der aktuellen WHO-Klassifikation

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1 Schwerpunkt: Pathologie der Mamma Pathologe :7 17 DOI /s Online publiziert: 7. Februar 2014 Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 Schwerpunktherausgeber H. H. Kreipe, Hannover A. Lebeau 1, 2 M. Kriegsmann 3 E. Burandt 1, 4 H.-P. Sinn 3 1 Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf 2 Gemeinschaftspraxis für Pathologie, Lübeck 3 Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Heidelberg 4 Department of Pathology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA Invasive Mammakarzinome: Die aktuelle WHO-Klassifikation Die WHO-Klassifikation bildet traditionell die diagnostische Basis, auf der die Tumoren der Mamma weltweit eingeordnet und benannt werden. Seit der Veröffentlichung der 3. Auflage 2003 [26] wurden zahlreiche Studien zum Zusammenhang genetischer Alterationen oder bestimmter Genexpressionsprofile mit der Prognose oder dem Therapieansprechen publiziert. Obwohl diese Untersuchungen wichtige Aufschlüsse über die Tumorbiologie des Mammakarzinoms geben und zu einer neuen intrinsischen Subtypisierung geführt haben, sind die Daten noch nicht robust genug, um die konventionelle morphologisch ausgerichtete Klassifikation zu ersetzen. Hintergrund Auch die 2012 vorgelegte 4. Auflage der WHO-Klassifikation der Mammatumoren [9] stellt daher den morphologischen Phänotypus der e in den Vordergrund (. Tab. 1), integriert jedoch neue molekulare und genetische Erkenntnisse. Im Folgenden werden die häufigsten histologischen Typen einschließlich ihrer klinischen und molekularen Eigenschaften dargestellt und die wichtigsten Änderungen der aktuellen WHO-Klassifikation erläutert (. Tab. 2). Prognostische Relevanz Einige spezielle histologische Typen nehmen einen günstigeren Verlauf [3, 5]. Hierzu zählen insbesondere das tubuläre und das invasive kribriforme. Von einigen Autoren werden auch noch das gut differenzierte muzinöse, das tubulolobuläre und das invasive papilläre zu dieser Gruppe gerechnet [3, 7]. Neben diesen üblicherweise Östrogenrezeptor(ER)-positiven en zeigen auch bestimmte e einen günstigen Verlauf, die triplenegativ sind, d. h. ER-, Progesteronrezeptor(PR)- und HER2-negativ. Hierzu zählen das adenoidzystische und das niedrigmaligne ( low grade ) fibromatoseähnliche metaplastische. Diese e wachsen üblicherweise lokal aggressiv und zeigen eine nur geringe Neigung zur (systemischen) Metastasierung. Eine systemische Behandlung dieser Tumoren ist daher anders als bei triplenegativen en ohne spezielle nicht indiziert. Prognostisch wichtig ist dabei die Abgrenzung der e eines reinen speziellen Typs von gemischten Typen. Ein ist dann einem reinen Typ zuzuordnen, wenn mehr als 90% des Tumors das jeweils charakteristische Muster aufweisen (z. B. tubuläres ). Ein vom gemischten Typ liegt dann vor, wenn der Anteil eines speziellen Typs 50% zwar übersteigt, aber 10 49% des Tumors kein spezialisiertes Muster aufweisen; d. h. gemischtes invasives NST und spezieller Typ (z. B. muzinös, lobulär). Klassifikation anhand von Nadelbiopsien Die histologische Klassifikation der invasiven e nach WHO [9] sollte im Falle einer präoperativen Diagnostik bereits am Stanz- bzw. Vakuumbiopsiematerial erfolgen. Dies dient zum einen der Korrelation mit der Bildgebung und zum anderen der Therapieplanung. In Folge einer intratumoralen Heterogenität kann es selten Abweichungen zwischen der Stanz-/Vakuumbiopsie und dem Operationspräparat geben. Die publizierten Übereinstimmungsraten liegen zwischen 65 und 100% [17]. Die endgültige Festlegung des histologischen Typs ist erst am Operationspräparat möglich. Hierauf sollte im Befundbericht hingewiesen werden, insbesondere falls die Klassifikation mit einer bestimmten therapeutischen Konsequenz verbunden ist (z. B. eventueller Verzicht auf die Lymphknotendissektion beim tubulären Mammakarzinom). Invasive e, kein spezieller Typ Der häufigste Tumortyp des invasiven Mammakarzinoms wurde umbenannt in invasives, kein spezieller Typ ( no special type, NST ). Es handelt sich um eine heterogene Gruppe von Tumoren, der 50 80% aller Der Pathologe

2 Schwerpunkt: Pathologie der Mamma Abb. 1 9 Beispiele invasiver e, kein spezieller Typ (NST). a Pleomorphes mit bizarren Tumorriesenzellen. b, c Invasives NST mit apokriner. Großlaibige Tumorzellen mit granuliertem Zytoplasmasaum: GCDFP-15- und Androgenrezeptor(AR)-positiv invasiven e angehören und deren gemeinsames Merkmal es ist, dass sie keine ausreichenden Charakteristika ausbilden, um einem speziellen Typ zugeordnet werden zu können. Die Definition des invasiven s NST ist identisch mit der Definition des invasiven duktalen Mammakarzinoms NOS ( no special type ) in der vorherigen Auflage der WHO-Klassifikationen der Mammatumoren [26]. Die Rationale für die Streichung des Terminus duktal ist, dass dieser eine unbewiesene Histogenese impliziert und suggeriert, dass es sich, ähnlich wie bei den speziellen Typen, um eine homogene Gruppe von en handele. Zudem sind die meisten speziellen Typen des Mammakarzinoms ebenfalls mit einem duktalen Carcinoma in situ (DCIS) assoziiert, was eine ähnliche duktale Histogenese nahelegt, sodass auch auf sie die Bezeichnung duktales zutreffen würde. Aus diesen Gründen empfehlen die Mitglieder der WHO- Expertengruppe den Begriff invasives NST, wenn auch die Bezeichnungen invasives duktales und duktales NOS weiterhin als terminologische Alternativen akzeptiert sind. Um als invasives NST klassifiziert zu werden, muss ein Tumor nach sorgfältiger Untersuchung repräsentativer Schnittpräparate ein nichtspezialisiertes Muster in über 50% zeigen. Bei diesen Tumoren ist der Anteil des Tumorstromas und dessen Fasergehalt höchst variabel und bestimmt das radiologische und makroskopische Erscheinungsbild. Bei hohem Anteil an Fasern entsteht in der Regel ein Tumor mit radiären Ausläufern, der auch mammographisch gut sichtbar ist. Bei nur geringem Fasergehalt erscheinen die Mammakarzinome NST eher glatt konturiert und können bildgebend den Aspekt eines Fibroadenoms oder eines Lymphknotens aufweisen. Bis zu 80% der NST-e werden von einem intra- oder extratumoralen duktalen Carcinoma in situ (DCIS) begleitet, das üblicherweise den gleichen Kerngrad aufweist wie das invasive. Auch in der aktuellen WHO-Klassifikation wurde das NST- mit extensiver intraduktaler Komponente (EIC) nicht als Subtyp deklariert, obwohl noch in der 2. Auflage der WHO-Klassifikation [31] das invasive duktale mit prädominanter intraduktaler Tumorkomponente als eigenständiger Tumortyp definiert war (bei mindestens 4-mal größerer intraduktaler Tumorkomponente gegenüber dem invasiven ). Hintergrund dürfte sein, dass ein Beleg für die prognostische Relevanz der Kriterien fehlt, nach denen die EIC ursprünglich definiert wurde (intraduktale Tumorkomponente von mindestens 25% der Tumorfläche mit Ausdehnung über die invasive Tumorgrenze hinaus [20]). Dagegen ist die Ausdehnung der intraduktalen Tumorkomponente für die brusterhaltende Therapie und das intramammäre Rezidivrisiko relevant, wenn die intraduktale Tumorkomponente mindestens doppelt so groß wie das invasive ist [22]. Es erscheint daher plausibel, den Begriff der EIC eher auf diese Fälle anzuwenden. Familiäre Mammakarzinome mit BRCA1-Keimbahnmutationen sind meist NST-e und weisen gehäuft medulläre Eigenschaften auf (s. unten), d. h. deutlich erhöhte Mitoserate, relativ glatt konturierter Rand und stärkere lymphozytäre Infiltration als die sporadischen e. Auch die BRCA2-assoziierten e sind oft in der Gruppe der NST-e aufzufinden. Allerdings erreichen sie im Durchschnitt höhere Scorewerte für Tubulusbildung, Kern- 8 Der Pathologe

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4 Zusammenfassung Abstract pleomorphie und Mitoserate als sporadische e. Die Prognose des invasiven s NST ist im Vergleich zur Prognose der Gesamtgruppe aller Mammakarzinome etwas schlechter. Sie hängt im Wesentlichen von den klassischen Prognosefaktoren (Nodalstatus, Tumorgröße, Grading, Tumorzellemboli in (Lymph-) Gefäßen außerhalb des invasiven Tumors) und den Prädiktoren des Therapieansprechens (ER- und HER2-Status) ab. Etwa 70 80% der invasiven e NST sind ER-positiv und ca. 15% sind HER2-positiv. Seltene morphologische Varianten des invasiven s NST sind das pleomorphe (. Abb. 1a), das mit osteoklastenähnlichen stromalen Riesenzellen, das mit choriokarzinomatösen Eigenschaften und das mit melanozytären Eigenschaften. Spezielle Typen des invasiven Mammakarzinoms Die speziellen Typen des Mammakarzinoms werden durch ihre Morphologie definiert. Sie unterscheiden sich vom invasiven Mammakarzinom NST jedoch auch durch charakteristische klinische, epidemiologische und/oder molekulare Merkmale. Invasives lobuläres Invasive lobuläre e (ILC) machen ca. 5 15% der invasiven Mammakarzinome aus. Bei postmenopausalen Frauen war in den letzten 20 Jahren eine Zunahme der Inzidenz des ILC zu beobachten. Ein Zusammenhang mit der Hormonersatztherapie und einem gesteigerten Alkoholkonsum wird diskutiert [4, 24]. Das klassische Erscheinungsbild des invasiven lobulären s ist im Wesentlichen durch seine Kleinzelligkeit und sein dissoziiertes infiltrierendes Wachstum gekennzeichnet (. Abb. 2a). Radiologisch liegt typischerweise eine Architekturstörung in der Mammographie vor, jedoch aufgrund der nur geringen Stroma reaktion seltener ein spikulierter Herdbefund. Die MRT wird aufgrund der besseren Sensitivität gegenüber der Mammographie zur Abschätzung der Tumorausdehnung und einer Multifokaltität des ILC als präoperative Maßnahme empfohlen, kann jedoch im Einzelfall auch zu einer Überschätzung der Tumorgröße und falsch-positiven Ergebnissen führen. Das ILC ist in den meisten Fällen mit einer lobulären Neoplasie assoziiert, gelegentlich jedoch auch mit einem DCIS oder einem Carcinoma in situ mit gemischten duktalen und lobulären Eigenschaften. Vom klassischen ILC werden die solide, alveoläre, pleomorphe, tubulolobuläre und gemischte Varianten unterschieden mit einer teils besseren (alveoläre und tubulolobuläre Variante), teils schlechteren Prognose (solide und pleomorphe). Auch beim ILC wird ein histologisches Grading entsprechend dem Nottingham-Gradingsystem empfohlen [6], wobei die Mehrzahl (70 80%) der klassischen ILCs dem Grad 2 zuzuordnen sind. Grad-3-ILC gehören üblicherweise der pleomorphen oder soliden Variante an [14, 25]. Von den 3 Komponenten, die beim histologischen Grading gewertet werden, ist beim ILC der Mitoseindex der prognostisch wichtigste Parameter. Die Immunhistochemie kann zur Unterscheidung zwischen einem ILC und einem NST beitragen. Die meisten ILCs zeigen einen Expressionsverlust von E-Cadherin und eine Expressionsänderung weiterer Moleküle aus dem dazugehörigen Adhäsionskomplex (u. a. β-catenin, p120 [23]). Dennoch ist bei etwa 15% der ILCs die E-Cadherin-Expression an der Tumorzelloberfläche erhalten (insbesondere bei der tubulolobulären Variante). Der positive immunhistochemische Nachweis von E-Cadherin an der Tumorzelloberfläche sollte daher nicht dazu führen, ein ILC als NST- zu reklassifizieren. Beim Vergleich der Langzeitprognose von ILC und NST-en zeigt sich ein geringeres Progressionsrisiko des ILC in den ersten Jahren, aber ein Überschneiden der Überlebenskurven nach ca. 10 Jahren mit einem schlechteren Langzeitüberleben der ILC [15, 18]. Die ILC sind durch eine höhere Rate multifokaler (9 31%) und bilateraler (5 19%) Tumoren sowie ein etwas anderes Metastasierungsmuster gekennzeichnet. Fernmetastasen betreffen häufiger Knochen, Meningen, Pathologe :7 17 DOI /s Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 A. Lebeau M. Kriegsmann E. Burandt H.-P. Sinn Invasive Mammakarzinome: Die aktuelle WHO-Klassifikation Zusammenfassung Die WHO-Klassifikation der Tumoren der Mamma bildet international die Basis für die Einordnung und Nomenklatur der Tumoren. Die 2012 erschienene 4. Auflage spiegelt unser gegenwärtiges Verständnis zur Klassifikation, Immunhistologie, Differenzialdiagnose und Genetik der Läsionen wider. Verglichen mit der 3. Auflage enthält sie einige Änderungen in der Terminologie. Etablierte Entitäten wurden neu bewertet und zahlreiche molekulare Aspekte wurden hinzugefügt. Dieser Beitrag behandelt die invasiven e. Die histopathologischen Definitionen der aktuellen WHO-Klassifikation werden durch die Beschreibungen der klinischen, makroskopischen, molekularen sowie prognostischen und prädiktiven Eigenschaften der Tumoren ergänzt. Schlüsselwörter Histopathologische Definitionen Diagnostische Kriterien Therapieansprechen Prognose Prädiktion Invasive breast cancer: the current WHO classification Abstract The World Health Organization (WHO) classification of tumors of the breast defines the international standards for tumor categorization and nomenclature. The fourth edition, published in 2012, provides an update on the current knowledge concerning the classification, immunohistology profile, differential diagnosis and genetics of these lesions. Compared to the previous edition, some terms have been modified, some entities were reclassified and some current molecular data have been added. This article focuses on invasive carcinomas. Definitions for histological diagnosis are supplemented by clinical, macroscopic and molecular characteristics as well as prognostic and predictive features. Keywords Histopathological definition Diagnostic criteria Therapy response Prognosis Predictive parameters 10 Der Pathologe

5 Tab. 1 Die aktuelle WHO-Klassifikation der invasiven Mammakarzinome. (Adaptiert nach [9]) Histologischer Typ ICD-O-Code Invasives, kein spezieller Typ ( no special type, NST) 8500/3 Pleomorphes 8022/3 mit osteoklastenartigen 8035/3 Riesenzellen mit chorionkarzinomartigen Merkmalen mit melanotischen Merkmalen Invasives lobuläres 8520/3 Klassisches lobuläres Solides lobuläres Alveoläres lobuläres Pleomorphes lobuläres Tubulolobuläres Gemischtes lobuläres Tubuläres 8211/3 Kribriformes 8201/3 Muzinöses 8480/3 mit medullären Eigenschaften Medulläres 8510/3 Atypisches medulläres 8513/3 Invasives NST mit medullären 8500/3 Eigenschaften mit apokriner a mit siegelringzelliger a Invasives mikropapilläres 8507/3 b Metaplastisches, kein spezieller Typ 8575/3 Adenosquamöses, low grade 8570/3 Fibromatoseähnliches metaplastisches 8572/3 Plattenepithelkarzinom 8070/3 Spindelzellkarzinom 8032/3 Metaplastisches mit mesenchymaler Chondroide 8571/3 Ossäre 8571/3 Andere mesenchymale 8575/3 Gemischtes metaplastisches 8575/3 Myoepitheliales 8982/3 Seltene Typen e mit neuroendokrinen Eigenschaften Neuroendokriner Tumor, 8246/3 gut differenziert Neuroendokrines, schlecht 8041/3 differenziert (kleinzelliges ) mit neuroendokriner 8574/3 Sekretorisches 8502/3 Invasives papilläres 8503/3 Azinuszellkarzinom 8550/3 Mukoepidermoides 8430/3 Polymorphes 8525/3 Gastrointestinaltrakt und Peritoneum. Lungenmetastasen werden dagegen seltener als beim NST- beobachtet. Das klassische ILC ist praktisch immer ER-positiv, und der PR wird in 70 80% der ILC exprimiert. Bei den Varianten ist die ER-Positivitätsrate der alveolären Variante am höchsten und der pleomorphen Variante am geringsten. Eine HER2-Überexpression bzw. Amplifikation ist beim ILC mit Ausnahme der pleomorphen Variante (G3) sehr selten. Tubuläres und kribriformes Das tubuläre und das invasive kribriforme sind mit einer exzellenten Prognose verbunden. Daher ist eine exakte Diagnosestellung wichtig. Sie setzt voraus, dass die charakteristischen morphologischen Veränderungen mehr als 90% des Tumors ausmachen. Das tubuläre ist durch die Ausbildung gut differenzierter, unregelmäßig abgekanteter und meist offener Tubuli mit einreihiger, isomorph-atypischer Epithelauskleidung gekennzeichnet (. Abb. 2b). Vor Einführung des Mammographiescreenings machte es weniger als 2% der Mammakarzinome aus. Bei subtiler radiologischer Diagnostik wird es häufiger gefunden. Daher beträgt sein Anteil in reinen Screeningpopulationen 8 27%. In der Mammographie imponiert es meist als spikulierter Herdbefund mit oder ohne Kalzifikationen. Das morphologische Korrelat für die mammographische Verdichtung ist die typische desmoplastische Reaktion des Tumorstromas. Tubuläre Mammakarzinome weisen eine niedrige Proliferationsrate auf und sind nahezu immer ER- und PR-positiv sowie HER2-negativ. Mehrschichtig gelagerte Kerne und eine höhergradige Kernpleomorphie oder Mitose rate schließen das Vorliegen eines tubulären s aus. Etwa 65 80% der tubulären e zeigen ein begleitendes DCIS, meist low grade, oder eine assoziierte flache epitheliale Atypie (FEA), seltener auch eine lobuläre Neoplasie (LN). Die krankheitsfreie 10-Jahres-Überlebensrate liegt deutlich über 90%. Selbst das seltene Vorliegen axillärer Lymph- Der Pathologe

6 Schwerpunkt: Pathologie der Mamma Tab. 1 Die aktuelle WHO-Klassifikation der invasiven Mammakarzinome. (Adaptiert nach [9]) (Fortsetzung) Onkozytäres 8290/3 Lipidreiches 8314/3 Glykogenreiches klarzelliges 8315/3 Sebazeöses 8410/3 (Talgdrüsenkarzinom) Adenoidzystisches 8200/3 Adenomyoepitheliom mit 8983/3 b Gekapseltes papilläres mit 8504/3 Invasion Solides papilläres, invasiv 8509/3 a ICD-O-Kodierung erfolgt entsprechend dem primären invasiven Typ. b Neuer ICD-O-Code (genehmigt vom IARC/WHO-Kommittee für ICD-O). ICD-O International Classification of Diseases for Oncology. Tab. 2 Die wichtigsten Änderungen in der 4. Auflage der WHO-Klassifikation. (Adaptiert nach [9]) 3. Auflage WHO [26] 4. Auflage WHO [9] Art der Änderung Invasives duktales NOS ( not otherwise specified, nicht näher bezeichnet) Invasives NST (no special type, kein spezieller Typ) Terminologie Medulläres Invasives duktales mit medullären Eigenschaften mit medullären Eigenschaften Zusammenfassung der e mit medullären Eigenschaften in einer Kategorie Apokrines mit apokriner Keine eigenständige Entität mehr. Klassifikation entsprechend dem primären invasiven Typ Siegelringzellkarzinom Atypischer Karzinoidtumor Solides neuroendokrines Kleinzelliges Großzelliges neuroendokrines Rein epitheliale metaplastische e Plattenepithelkarzinom Adenokarzinom mit Spindel zellmetaplasie Adenosquamöses Mukoepidermoides Gemischtes epithelial-/mesenchymales metaplastisches mit siegelringzelliger Neuroendokriner Tumor, gut differenziert mit neuroendokriner Neuroendokrines, schlecht differenziert (kleinzelliges ) Metaplastisches Adenosquamöses, low grade Fibromatoseähnliches metaplastisches Plattenepithelkarzinom Spindelzellkarzinom Metaplastisches mit mesenchymaler chondroide ossäre andere mesenchymale Myoepitheliales Keine eigenständige Entität mehr. Klassifikation entsprechend dem primären invasiven Typ Klassifikation in Analogie zu en in anderen Organsystemen Deskriptives Klassifikationssystems. Herausnahme des mukoepidermoiden s Aufnahme des myoepithelialen s knotenmetastasen (im Mittel 10%) hat keinen Einfluss auf die Überlebensrate. Daher halten verschiedene Zentren eine adjuvante System- oder Strahlentherapie beim kleinen tubulären für entbehrlich, vorausgesetzt die strengen morphologischen Kriterien sind erfüllt. Das kribriforme zeigt ein ähnliches blandes zytologisches Zellbild wie das tubuläre Mammakarzinom und besteht aus invasiven Zellinseln, die ein gut definiertes siebförmiges Binnenmuster aufweisen und in einem gering desmoplastischen Tumorstroma liegen. Ein tubuläres Muster kann bis zu 50% des Tumors ausmachen. Dieser Tumortyp ist mit einer Frequenz zwischen 0,3 und 0,8% seltener als das tubuläre. Mammographisch wird es üblicherweise als spikulierter Herdbefund entdeckt, der Mikrokalzifikationen enthalten kann. Ein begleitendes DCIS, üblicherweise ebenfalls mit kribriformer Architektur, findet sich in etwa 80% der Fälle, ein Lymphknotenbefall ist selten. Die 10-Jahres-Überlebensrate ist mit % ähnlich hoch wie beim tubulären. Alle kribriformen e sind ER-positiv und meist auch PR-positiv. e mit medullären Eigenschaften In der neuen WHO-Klassifikation wird empfohlen, die Begriffe medulläres, atypisches medulläres und invasives NST mit medullären Eigenschaften zu verlassen und stattdessen die Tumoren mit allen oder einigen der folgenden Charakteristika in der Kategorie der e mit medullären Eigenschaften zusammenzufassen: Scharfe Begrenzung, synzytiales Wachstumsmuster, High-grade-Kerne und prominentes lymphoides Zellinfiltrat (. Abb. 2d, e). Hintergrund ist die unzureichende Reproduzierbarkeit der Kriterien für die Abgrenzung des klassischen medullären s, welches weniger als 1% aller Mammakarzinome ausmacht, von den übrigen Tumoren mit medullären Eigenschaften. Allerdings fehlt bislang ein übergeordneter ICD-O-Code, sodass ein Tumor bei der ICD-O-Kodierung doch einer der älteren Kategorien zugeordnet werden muss. 12 Der Pathologe

7 Abb. 2 9 Beispiele spezieller Typen. a Invasives lobuläres mit charakteristischer schmalsträngiger Stromainfiltration. b Tubuläres mit offenen, unregelmäßig angulierten Tubuli mit einschichtiger Epithelauskleidung. c Muzinöses mit Tumorzellnestern in Schleimseen. d und e mit medullären Eigenschaften. Synzytial gelagerte zellen mit High-grade-Kernen und ausgeprägtem lymphoplasmazellulärem Begleitinfiltrat. f Metaplastisches mit chondroider. g Metaplastisches Spindelzellkarzinom mit Expression von CK5/14 in den zellen Patientinnen, bei denen ein mit medullären Eigenschaften diagnostiziert wird, sind im Durchschnitt jünger (45 52 Jahre) als die mit den übrigen invasiven en. Da es sich in der Regel um relativ gut begrenzte, stromaarme Tumoren handelt, können diese klinisch und bildgebend benigne imponieren. e dieser Gruppe sind zumeist ER-, PR- und HER2-negativ (triplenegativ). Basale Zytokeratine (CK5/6, CK14), sm-aktin, EGFR1, P-Cadherin, p53 und Caveolin-1 werden variabel exprimiert. Ein Großteil der Mammakarzinome mit medullären Eigenschaften weist ein Der Pathologe

8 Schwerpunkt: Pathologie der Mamma Abb. 3 9 Beispiele seltener spezieller Typen. a Adenoidzystisches mit trabekulärem Muster, bestehend aus 2 Zelltypen: basaloid (p63-positiv) und luminal (CK7-positiv). b Invasives mit neuroendokriner. Relativ monomorphe Tumorzellen, solide und glandulär gelagert. Expression von Synaptophysin und Östrogenrezeptor (ER) basalähnliches Genexpressionsprofil auf. Ein häufiges Merkmal ist auch die genomische Instabilität, die mit p53-mutationen bei etwa 2/3 der Tumoren einhergeht. Bemerkenswert ist, dass Patientinnen mit Keimbahnmutationen des BRCA1- Gens gehäuft e mit medullären Eigenschaften aufweisen. Im Befundbericht sollte daher bei Vorliegen eines triplenegativen invasiven G3- s mit medullären Eigenschaften auf die Möglichkeit eines familiären Hintergrunds hingewiesen werden [8]. Die Wahrscheinlichkeit für ein BRCA1- assoziiertes liegt bei negativem 14 Der Pathologe

9 ER-Status und Expression basaler Zytokeratine (CK14 und CK5/6) bei 43,5% [10]. Das klassische medulläre weist eine günstigere Prognose auf als ein niedrigdifferenziertes NST-. Die relativ günstige Prognose dieser Tumoren wird auf das Vorhandensein des prominenten lymphoplasmazellulären Infiltrats zurückgeführt [16] bzw. auf molekularer Ebene einem B-Zell-/Plasmazell- Meta-Gen zugeschrieben [19]. Betrachtet man aber die Gesamtgruppe der BRCA1- assoziierten Mammakarzinome, weisen diese eine ähnliche Prognose wie die sporadischen Mammakarzinome auf. Metaplastische e Metaplastische e sind eine heterogene Gruppe invasiver Mammakarzinome, bei der ein variabler Anteil der Tumorzellen plattenepithelial differenziert ist und/oder mesenchymale Merkmale aufweist. Hierzu zählen spindelförmige, chondroide, ossäre oder rhabdomyoide Eigenschaften (. Abb. 2f, g). In der aktuellen WHO-Klassifikation wird ein deskriptives Klassifikationssystem vorgeschlagen (. Tab. 1, 2; [9]). Metaplastische e repräsentieren etwa 0,2 5% aller Mammakarzinome, je nachdem ob eine partielle metaplastische berücksichtigt wird. Altersverteilung und klinische Präsentation entsprechen denen von ERnegativen invasiven NST-en. Zur Identifikation einer epithelialen in metaplastischen en wird die Verwendung verschiedener immunhistochemischer Marker empfohlen. Hierzu zählen neben Panzytokeratinmarkern in erster Linie Zytokeratine mit hohem Molekulargewicht (HMW: CK5/6, CK14, 34βE12) und p63. Die eindeutige Expression von HMW- Zytokeratinen und/oder p63 in einer reinen Spindelzellläsion sollte die Diagnose eines metaplastischen s nach sich ziehen. In der aktuellen WHO-Klassifikation wird betont, dass die Gruppe der Spindelzellkarzinome das Ende der Bandbreite spindelzelliger Plattenepithelkarzinome auf der einen Seite und maligner Myoepitheliome/myoepithelialer e auf der anderen Seite enthält [9]. Derzeit gibt es keine definierten Kriterien, diese beiden Läsionen zu unterscheiden, und keine klinischen Daten, die ein differentes klinisches Verhalten nahelegen. Infolgedessen wird das myoepitheliale in der aktuellen WHO-Klassifikation unter den metaplastischen en aufgelistet (. Tab. 1 und 2). Metaplastische e sind nahezu immer triplenegativ (>90%). Insgesamt betrachtet sind metaplastische e mit einer schlechteren Prognose und einem schlechteren Ansprechen auf konventionelle adjuvante Chemotherapien verknüpft als andere triplenegative Mammakarzinome [11]. Dabei lassen sich allerdings 2 Subtypen abgrenzen, die eine bessere Prognose als die übrigen metaplastischen e aufweisen, da sie in erster Linie zu lokal aggressivem Wachstum aber nicht zur Fernmetastasierung neigen: F adenosquamöses, low grade, F fibromatoseähnliches metaplastisches, low grade. e mit apokriner Eine apokrine kann bei invasiven NST-en und verschiedenen speziell differenzierten en vorkommen, beispielsweise dem tubulären, lobulären, mikropapillären oder medullären Subtyp [1]. Daher sollten Tumoren mit apokriner entsprechend ihres primären invasiven Typs klassifiziert werden. e mit apokriner sind häufig ER- und PR-negativ sowie GCDFP15- und Androgenrezeptorpositiv (. Abb. 1b, c; [13]). Ein Teil dieser Neoplasien ist außerdem HER2-positiv. Etwa die Hälfte der e mit apokriner weist eine spezifische molekulare Signatur auf, welche als apokrine molekulare Signatur bezeichnet wird. Die übrigen zeigen eine luminale Signatur [29]. Die apokrine molekulare Signatur ist durch eine erhöhte Androgensignalwirkung charakterisiert und überlappt mit der Signatur HER2-positiver Mammakarzinome. Auch die molekulare Heterogenität spricht dafür, e mit apokriner nicht als eigenständige Entität zu führen. Adenoidzystisches Das adenoidzystische (ACC) ist zwar selten (<0,1% der Mammakarzinome), aber von den speziellen Typen mit speicheldrüsenähnlicher das häufigste. Das besteht ebenso wie sein Pendant in der Speicheldrüse aus epithelialen und myoepithelialen Zellen, die sich immunhistologisch differenzieren lassen (. Abb. 3a). Das ACC ist ER-, PR- und HER2-negativ, zeigt aber in der Regel ein geringes malignes Potenzial mit günstiger Prognose und langsamer Tumorprogression. In der Mamma besteht, wie in anderen Lokalisationen auch, nur ein geringes Risiko für eine lymphogene Metastasierung, sodass eine Lymphknotendissektion in der Regel unterbleiben kann. Ob die solide Variante mit basaloiden Eigenschaften prognostisch ungünstiger ist, wird kontrovers diskutiert. Bei dieser Variante wurden Lymphknotenmetastasen in 2 von 5 Fällen beschrieben [21]. Ein Grading analog zu den Kriterien beim ACC der Speicheldrüse wird nicht empfohlen. Jüngst wurde gezeigt, dass über 90% der ACCs der Mamma die gleiche rekurrente chromosomale Translokation t(6;9)(q22-23;p23-24) aufweisen wie in der Speicheldrüse mit Formation eines MYB-NFIB- Fusions-Gens [30]. Muzinöses und e mit siegelringzelliger Das muzinöse und das mit siegelringzelliger werden in der neuen WHO-Klassifikation in einem gemeinsamen Kapitel abgehandelt. Die e mit siegelringzelliger werden aber nicht als eigenständige Entität aufgefasst, da weder klinische noch prognostische Besonderheiten bekannt sind. Am häufigsten lässt sich eine siegelringzellige bei invasiven lobulären en beobachten (meist pleomorphe Variante). Gelegentlich tritt sie auch bei invasiven NST-en oder noch seltener bei gering differenzierten muzinösen en auf. Der Pathologe

10 Schwerpunkt: Pathologie der Mamma Bei muzinösen en liegen Inseln von meist relativ gleichförmiger Zellen in Seen extrazellulären Schleims (. Abb. 2c), die von schmalen fibrovaskulären Septen durchzogen werden. Die Einstufung als reines muzinöses setzt wie bei den anderen speziellen Typen voraus, dass die charakteristische Morphologie in >90% des Tumors ausgebildet ist. Eine vollständige muzinöse (100%) wird anders als in der alten WHO-Klassifikation [26] nicht mehr gefordert. Die muzinösen e können in 2 Gruppen aufgeteilt werden: F Typ A (zellarm, klassisch) und F Typ B (zellreich mit großen Zellclustern). Typ-B-muzinöse e zeigen immunhistochemisch häufig eine neuroendokrine. Maximal 2% der invasiven Mammakarzinome sind dem muzinösen Typ zuzuordnen. Die Schleimseen geben dem Tumor makroskopisch ein auffallend glasiges Aussehen. Durch die glatte Konturierung und geringe Dichte können muzinöse e mammo- und auch sonographisch wie Zysten imponieren, zeigen aber im MRT ein typisches dynamisches Anreicherungsmuster. Muzinöse e sind üblicherweise ER- und PR-positiv. Eine HER2- Überexpression oder eine -Genamplifikation sind ungewöhnlich. In Transkriptomanalysen sind Typ-Aund Typ-B-muzinöse e dem molekularen Luminal-A-Typ zuzuordnen [29]. Mittels hierarchischer Clusteranalysen lassen sich Typ-A- und Typ- B- muzinöse e unterscheiden. Typ-B- e weisen auch in ihren Genexpressionsprofilen Ähnlichkeiten zu neuroendokrinen en auf [28]. Auch bei den muzinösen en dient die strenge Einhaltung der diagnostischen Kriterien dem Ziel, Tumoren mit günstiger Prognose zu identifizieren. Rein muzinöse e haben mit einer 10-Jahres-Überlebensrate von % eine deutlich günstigere Prognose als gemischte e, die sich prognostisch nicht von NST-en unterscheiden [27]. e mit neuroendokrinen Eigenschaften In der Mamma zeigen die meisten e mit neuroendokrinen Eigenschaften nur geringe oder intermediäre Kernveränderungen. Sie bilden solide Zellnester oder -trabekel aus, die von schmalen fibrösen Septen untergliedert werden. Sie ähneln damit den Karzinoiden des Gastrointestinaltrakts und der Lunge. Der aktuell empfohlene Begriff für diese Gruppe von Tumoren in der Mamma ist neuroendokriner Tumor, gut differenziert. NST-e und bestimmte spezielle Typen (v. a. muzinöses, hyperzelluläre Variante) können neuroendokrine Merkmale aufweisen. Sie werden unter dem Begriff des invasiven s mit neuroendokriner zusammengefasst (. Abb. 3b). Primäre schlecht differenzierte neuroendokrine e (kleinzellige e) der Mamma sind selten. Sie gleichen histologisch ihrem Pendant in der Lunge. Die Mehrzahl der Tumorzellen in gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren ist ERund PR-positiv. Auch von den schlecht differenzierten (kleinzelligen) en sind >50% ER- und PR-positiv. Die Prognose von en mit neuroendokrinen Eigenschaften hängt vom konventionellen histologischen Tumorgrading und Staging ab [12]. Invasives papilläres Das invasive papilläre der Mamma ist sehr selten und durch die Ausbildung einer papillären Morphologie in mehr als 90% des invasiven Tumors charakterisiert. Invasive nichtpapilläre e, die mit einem gekapselten oder soliden papillären assoziiert sind, gehören nicht in diese Kategorie. Diese werden entsprechend ihrer individuellen invasiven Komponente klassifiziert. Die wichtigste Differenzialdiagnose sind Metastasen papillärer e aus anderen Organen, in erster Linie Ovar und Lunge. Invasive papilläre e weisen keine bekannten spezifischen klinischen oder prognostischen Eigenschaften auf. Invasives mikropapilläres Das invasive mikropapilläre wird durch kleine Zellcluster charakterisiert, die in optisch leeren Stromaspalten liegen. Die Zellen zeigen dabei eine charakteristische Umkehrung der Polarität ( inside-out ), die immunhistochemisch mit einem MUC1-Antikörper sichtbar gemacht werden kann. Invasive mikropapilläre e imponieren üblicherweise klinisch und bildgebend als Herdbefund. Die Mehrheit ist ER- und PR-positiv. Die Genexpressionsprofile dieser e sind entweder der Luminal-A- oder -B-Gruppe zuzuordnen. Mikropapilläre e präsentieren sich signifikant häufiger als NST-e mit lymphovaskulärer Invasion und regionären Lymphknotenmetastasen. Sie weisen bei brusterhaltender Therapie eine höhere Lokalrezidivrate auf. Ob das mikropapilläre eine ungünstigere Prognose aufweist als das NST-, ist jedoch nicht abschließend geklärt. Besonders seltene Typen und Varianten Das sekretorische der Mamma kommt v. a. bei jungen Patientinnen vor und weist eine charakteristische balancierte Translokation auf t(12;15), die zu einer ETV6-NTRK3-Genfusion führt. Weitere außergewöhnlich seltene e der Mamma sind u. a. das F onkozytäre, F sebazeöse, F mukoepidermoide, F polymorphe, F lipidreiche, F glykogenreiche klarzellige und F Azinuszellkarzinom. Fazit für die Praxis F In der aktuellen WHO-Klassifikation steht weiterhin der morphologische Phänotyp im Vordergrund. F Der häufigste Typ heißt jetzt invasives, kein spezieller Typ (NST). F Für die prognostische Relevanz der reinen speziellen Typen ist die exak- 16 Der Pathologe

11 te Abgrenzung gegenüber den gemischten Typen wichtig. F e mit medullären Eigenschaften werden jetzt in einer Kategorie zusammengefasst. F Die Entitäten apokrines und Siegelringzellkarzinom wurden gestrichen. Die e mit den entsprechenden Tumorzelleigenschaften werden entsprechend ihrem primären histologischen Typ klassifiziert und als e mit apokriner bzw. siegelringzelliger bezeichnet. F Die Klassifikation der e mit neuroendokrinen Eigenschaften erfolgt in Analogie zu den neuroendokrinen Tumoren in anderen Organsystemen. Korrespondenzadresse Prof. Dr. A. Lebeau Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistr. 52, Hamburg a.lebeau@uke.de Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt A. Lebeau, M. Kriegsmann, E. Burandt, H.-P. Sinn geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. Literatur 1. Abati AD, Kimmel M, Rosen PP (1990) Apocrine mammary carcinoma. 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