischen Mängeln

25 Definition von Mängeln Schwerwiegende Fehler und Mängel (F2): Gegebenheiten, Praktiken/Methoden oder Prozesse, die die Rechte, die Sicherheit oder das Wohlergehen der Probanden/Patienten und/oder die Qualität und Integrität der Daten negativ beeinflussen könnten. Schwerwiegende Mängel sind erhebliche Defizite und direkte Verstöße gegen GCP-Prinzipien Mögliche Konsequenzen: Mögliche Ablehnung der Daten und/oder Einleitung rechtlicher Schritte Bemerkungen: Als schwerwiegend eingestufte Mängel können sich aus einem Muster von Abweichungen und/oder mehreren geringfügigen Mängeln ergeben

26 Definition von Mängeln Sonstige Fehler und Mängel (F3): Gegebenheiten, Praktiken/Methoden oder Prozesse, von denen nicht erwartet wird, dass sie einen negativen Einfluss auf die Rechte, die Sicherheit oder das Wohlergehen der Probanden/Patienten und/oder die Qualität und Integrität der Daten haben Mögliche Konsequenzen: Sonstige Mängel sind Hinweise für die Notwendigkeit, die Gegebenheiten, Methoden oder Prozesse zu verbessern Bemerkungen: Viele sonstige Mängel können ein Indiz für eine insgesamt schlechte Qualität sein und zusammengenommen mit einem schwerwiegenden Mangel und dessen Konsequenzen gleichgestellt werden

27 Mängelhäufigkeit GCP-Inspektionen in NRW-Prüfstellen Zahl der Inspektionen (04/ /2011): 183 Zahl der fertiggestellten Berichte: 171 absolute Häufigkeit der Mängel: kritische Mängel (F1): 74 schwerwiegende Mängel (F2): 343 sonstige Mängel (F3): 1570 relative Häufigkeit der Mängel pro Prüfstelle: kritische Mängel (F1): 0,4 schwerwiegende Mängel (F2): 2,0 sonstige Mängel (F3): 9,2

28 Mängelhäufigkeit

29 Wichtig! Keine Klinische Prüfung läuft ohne Fehler und Mängel ab Nichts vertuschen! Inspektor ist geschult Unstimmigkeiten aufzudecken Statt dessen zeigen, dass: die Fehler erkannt wurden Sie soweit wie möglich behoben wurden (Corrective Actions) Maßnahmen ergriffen worden sind, um ein erneutes Auftreten zu vermeiden (Preventive Actions)

30 Fazit Durch regelmäßige Überwachung und Selbstinspektion können böse Überraschungen vermieden werden Eine gute logistische Vorbereitung und Unterstützung trägt maßgeblich zum erfolgreichen Bestehen bei angemessene eigene Ressourcen verteilen die Last einer Inspektion auf mehrere Transparenz und Offenheit verhindern Missverständnisse und Konfrontation