Statistische Modellbildung. De nihilo nihil

Transkript

1 Statistische Modellbildung De nihilo nihil

2 Kausalitätsbeziehungen Zielgröße Blutdruck Störgröße Nikotinkonsum Störgröße Körpergewicht Einflussgröße Koffeinkonsum ursächlich assoziiert

3 Statistische Modellbildung... beinhaltet die Analyse des funktionellen Zusammenhangs zwischen Zielgrößen bzw. abhängigen Variablen und Einflussgrößen bzw. unabhängigen Variablen, einschließlich der Adjustierung für unkontrollierbare Störgrößen.

4 Statistische Modellbildung grundlegende Ansätze experimentelle Modellbildung experimentelle Bewertung des Einflusses gegebener Einflussgrößen auf eine Zielgröße, einschließlich Randomisierung bzw. Matching ("Kontrolle") für bekannte Störgrößen (z.b. Temperatur und Feuchtigkeit als Determinanten der Klebkraft von Zahnprothesen) beobachtende Modellbildung auf Beobachtungen basierende Analyse des Zusammenhangs zwischen einer Zielgröße und mehreren Einfluss- und Störgrößen (z.b. Geburtsgewicht und -zeitpunkt, mütterliches Alter)

5 Lineare Modelle Y: Zielgröße X 1,...,X k : Einflussgrößen Ε : Zufallsfehler Für Ε wird im Allgemeinen eine N(0,σ 2 )-Verteilung mit unbekanntem σ 2 unterstellt. Y = a + b x + b x b x k k + Ε Multiple lineare (und andere) Modelle erlauben die Schätzung der Regressionskoeffizienten b i unter Berücksichtigung von Störgrößen ("Adjustierung").

6 Lineare Modelle Ε Y 0 E(Y) y präd =a+b 1 x b k x k

7 Miss America y: Körpergewicht (Pfund), x 1 : Körpergröße (Zoll) Körpergewicht (Pfund) y präd = x Körpergröße (Zoll)

8 Statistische Modellbildung Vorgehensweise 1. Datenexploration: isolierte Bewertung der möglichen Relevanz jeder einzelnen Einflussgröße 2. Modellformulierung: mathematische Modellierung des vielschichtigen Zusammenhangs zwischen Einflussund Zielgrößen unter Berücksichtigung der wissenschaftlichen Plausibilität 3. Modellauswahl: Parameterschätzung ("Regression"), Hypothesentests (z.b. Likelihood-Quotient, p-wert, Bestimmtheitsmaß) 4. Modellprüfung: Vergleich der Modellvorhersagen mit den Beobachtungen ("Residuendiagnostik")

9 Vorhersage des Körperfettanteils Der prozentuale Fettanteil des menschlichen Körpers lässt sich relativ genau mit Hilfe der "dual energy X-ray absorptiometry (DXA)" ermitteln. Das Verfahren ist jedoch zeitaufwändig und teuer. Messungen von Trizeps- Hautfaltendicke, Oberschenkel- und Oberarmumfang sind zwar weniger genau, dafür aber schneller und billiger. Quelle: J. Neter, W. Wasserman, M.H. Kutner (1997) Applied Linear Statistical Models

10 Vorhersage des Körperfettanteils Zielgröße Körperfettanteil Einflussgröße Oberschenkel Einflussgröße Oberarm Einflussgröße Hautfalte Quelle: J. Neter, W. Wasserman, M.H. Kutner (1997) Applied Linear Statistical Models

11 Vorhersage des Körperfettanteils Y, X 1,...,X 3 wurden gleichzeitig an 20 Individuen gemessen. Körperfett (%) Y Hautfalte (mm) X 1 Oberschenkel (cm) X 2 Oberarm (cm) X Quelle: J. Neter, W. Wasserman, M.H. Kutner (1997) Applied Linear Statistical Models

12 Multiple Lineare Regression Datenexploration paarweise Pearson Korrelationskoeffizienten r (oben rechts) und zweiseitige p-werte für r=0 (unten links) ^ Y X 1 X 2 X 3 Y X 1 X 2 X < <0.001 <

13 Multiple Lineare Regression Datenexploration y: Körperfettanteil (%) x 1 : Hautfaltendicke (mm) Körperfettanteil (%) y präd = x Hautfaltendicke (mm) R 2 =0.711

14 Multiple Lineare Regression Datenexploration y: Körperfettanteil (%) x 2 : Oberschenkelumfang (cm) Körperfettanteil (%) y präd = x Oberschenkelumfang (cm) R 2 =0.771

15 Multiple Lineare Regression Datenexploration y: Körperfettanteil (%) x 3 : Oberarmumfang (cm) Körperfettanteil (%) y präd = x Oberarmumfang (cm) R 2 =0.020

16 Multiple Lineare Regression Modellformulierung lineares Modell mit normalverteiltem Fehler Ε Y = a + b1x1 + b2x2 + b3x3 + Ε

17 Modellauswahl "Rückwärtsselektion": schrittweise Reduzierung der Anzahl der Einflussgrößen, ausgehend vom "vollen" Modell "Vorwärtsselektion": schrittweise Hinzunahme von Einflussgrößen, ausgehend von der besten Einflussgröße (z.b. der mit dem kleinsten p-wert)

18 Multiple Lineare Regression Modellauswahl (Rückwärtsselektion) Parameterschätzung aus den Modellgleichungen mit Hilfe des Maximum-Likelihood- oder Kleinste-Quadrate-Prinzips y 1 = a + b 1 x 1,1 + b 2 x 1,2 + b 3 x 1,3 + ε 1 y 2 = a + b 1 x 2,1 + b 2 x 2,2 + b 3 x 2,3 + ε 2 M y 20 = a + b 1 x 20,1 + b 2 x 20,2 + b 3 x 20,3 + ε 20

19 Multiple Lineare Regression volles Modell Term Schätzung s.e. a (Achsenabschnitt) b 1 (Hautfalte) b 2 (Oberschenkel) b 3 (Oberarm) s.e.: Standardfehler y präd = x x x 3 R 2 = 0.895

20 Multiple Lineare Regression Modellauswahl (Rückwärtsselektion) Für jeden Regressionskoeffizienten b i wird die Nullhypothese H i,0 : b i =0 gegen die Alternativhypothese H i,a : b i 0 getestet, z.b. mit dem Wald-Test. W i = bˆ s.e.(bˆ i i ) Da W i N(0,1) unter H i,0, verwerfe H i,0 wenn W i > z 1-α/2.

21 Multiple Lineare Regression Modellauswahl (Rückwärtsselektion) Term W p a (Achsenabschnitt) b 1 (Hautfalte) b 2 (Oberschenkel) b 3 (Oberarm)

22 Multiple Lineare Regression endgültiges Modell Term Schätzung s.e. a (Achsenabschnitt) b 1 (Hautfalte) b 3 (Oberarm) s.e.: Standardfehler y präd = x x 3 R 2 = 0.887

23 Multiple Lineare Regression endgültiges Modell Term W p a (Achsenabschnitt) b 1 (Hautfalte) <0.001 b 3 (Oberarm)

24 Multiple Lineare Regression Modellprüfung Prüfung, ob der (zufällige) Fehler Ε einer N(0,σ 2 )- Verteilung folgt standardisiertes Residuum ε i = y i s y y präd,i y präd "standardisierte Residuen" Körperfettanteil (%)

25 Weitere (Normale) Lineare Modelle Varianzanalyse (ANOVA) Die Einflussgrößen sind entweder qualitativ oder quantitativ diskret. Kovarianzanalyse (ANCOVA) Einige Einflussgrößen sind stetig, einige sind diskret (multiple Regression).

26 Lineare Modelle Y: Zielgröße X 1,...,X k : Einflussgrößen Ε: N(0,σ 2 ) mit unbekanntem σ Y E(Y) = a + b1x1 + b2x bkxk + Ε = a + b1x1 + b2x bkxk + E( Ε) E( Y) = a + b x b x... b x k k

27 Verallgemeinerte Lineare Modelle Y: Zielgrößen X 1,...,X k : Einflussgrößen G: Link-Funktion G[ E(Y)] = a + b x b x... b x k k für eine dichotome Zielgröße Y gilt: E(Y) = 0 P(Y=0)+1 P(Y=1) = P(Y=1) =π

28 Logistische Regression Verallgemeinertes Lineares Modell mit "logit" als Link-Funktion logit(x) logit(x) = ln( 1 x ) x x logit( π) = a + b + 1x1 + b2x bkxk

29 Logistische Regression adjustierte Odds-Ratio Sei X 1 eine dichotome Einflussgröße (z.b. 1:"exponiert", 0:"nicht exponiert") logit( πe) = a + b1 1 + b2x b logit( π ) = a + b 0 + b x b n k k x x k k b 1 = πe log it( πe) -logit( πn) = ln( ) ln( 1 πe 1 πe π n = ln / = ln(or) 1 e 1 π πn πn π n ) OR = exp(b1)

30 Die Evans-County Herzstudie Im Jahre 1960 wurde die gesamte über 40 Jahre alte Bevölkerung von Evans County, Georgia, einer kompletten kardiovaskulären Untersuchung unterzogen. Anschließend wurden 609 weiße Männer über einen Zeitraum von 9 Jahren nachverfolgt und ihr Zustand in Bezug auf koronare Herzkrankheiten (KHK) ermittelt. Hames C (1971) Arch Intern Med 128:

31 Die Evans-County Herzstudie Y: KHK-Status (dichotom) 0:"nein", 1:"ja" x 1 : Katecholaminspiegel (CAT; dichotom) 0:"niedrig", 1:"hoch" x 2 : Alter (Jahre) x 3 : Cholesterin (CHL; mg/dl) x 4 : Raucherstatus (dichotom) 0:"niemals", 1:"jemals" x 5 : Bluthochdruck (dichotom) 0:"nein", 1:"ja" x 6 : EKG-Abnormalitäten (dichotom) 0:"nein", 1:"ja" Quelle: Kleinbaum DG (1994) Logistic Regression - A Self-Learning Text. Springer, New York

32 Logistische Regression Datenexploration Absolutzahlen und prozentuale Anteile, oder Mittelwert ± s.e., mit p-werten aus χ 2 -Test bzw. t-test KHK Einflussgröße nein (n=538) ja (n=71) p CAT (%) 95 (18%) 27 (38%) <0.001 Alter 53 ± 9 57 ± CHL 210 ± ± Raucher (%) 333 (62%) 54 (76%) Bluthochdruck (%) 212 (39%) 43 (60%) <0.001 EKG (%) 137 (26%) 29 (41%) 0.010

33 Die Evans-County Herzstudie unadjustierte Odds-Ratios CAT hoch niedrig KHK KHK OR=27 443/44 95=2.86 Bluthochdruck ja nein KHK KHK OR=43 326/28 212=2.36 Raucher ja nein KHK KHK OR=54 205/17 333=1.96 EKG-Abnormalitäten ja nein KHK KHK OR=29 401/42 137=2.02

34 Logistische Regression Modellformulierung logistisches Modell, π=e(y): 9-Jahres-Inzidenzanteil (oder "9-Jahres-Risiko") für KHK logit( π) = a + b + 1x1 + b2x b6x6

35 Logistische Regression volles Modell Term Schätzung s.e. a (Achsenabschnitt) b 1 (CAT) b 2 (Alter) b 3 (CHL) b 4 (Raucher) b 5 (Bluthochdruck) b 6 (EKG)

36 Die Evans-County Herzstudie adjustierte vs unadjustierte Odds-Ratios Odds-Ratio Term Schätzung adjustiert unadjustiert b 1 (CAT) b 4 (Raucher) b 5 (Bluthochdruck) b 6 (EKG)

37 Logistische Regression Modellauswahl (Rückwärtsselektion) Term W p a (Achsenabschnitt) b 1 (CAT) b 2 (Alter) b 3 (CHL) b 4 (Raucher) b 5 (Bluthochdruck) b 6 (EKG) <

38 Logistische Regression endgültiges Modell Term Schätzung s.e. a (Achsenabschnitt) b 2 (Alter) b 3 (CHL) b 4 (Raucher) OR Raucher unadjustiert: 1.96, adjustiert: 2.34 logit(π) = x x x 4

39 Logistische Funktion (logit -1 ) logit -1 (x) logit -1 (x) = 1 + exp( x) x π = 1 + exp(-a 1 b1x1 b2x2... b k x k )

40 Die Evans-County Herzstudie Wie groß ist das 9-Jahres-KHK-Risiko eines 45-jährigen Rauchers mit einem Cholesterinspiegel von 260 mg/dl? x 2 =45, x 3 =260, x 4 =1 π = 1 + exp( ) = exp(2.061) = 0.113

41 Logistische Regression Screening-Test Der Vergleich des individuellen Risikos π mit einem festen Grenzwert ρ liefert einen Screening-Test für die Erkrankung. π >ρ ρ test positiv test negativ

42 Logistische Regression Screening-Test (ROC-Kurve) Spezifität Sensitivität AUC: 0.68 ρ: 0.11 Sensitivität: 0.68 Spezifität: 0.61 Youden-Index: 0.29 Basisrisiko: 71/(71+538)=0.12 PPW: 0.19 NPW: 0.93

43 "Triple-Test" für Down-Syndrom Der Triple-Test wird zwischen der 16. und 18. SSW durchgeführt. Er misst drei Substanzen, oder Marker, die vom Föten und der Plazenta in den mütterlichen Blutkreislauf abgegeben werden: AFP, humanes Choriongonadotropin und unkonjugiertes Estriol. [...] Es wurde eine Methode entwickelt, um die Resultate der drei Tests mit dem mütterlichen Alter zu kombinieren und so Frauen mit einem erhöhten Risiko für ein Kind mit Down-Syndrom zu identifizieren. Seitdem hat eine Reihe von Studien ergeben, dass mit dem Triple-Test ca. 60% bis 70% der Fälle von Down-Syndrom entdeckt werden können. Da es sich hierbei um einen Screening-Test handelt, identifiziert der Triple-Test lediglich Schwangerschaften mit einem erhöhten Risiko für Down-Syndrom. Ein positives Testergebnis bedeutet also nicht notwendigerweise, dass das Kind betroffen ist, sondern indiziert lediglich weitere Tests. American Society of Clinical Pathology (

44 Zusammenfassung - Statistische Modellbildung ist die Analyse des funktionellen Zusammenhangs zwischen Ziel- und Einflussgrößen. - Die experimentelle Modellbildung basiert auf prospektiven Studien, die Einflussgrößen kontrollieren. Die beobachtende Modellbildung verwendet unkontrollierte Beobachtungsdaten. - Statistische Modellbildung vollzieht sich in mehreren Schritten und umfasst Datenexploration, Modellformulierung, Modellauswahl und Modellprüfung. - Die am häufigsten verwandte Klasse statistischer Modelle sind verallgemeinerte lineare Modelle, zu denen neben der (multiplen) linearen Regression auch die Varianzanalyse und die logistische Regression gehören. - Multiple Modelle "adjustieren" die Effekte von Einflussgrößen für den durch Störgrößen verursachten Bias.