Biometrisches Tutorial II

Transkript

1 Biometrisches Tutorial II Statistisches Testen Modellbildung Effektmaße Multiples Testproblem

2 EBM Evidenzgrade eojvrepvj

3 Das Zentrum für klinische Studien Kiel Ziel: Unterstützung (wissenschaftsinitiierter) klinischer Studien Leistungen 1. Beratungsgespräche Fortbildungen + Beratungen, Biometrie 2. Planung klinischer Studien 3. Durchführung klinischer Studien 4. Abschluss klinischer Studien (Auswertungen, Berichte, Abmeldungen) 5. Fortbildungen GCP-Kurse, Prüfarztkurse nach AMG und MPG, Medical Writing, English for Investigators 3

4 Statistische Analyse zwei qualitative Merkmale Typischerweise wird in Fall-Kontroll-Studien der Zusammenhang zwischen Exposition und Erkrankung untersucht Dazu wird retrospektiv an Individuen mit bekanntem Erkrankungsstatus (Fall/Kontrolle) der Expositionsstatus erhoben (Exposition ja/nein).

5 Herzinfarkt und Geschlecht Ist die Wahrscheinlichkeit einen Infarkt zu erleiden bei Männern und Frauen gleich? 40 Infarktpatienten, 40 Kontrollen

6 Herzinfarkt und Geschlecht Zielgröße Infarkt (ja/nein) Einflussgröße Geschlecht (m/w)

7 Herzinfarkt und Geschlecht 40 Infarktpatienten werden mit 40 Kontrollen verglichen Zielgröße: Infarkt ja/nein Einflussgröße: Geschlecht Fragestellung: Ist die Wahrscheinlichkeit einen Infarkt zu erleiden bei Männern und Frauen gleich? Nullhypothese: Infarkt und Geschlecht sind unabhängig

8 Herzinfarkt und Geschlecht

9 Herzinfarkt und Geschlecht Infarkt n=40 Kein Infarkt n=40 p männlich 25 (62.2%) [45.8%-77.7%] 28 (70.0%) [53.5%-83.43%]

10 Herzinfarkt und Geschlecht Nullhypothese Geschlecht und Infarkt sind unabhängig Y m w X Σ Unter der Nullhypothese erwartete Werte: e ij = = o i+ o o j = 26.5 Σ ( ) 2 Teststatistik χ = = kritische Werte c 0.95,1 =3.841 > => H 0 nicht ablehnen 2

11 χ 2 -Test Y 1... n Σ X 1... m o o 1m o n1 o nm o o +m Σ o 1+ o n+ o ++ Unter der Annahme, dass die Zeilen und Spalten unabhängig sind, beträgt die erwartete Zellhäufigkeit e ij = o i+ o o j Nullhypothese Teststatistik H 0 : X und Y sind unabhängig χ 2 = n m (o ij i = 1 j = 1 e ij e ij ) 2 kritische Werte c 1-α,ν "Anzahl Freiheitsgrade" ν=(n-1) (m-1)

12 Statistische Tests nominale Daten Studiendesign zwischen Individuen innerhalb von Individuen zwei Gruppen mehr als zwei Gruppen zwei Messungen mehr als zwei Messungen χ 2 -Test (Fishers exakter Test) χ 2 -Test (Fishers exakter Test) McNemar- Test Symmetrie- Test

13 Herzinfarkt und Blutdruck 40 Infarktpatienten werden mit 40 Kontrollen verglichen Zielgröße: Infarkt ja/nein Einflussgrößen: Blutdruck Fragestellung: Beeinflusst das Alter die Wahrscheinlichkeit für einen Herzinfarkt?

14 Statistische Analyse ein stetiges, normalverteiltes Merkmal Normalverteilung N(µ,σ2) mit µ=e(x) und σ2 = Var(x) f (x) = 1 σ 2π e ( x µ )2 2 σ2

15 Normalverteilung N(µ,σ 2 ) N(0,1) N(1,1) N(0,4) N(0,0.25)

16 Parameterschätzung Normalverteilung N(µ,σ 2 ) Parameter θ µ Erwartungswert Beobachtungen x 1,...,x n 1.23,4.81,7.55,... Schätzer θ ) x,...,x ) ( 1 n µ ˆ = x Stichprobenmittel

17 Wie repräsentativ ist die Kontrollgruppe? Es soll geprüft werden, ob sich der erwartete diastolische Blutdruck µ von den Kontrollpersonen vom erwarteten Blutdruck µ 0 = 80 mmhg bei Normalpersonen unterscheidet. H 0 : µ=µ 0 H A : µ µ 0

18 Wie repräsentativ ist die Kontrollgruppe? 95%-KI: [ ]

19 Statistische Analyse Ein-Stichproben-t-Test Zufallsvariable X N(µ,σ 2 ) beide Parameter unbekannt Hypothesen 0 H 0 : µ = µ A : µ µ 0 H (zweiseitig) Teststatistik T = X µ S 0 n kritische Werte t 1-α/2,n-1 (zweiseitig) H0 wird abgelehnt, falls t t 1 α/2,n 1

20 Statistische Analyse Ein-Stichproben-t-Test

21 Ablehnungsbereich Ablehnungsbereich H 0 verwerfen Statistisches Testen Vorgehensweise Annahmebereich H 0 verwerfen H 0 α/2 H 0 beibehalten α/2 c α/2 =-2.23 c 1-α/2 =2.23 t = 9.5 T

22 Statistisches Testen Vorgehensweise Die in den Daten einer Stichprobe enthaltene Information wird in der Teststatistik T, zusammengefasst. Der Annahmebereich des Tests enthält alle Werte von T, bei denen H 0 beibehalten wird. Der Ablehnungsbereich enthält alle Werte von T, bei denen H 0 verworfen wird. Annahme- und Ablehnungsbereich werden von den kritischen Werten begrenzt.

23 Statistisches Testen mögliche Fehler Das Signifikanzniveau (α) eines Tests ist die Wahrscheinlichkeit, einen Typ-I-Fehler zu begehen. Die Power (1-β) eines Tests ist die Wahrscheinlichkeit, einen Typ-II-Fehler zu vermeiden. Entscheidung H 0 Wahrheit H A H 0 beibehalten H 0 verworfen 1-α β α 1-β

24 Statistisches Testen p-wert Der p-wert ist die Wahrscheinlichkeit dafür, dass die Teststatistik T den beobachteten oder einen noch unwahrscheinlicheren Wert als t obs annimmt, wenn die Nullhypothese wahr ist. Er entspricht dem Signifikanzniveau, bei dem H 0 gerade eben verworfen würde. H 0 p T t obs

25 Statistische Analyse Verteilungsformen symmetrisch linkssteil rechtssteil bimodal

26 Ist der diast. Blutruck normalverteilt?

27 Statistische Analyse zwei stetige, nicht normalverteilte Merkmale

28 Statistische Analyse Box-Plot möglicher Ausreißer kleinster Wert im inneren Zaun größter Wert im inneren Zaun Ausreißer o * innerer Zaun 1.5 IQR ~ x 0.25 ~ x 0.50 IQR ~ x IQR innerer Zaun äußerer Zaun 3 IQR 3 IQR

29 Statistische Analyse zwei stetige, nicht normalverteilte Merkmale

30 Behandlung von Depressionen Zur Wirksamkeitsprüfung eines neuen Antidepressivums werden 10 klinisch depressive Patienten zufällig einer von zwei Gruppen zugeordnet. Gruppe A (5 Patienten) bekommt für 6 Monate das neue Medikament. Gruppe B bekommt ein Placebo. Am Ende der Studie wird der Zustand jedes Teilnehmers von einem verblindeten Psychiater auf einer Skala von 0-20 mit einem Score bewertet. Patient Score A 1 11 A 2 15 A 3 7 A 4 8 A 5 12 B 1 3 B 2 4 B 3 9 B 4 2 B 5 5 H 0 : Die Verteilung des Depressionsscores ist unter Verum die gleiche wie unter Placebo. H A : Die Verteilung des Depressionsscores ist unter Verum eine andere als unter Placebo.

31 Behandlung von Depressionen Wilcoxon-Rangsummentest Patient Score Rang Patient Rang A B 4 1 A B 1 2 A B 2 3 A B 5 4 A A 3 5 B A 4 6 B R(A i ) = = B R(B i ) = = 17 Teststatistik (maximale Rangsumme) W=38 kritischer Wert (zweiseitig) W 0.975,5,5 =37 B A 1 8 B A 5 9 B A 2 10 H 0 kann zum 5% Signifikanzniveau verworfen werden.

32 Risikofaktoren für Herzinfarkt HBDH Zielgröße Infarkt (ja/nein) Zigaretten Blutzucker Diabetes GOT Einflussgröße Blutdruck Cholesterin???

33 Risikofaktoren für Herzinfarkt 40 Infarktpatienten werden mit 40 Kontrollen verglichen Zielgröße: Infarkt ja/nein Einflussgrößen: Geschlecht, Alter, Blutdruck, Diabetiker, Cholesterin, Triglyzerid, HBDH, GOT, Zigaretten pro Tag Fragestellung: Welche Faktoren beeinflussen die Wahrscheinlichkeit für einen Herzinfarkt?

34 Risikofaktoren für Herzinfarkt Infarkt n=40 M 25 (62.2%) [ ]* Diabetes 3 (7.5%) [ ]* Rauchen 23(57.5%) [ ]* Kein Infarkt n=40 28 (70.0%) [ ]* 5 (12.5%) [ ]* 31 (77.5%) [ ]* diast. BD 98(95-105)** 93.63±9.1 [ ]* p Alter 54.0 ± ± 10.4? BMI 26 ( )** 25 ( )** 0.32 Blutzucker 96.9± ±45.3? *95%-Konfidenzintervall ** Erstes und drittes Quartil

35 Statistische Analyse zwei normalverteilte Merkmale Zufallsvariable X a N(µ a,σ 2 ) und X b N(µ b,σ 2 ) Hypothesen H : µ 0 H : µ µ µ a = b A a b (zweiseitig) Teststatistik T = X S a X pooled b n n a a + n n b b Ablehnungsbereich T t oder T t α/2,n + n 2 α / a b 2,n + n 2 1 a b (zweiseitig)

36 Statistische Analyse zwei normalverteilte Merkmale

37 Risikofaktoren für Herzinfarkt Infarkt n=40 M 25 (62.2%) [ ]* Diabetes 3 (7.5%) [ ]* Rauchen 23(57.5%) [ ]* Kein Infarkt n=40 28 (70.0%) [ ]* 5 (12.5%) [ ]* 31 (77.5%) [ ]* diast. BD 98(95-105)** 93.63±9.1 [ ]* p Alter 54.0 ± ± 10.4 <0.001 BMI 26 ( )** 25 ( )** 0.32 Blutzucker 96.9± ± *95%-Konfidenzintervall ** Erstes und drittes Quartil

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40 Statistische Analyse parametrische versus nicht-parametrisch Viele statistische Tests machen implizite Annahmen über die den Daten zu Grunde liegende Verteilung. Solche Tests heißen "parametrisch". Statistische Tests, die keine oder nur schwache Annahmen über die den Daten zu Grunde liegende Verteilung machen, heißen "nicht-parametrisch".

41 Statistische Analyse parametrische versus nicht-parametrisch Die meisten parametrischen Tests setzen voraus, dass die Stichprobendaten normalverteilt sind. Wird diese Annahme verletzt, so ist der Test möglicherweise nicht "valide" (d.h. das Signifikanzniveau ist falsch). Viele parametrische Tests, insbesondere die für den Vergleich von zwei oder mehr Gruppen, setzen die Gleichheit der gruppenspezifischen Varianzen voraus ("Homogenität der Varianzen").

42 Statistische Analyse parametrische versus nicht-parametrisch Parametrische Tests gewinnen mehr Information aus Daten und haben daher für normalverteilte Daten mehr Power als nicht-parametrische. Im Fall der Normalität haben nicht-parametrische Tests etwa 95% der Power des entsprechenden parametrischen Tests.

43 Nichtparametrische Tests nicht normalverteilte Daten Studiendesign zwischen Individuen innerhalb von Individuen zwei Gruppen mehr als zwei Gruppen zwei Messungen mehr als zwei Messungen Wilcoxon- Rangsummen- Test Kruskal- Wallis-Test Wilcoxon- Vorzeichen- Rangtest Friedman-Test

44 Parametrische Tests normalverteilte Daten Studiendesign zwischen Individuen innerhalb von Individuen zwei Gruppen mehr als zwei Gruppen zwei Messungen mehr als zwei Messungen Zwei- Stichproben t-test Varianzanalyse (ANOVA) ANOVA mit Messwiederholungen Ein- Stichproben t-test

45 Statistische Modellbildung... beinhaltet die Analyse des funktionellen Zusammenhangs zwischen Zielgröße (abhängige Variable) und Einflussgrößen (unabhängigen Variablen), einschließlich der Adjustierung für unkontrollierbare Störgrößen.

46 Mortalität nach Herz-OP ZG: Überlebt (ja/nein) Vor-OPs (0,1,2, >2) Alter (Jahre) Geschlecht (m/w)

47 Lineare Regression Y: stetige Zielgröße X: stetige Einflussgröße Ε: Zufallsfehler Für Ε wird im Allgemeinen eine N(0,σ 2 )-Verteilung mit unbekanntem σ 2 unterstellt. Y = a + b x + Ε Diese Modellgleichung nennt man lineares Regressionsmodell, b heißt "Regressionskoeffizient"

48 Einfaches lineares Modelle 150 Körpergewicht (Pfund) y = a + bx Körpergröße (Zoll)

49 Regressionsmodelle lineare Regression exponentielle Regression logarithmische Regression y y y x x x y =a+b x y =a+e -b x y =a+b log(x)

50 Pearson Korrelationskoeffizient y r XY +1 y y r XY -1 x x x perfekt stark r XY 0 moderat r XY misst die Stärke und 0.50 r Richtung des XY <0.75 linearen Zusammenhangs zwischen X und Y. schwach r XY = r XY < r XY <0.50

51 Pearson Korrelationskoeffizient Signifikanztest Zufallsvariable X N(µ X,σ X2 ), Y N(µ Y,σ Y2 ) alle unbekannt Hypothesen H0 :rxy = 0 HA :rxy 0 H0 : rxy 0 H :r 0 A XY > (zweiseitig) (einseitig) Teststatistik Ablehnungsbereich T = rˆ n 2 1 rˆ XY 2 XY t oder α/2,n 2 T t 1 α/2,n 2 T T t 1 α,n 2 (einseitig) (zweiseitig)

52 Spearman Rang-Korrelationskoeffizient r XY = 0.85 ρ XY = y r XY = 1.00 ρ XY = x rg[y] rg[x]

53 Multiples lineares Modelle Y: stetige Zielgröße X 1,...,X k : Einflussgrößen Ε : Zufallsfehler Für Ε wird im Allgemeinen eine N(0,σ 2 )-Verteilung mit unbekanntem σ 2 unterstellt. Y = a + b x + b x b x k k + Ε Multiple lineare (und andere) Modelle erlauben die Schätzung der Regressionskoeffizienten b i unter Berücksichtigung von Störgrößen ("Adjustierung").

54 Verallgemeinertes lineares Modelle Y: stetige Zielgröße X 1,...,X k : Einflussgrößen G : Linkfunktion G[ E(Y)] = a + b x b x... b x k k für eine dichotome Zielgröße Y gilt: E(Y) = 0 P(Y=0)+1 P(Y=1) = P(Y=1) =π

55 Logistische Regression Verallgemeinertes Lineares Modell mit "logit" als Link-Funktion logit(x) logit(x) x = ln( 1 ) x x logit( π) = a + b + 1x1 + b2x bkxk

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57 G[E(Y)] = x x x 3

58 Ergebnisse Mortalität nach Herz-OP Logistische Regression gestorben n=31 überlebt n=969 weiblich 15 (51.6%) 705 (72.8%) [ ] keinevor-op 1 2 >2 20 (64.5%) 4 (12.9%) 2 (6.5%) 5 (16.1%) 775 (80%) 114 (11.8%) 26 (2.7%) 54 (5.6%) OR [ ] Alter1 75 (70-80) 67 (56-73) [ ] p 0.03 <0.001 < 0.001

59 Effektmaße in Fall-Kontroll- und Kohortenstudie betroffen nicht betroffen gesamt exponiert a b nicht exponiert c d gesamt a+c b+d a+b c+d n

60 Effektmaße Kohortenstudie: Relatives Risiko betroffen nicht betroffen gesamt exponiert a b nicht exponiert c d gesamt a+c b+d a+b c+d n Aus den Inzidenzen a a folgt das relative Risiko A e n und + b Ne c + d Nn a /(a c /(c + + b) d) = ˆγ ˆγ e n c = ρˆ A

61 Effektmaße Fall-Kontroll-Studie: Odds-Ratio betroffen nicht betroffen gesamt exponiert a b nicht exponiert c d gesamt a+c b+d a+b c+d n Es lässt sich nur das Chancenverhältnis berechnen a/c b/d (N e A A e /An ) /(N A )... ˆγ ˆγ n /(1 ˆγ /(1 ˆγ e e e = = = n n n ) ) OR

62 Effektmaße in Fall-Kontroll- und Kohortenstudie OR = γ γ e n /(1 /(1 γ γ e n ) ) Wenn die Risiken γ e und γ n "hinreichend klein" für die gewählte Zeiteinheit sind, d.h. höchstens ein paar Prozent betragen, dann gilt OR = γ γ e n /(1 /(1 γ γ e n ) ) γ γ e n = ρ

63 Effektmaße Leukämie bei Kautschuk-Fabrikarbeiter exponiert betroffen nicht betroffen 7 11 gesamt 18 7 /51 OR = = 11 / nicht exponiert gesamt %KI: P < Chi-Quadrat-Test exponiert betroffen nicht betroffen gesamt 8728 ρˆ = 17/8728 1/11214 = nicht exponiert %KI: gesamt P < Chi-Quadrat-Test

64 Multiples Testen Problemstellung Wenn mehrere Nullhypothesen gleichzeitig jeweils zum Signifikanzniveau 5% getestet werden, dann kann die Wahrscheinlichkeit, mindestens eine wahre Nullhypothese fälschlicherweise zu verwerfen α*, sehr viel größer als 5% sein. Beispiel: 6 Nullhypothesen (NP) P(mindestens eine NP fälschlicherweise ablehnen)= 1-P(keine NP fälschlicherweise ablehnen) = = > 0.05

65 Fünf Naturheilmittel wurden in randomisierten, doppelt verblindeten und placebokontrollierten Studien an jeweils 100 Patienten hinsichtlich ihrer heilenden Wirkung bei Fingerwarzen untersucht. Teeblätter Besprechen Tarot ja nein Verum Placebo Ringelblume Naturheilmittel gegen Warzen ja nein Verum Placebo ja nein Verum Placebo χ 2 =0.184 (p=0.668) χ 2 =1.199 (p=0.157) χ 2 =0.200 (p=0.648) Pendel ja nein Verum 9 41 Placebo χ 2 =1.412 (p=0.235) ja nein Verum Placebo χ 2 = (p=0.028) BINGO!

66 Multiples Testen Bonferroni-Korrektur Werden k Nullhypothesen getestet, so gilt FWER α* nk α test Carlo Bonferroni ( ) Wird α test =α/n gewählt, so folgt daraus FWER α* kn α test = n α n k k = α

67 Naturheilmittel gegen Warzen Damit α* höchstens 5% ist, muss das testspezifische Signifikanzniveau nach Bonferroni-Korrektur α test =0.05/5=0.01 betragen, wozu ein kritischer Wert von χ ,1=6.635 gehört. Teeblätter Besprechen Tarot Ringelblume Pendel χ 2 =0.184 (p=0.668) χ 2 =1.999 (p=0.157) χ 2 =0.200 (p=0.648) χ 2 =1.412 (p=0.235) χ 2 =4.857 (p=0.028) Damit α* von höchstens 5% eingehalten wird, kann keine der H 0 verworfen werden.

68 Statistisches Testen Was man nicht tun sollte! 1. den Umfang einer Stichprobe so lange vergrößern, bis sich ein "signifikantes" Ergebnis einstellt 2. Daten nach auffälligen Resultaten durchsuchen und diese nachträglich für "signifikant" erklären. 3. auf Daten so lange verschiedene Tests anwenden, bis einer davon ein "signifikantes" Ergebnis liefert 4. das Signifikanzniveau nachträglich so an das Ergebnis anpassen, dass letzteres gerade eben "signifikant" wird 5. ein und dasselbe Experiment so lange wiederholen, bis es zu einem "signifikanten" Ergebnis führt 6. einem statistisch signifikanten Ergebnis automatisch auch wissenschaftliche Signifikanz zuschreiben Quelle: R. Hilgers, P. Bauer, V. Schreiber (2002) Einführung in die Medizinische Statistik