Handbuch Validierung in der Analytik

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1 Handbuch Validierung in der Analytik S tavros Kromidas mit Beitragen von J. Ermer, K.-P. Gerbling, J. Hauswald, L. Huber, J. Kleiner, S. Kiippers, H.-J. Kuss, J. S. Morkowski, H.-S. Noack, W. Ockels, G. Papke, J. Peters, M. Rieth, R. Staal, M. w I LEYVCH Weinheim. New York. Chichester. Brisbane. Singapore. Toronto

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3 S tavros Kromidas Handbuch Validierung in der Analytik

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5 Handbuch Validierung in der Analytik S tavros Kromidas mit Beitragen von J. Ermer, K.-P. Gerbling, J. Hauswald, L. Huber, J. Kleiner, S. Kiippers, H.-J. Kuss, J. S. Morkowski, H.-S. Noack, W. Ockels, G. Papke, J. Peters, M. Rieth, R. Staal, M. w I LEYVCH Weinheim. New York. Chichester. Brisbane. Singapore. Toronto

6 Dr. Stavros Kromidaa NOVIA GmbH Rosenstrak I Saarbrucken Das vorlicgcnde Werk wurde sorgfdtig erarbeitet. Dennoch ubernehmen Autor und Verlag fur die Richtigkcit von Angaben, Hinweisen und Ratschlagen sowie fur eventuelle Druckfehler keine Haltung. 1. Nachdruck Nachdruck Nachdruck 2008 Die Deutsche Bihliothek - CIP-Einheitsaufnahme Ein Titeldatensati f'ur diesc Publikation ist bei der Deutschen Bibliothek erhiiltlich. ISBN WILEY-VCH Verlag GmbH, D Weinheim (Federal Republic of Germany), 2000 Gedruckt auf' saurelreiem Papier. Alle Rcchtc, insbesondere die der Ubersetzung in andere Sprachen, vorbehalten. Kein Teil diescs Buches darf ohne schriftliche Genehmigung des Verlages in irgendeiner Form - durch Photokopie, Mikroverfilmung oder irgendein anderes Verfahren - reproduziert oder in eine von Maschinen, insbesondere von Datenverarheitungsmaschinen, verwendbare Sprache ubertragen oder ubersetzt werden. Die Wiedergabe von Warenbezeichnungen, Handelsnamen oder sonstigen Kennzeichen in diesem Buch berechtigt nicht zu der Annahme, dar diese von jedermann frei benutzt werden durfen. Vielmehr kann es sich auch dann um eingetragene Warenzeichen oder sonstige gesetzlich geschiitzte Kennzeichen handeln, wenn sie nicht eigens als solche markiert sind. All rights reserved (including those of translation into other languages). No part of this book may be reproduced in any form by photoprinting, microfilm, or any other means - nor transmitted or translated into a machine language without written permission from the publishers. Registered names, trademarks, etc. used in this book, even when not specifically marked as such, are not to be considered unprotected by law. Satz: Text- und Software-Service Manuela Treindl, D Rcgensburg Druck: Strauss Offsetdruck, D Morlenbach Bindunp: GroBbuchhinderei J. Schaffer, D Gninstsdt Umschlagge\taltung: Wolfgang Scheftler, D Mainz Printed in the Federal Republic of Gennany.

7 Vorwort Wenn man sich intensiv mit dem Thema,,Validierung" beschaftigt, gerat man leicht in das Philosophische oder aber man diskutiert lange uber Kommastellen. Beides kann wichtig sein - solange das Eine nicht den Blick fur das Andere versperrt. Ich denke, das Hinterfragen von Allem und die klare Zielsetzung machen eine zeitgemabe Validierung aus. Im vorliegenden Buch wird versucht, sich mit grundsatzlichen Fragen zur Validierung in der Analytik auseinanderzusetzen. Aber im gleichen MaBe geht es auch und vor allem um den Validierungsalltag. So haben wir uns bemuht, moglichst viele Praxisbeispiele, Anregungen und Vorschlage vorzustellen und zu diskutieren. Die Ausfuhrungen sollen Anregung und Hilfe sowohl fur den Praktiker vor Ort sein als auch fur den Planer uber das,,wieviel" an Validierung. Das Ziel des Buches ist es, einen Beitrag fur eine zweckgerichtete, bezahlbare Validierung zu leisten. Mein Dank gilt den Kollegen, die ihr Wissen und ihre Erfahrung uber die Validierung in Spezialgebieten zur Verfugung gestellt haben. Cornelia Reinemuth, Peter Biel und Steffen Pauly von Wiley-VCH danke ich fur die stete Kooperationsbereitschaft und ihre Flexibilitat. Saarbrucken. Januar 2000 Stavros Kromidas

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9 Verzeichnis der Autoren Dr. Joachim Emer Aventis Pharma Deutschland Global Pharmaceutical Development Analytical Sciences Gebaude H 790 Industriepark Hochst Frankfurt Tel: 069/ Fax: 069/ Dr. Klaus-Peter Gerbling Schering AG Biological Quality Control Berlin Tel: 030/ Fax: 030/468- I schering.de Joachim Hauswald Bayer AG Abteilung PH-OP-ELB-QW Gebaude Wuppertal-El berfeld Tel: 0202/ Fax: 0202/36/ Dr. Ludwig Huber Agilent Technologies Deutschland GmbH Produkt Marketing Hewlett-Packard-Str Waldbronn Tel: 07243/ Fax: 07243/

10 VIII Verzeichnis der Autoren Dr. Joachim Kleiner Perkin Elmer Verkauf und Service Abteilung Technische Schule Rengoldshauser Str Uberlingen Tel: Fax: Dr. Stavros Kromidas NOVIA Chromatographie und MeBverfahrens GmbH Rosenstr Saarbriicken Tel: Fax: novia.de Dr. Stephan Kuppers Schering AG Abteilung InprozeB-Analytik Berlin Tel: Fax: 030/ Dr. Hans-Joachim Kuss Psychiatrische Universitiitsklinik Neurochemische Abteilung NuBbaumstr Miinchen Tel: Fax: Janusz S. Morkowski Fohrliweg 8 CH-8600 Dubendorf Tel: 0041/1/ Fax: 004 I 1 1/ ehemals EMPA (Eidgenossische Materialpriifungs- und Forschungsanstalt), Leiter Qualitatswesen

11 Verzeichnis drr Autoren Ix Dr. Siegfried Noack BAM Bundesanstalt fur Materialforschung und -prufung Abteilung I13 Unter den Eichen Berlin Tel: I36 Fax: 030/ I 17 bam.de Dr. Werner Ockels Spectral Service Laboratorium fur Auftragsanalytik GmbH Geschaftsleitung Vogelsanger Str Koln Tel: / Fax: 0221/ Dr. Gunter Papke Hessisches Landesamt fur Umwelt und Geologie HLUG Abteilung Umweltanalytik Rheingaustr Wiesbaden Tel: Fax: 061 1/ hlug.de Dr. Jurgen Peters Schott Gerate GmbH Abteilung AG-Applikation Im Langgewann Hofheim Tel: 06 I92/ Fax: sgh.schott.de

12 Dr. Michael Rieth Merck KGaA Abteilung Pha Prod AL-QB Frankfurter Str Darmstadt Tel: I / Fax: / michael.rieth (3 merck.de Dipl.-lng. Rolf Staal Aventis Pharma AG Director Process Excellence Industrial Technologies Theodor-Heuss- Allee Frankfurt Tel: 069/ Fax: 069/ aventis.com Dr. Michel Ulmschneider Hoffmann - La Roche AG Abteilung POBQ Bau 62, Biiro I25 CH-4070 Basel Tel: 004 I /6 1 / Fax: 004 I /6 1 /

13 Zum Aufbau des Buches Das Buch besteht aus vier Teilen. Teil A und B sowie der Anhang stellen die aktualisierte und teilweise erweiterte Version von,,validierung in der Analytik" dar, das im Juni 1999 im gleichen Verlag erschienen ist. Vor allem die Kapitel,,Richtigkeit" (Abschnitt 3.4),,,Linearitat" (Abschnitt 3.7) und,,haufige Fragen zur Validierung" (Kap. 4) sind stark erweitert worden. Teil A (Kromidas, Morkowski) umfal3t eine Einfuhrung in die Thematik, einen Schwerpunkt bilden formale Aspekte. Validierung und verwandte Begriffe werden definiert, anhand von Beispielen erlautert und kommentiert. AnschlieBend werden Methoden vorgestellt, wie,,validierung" prinzipiell angegangen werden kann. Dieser Teil ist allgemein gehalten, es geht hier um Grundsatzliches und um eine ganzheitliche Betrachtung. Im Teil B (Kromidas) werden wir uns mit der Praxis der Validierung beschaftigen: In den ersten Kapiteln werden die Themen,,Voraussetzungen der Validierung",,,Dokumentation" und,,qualifizierung von Geraten" behandelt. Die Validierungsparameter werden anschliebend einzeln erlautert und deren Ermittlung im Detail beschrieben. Dazu werden zahlreiche Beispiele benutzt. Neben den Jdassischen" Validierungsparametem werden auch Aspekte, die erst in letzter Zeit in den Vordergrund rucken, ausfuhrlich besprochen: Methodenfahigkeit, MeBunsicherheit und erweiterte Unsicherheit. SchlieBlich wird auf haufige Fragen zur Validierung und auf typische Fehler eingegangen. Die Chromatographie als haufige analytische Methode wird immer wieder als Beispiel verwendet, um in diesem Teil die Validierungsparameter und den Gang einer Validierung zu erlautem. Teil C ist der Validierung in einzelnen Techniken bzw. in einem bestimmten Umfeld gewidmet. Der Leser findet hier z. T. sehr detaillierte Anweisungen zur Durchfuhrung sowie Hinweise auf Spezifika der Validierung in der Spektroskopie (Ockels), Emissionsspektralanalyse ICP-OES (Noack), Mikrobiologie (Rieth), Titrimetrie (Peters) und bei Computeranwendungen (Huber) sowie Chemometrie (Ulmschneider). Der spezielle Teil wird mit Vorschlagen fur die Validierungspraxis im behordlichen Umfeld und bei Normverfahren (Papke) sowie in der Pharma gemab den ICH-Richtlinien (Ermer, Hauswald) abgeschlossen. Teil D betrifft die Okonomie bei Validierungen: Notwendiger Umfang, Durchfuhrungsmodus und Ansatze einer,,intelligenten" Validierung, die ein Minimum an Aufwand moglich machen. Dem einfuhrenden Abschnitt uber Grundsatzliches zur Validierungsokonomie (Kromidas) folgt die Vorstellung zweier Werkzeuge, die als komplementar zu der,,klassischen" Validierung gelten konnen: Statistische ProzeBkontrolle, SPC (Staal) und Schatzen der MeBunsicherheit (Kuppers). Im Anhang finden sich neben statistischen Tabellen, Register von deutschen und englischen Begriffen und Definitionen weitere Informationen rund um die Validierung. Das Buch mu13 nicht unbedingt linear gelesen werden, man kann problemlos hin und her,,springen". Dazu wurden die einzelnen Kapitel so verfafit, dab sie abgeschlossene Module

14 XI1 Zum Aujbau des Buches darstellen. Damit wurde versucht, dem Charakter des Buches als Nachschlagewerk gerecht zu werden. Verweise geben die Stellen im Buch wieder, wo bestimmte Begriffe noch einma1 und/oder ausfuhrlicher erklart werden. Validierung ist eine individuelle Angelegenheit. Es ist auch gut so. Aus diesem Grunde wurde bewuljt nicht auf,,vereinheitlichung" getrimmt, unterschiedliche Auffassungen der Autoren oder gar abweichende Definitionen blieben stehen. Auch wurde manche Wiederholung in Kauf genommen, um die Harmonie im textlichen Kontext nicht zu beeintrachtigen. SchlieDlich werden einige wichtige Begriffe von mehreren Autoren, die naturgemad unterschiedliche Akzente setzen, diskutiert. So beispielsweise,,mebunsicherheit" (Morkowski, Kromidas, Papke, Kuppers), ein Begriff, der - zumindest was die praktische Umsetzung anbelangt - voll im Flulj ist. Der Leser moge davon profitieren.

15 Inhalt Teil A Grundlagen Stuvros Kromidas und Janusz S. Morkowski Vorwort V Verzeichnis der Autoren VII Zum Aufbau des Buches XI 1 Grundsatze der Validierung in der Analytik und im Prufwesen I Einfuhrung 1 Definition, Erlauterung und Kommentierung von Begriffen der Qualitatssicherung 3 Validierung 4 Verifizierung 11 Qualifizierung bzw. Qualifikation 11 Charakterisierung 12 Messen, Prufen, Justieren, Kalibrieren, Eichen 13 Grundvoraussetzungen fur die Validierung einer analytischen Methode 15 Die Unsicherheit der Ergebnisse von Messungen, Priifungen und Analysen Methoden zur Charakterisierung von analytischen Methoden Die Charakterisierungsmethoden 18 Erste Charakterisierungsmethode 19 Zweite Charakterisierungsmethode 19 Dritte Charakterisierungsmethode 20 Vierte Charakterisierungsmethode 22 Funfte Charakterisierungsmethode 23 Kombination der funf Charakterisierungsmethoden Weitere Methoden vom Typ B

16 1.6 Charakterisierung (Qualifizierung) von Methoden als letzter Schritt einer Validierungsprozedur Freigabe von Methoden, Dokumentation SchluBbemerkungen 28 2 Vor Beginn der Validierungsarbeiten: Voraussetzungen, Dokumentation, Geratequalifizierung Voraussetzungen Dokumentation Geratequalifizierung Das,,V"-Modell Empfehlungen fur die Praxis 40 Teil B Die Praxis der Validierung Stuvros Kmmidus Die Validierungsparameter (oder nach IS : Verfahrensmerkmale) 41 Literaturuberblick 4 1 Die Validierungsparameter einer analytischen Methode 43 Prazision 46 Definitionen und Erlauterungen 46 Prazisionsarten 49 Wiederholprazision, Wiederholbarkeit (friiher: Wiederholgenauigkeit) 49 Vergleichsprazision, Vergleichbarkeit (haufig auch: Reproduzierbarkeit, selten Ubertragbarkeit) 49 Laborprazision oder laborinterne Vergleichsprazision 49 Weitere Prazisionen 50 MeB- und Methodenprlzision 5 1 Rechenbeispiele 52 Vergleich von Mittelwerten und Variationskoeffizienten 52 Vergleich von MeBwertreihen 53 Vergleich von Methoden, die aus stochastisch unabhangigen Schritten bestehen 56 Angaben zur Prazision und deren Deutungsmoglichkeiten 58

17 lnhalt XV Umgang mit Zahlen und Moglichkeiten zu deren Beurteilung Ausreinertests oder Verlafilichkeitstests Trendtest nach Neumann Ermittlung der Wiederholgrenze F- und Cochran-Test Zusammenfassung der Tests und abschlierjendes Beispiel Abschlierjende Fragen zur Prazision Welche Prazision kann noch akzeptiert werden? Wie kann ich die Prazision erhohen? Was sind die Vor- und Nachteile bei grol3er Prazision? 3.4 Richtigkeit Definitionen und Erlauterungen Priifung auf Richtigkeit Vergleich mit einem (oder mehreren) Referenz- oder Arbeitsstandard(s) Vergleich mit einer unabhangigen, moglichst validierten Methode bekannter Richtigkeit Wiederfindungsexperimente nach Zusatz bekannter Menge an Analyt (Referenzsubstanz!) Elementbilanzierung Indirekte Uberpriifung uber Massenbilanzen Plausibilitatsbetrachtung Merjunsicherheit, Ergebnisunsicherheit und Vertrauensbereich 87 Zusammenfassung von Tests zum Vergleich und zur Beurteilung von Zahien und Zahlenreihen 97 Wie sol1 ich nun die Richtigkeit uberpriifen? Robustheit 101 Definition und Erlauterungen 101 Priifung auf Robustheit 102 Methodenrobustheit, Robustheit I: friihes Stadium Verfahrensstabilitat 103 Anwendbarkeit, Robustheit I1 105 Zeitlicher Ablauf der Robustheitstests 107 Kommentare, Hinweise 110 Robustheit in der HPLC 110 Selektivitat und Spezifitat 116 Definitionen und Erlauterungen 116 Grundsatzliches zur Priifung auf Selektivitat 117 Prufung auf Selektivitat von bekannten Proben in der HPLC Priifung auf Selektivitiit in der HPLC bei Proben unbekannter Zusammensetzung 118 Uberprufung der Selektivitat in der HPLC - Schnellmethoden Zusammenfassung 131 Linearitat 133 Einleitung und Definitionen 133 Durchfiihrung der Linearitatstests

18 Grundsatzliches 136 Priifung auf Linearitat 138 Beurteilung der Ergebnisse 143 Welche MethodenkenndatenAnformationen konnen aus einer linearen Kalibrierfunktion gewonnen werden? 147 FlieBschema zur Kalibrierung und zur Ermittlung der Linearitat 1.57 Beispiel zur Prufung auf Linearitat 163 Eine kritische Betrachtung der Kriterien fur Linearitat Gewichtete lineare Regression 179 Wiederfindung oder Wiederfindungsrate 184 Definitionen und Erlauterungen 184 Ermittlung der Wiederfindungsrate 18.5 Praktische Hinweise und Bemerkungen 186 Nachweis-, Bestimmungs- und Erfassungsgrenze 187 Definitionen und Erlauterungen Ermittlung der Nachweis-, Bestimmungs- und Erfassungsgrenze Kommentare und Hinweise 191 AbschluObemerkungen und Empfehlungen 192 Arbeitsbereich 19.5 Prozefi- und Methodenfahigkeit 19.5 Definitionen und Erlauterungen Beispiele 198 Akzeptanzkriterien, Bewertung von Prozessen und Methoden 200 Mafinahmen bei unzureichender Methodenfahigkeit - zu kleine cmk s Haufige Fragen zur Validierung Ermittlung der interessantesten Fragen Antworten auf die sieben wichtigsten Fragenkomplexe Haufige Fehler bei der Validierung analytischer Methoden Allgemeine Fehler und Interpretationsfehler Fehler im Zusammenhang mit der praktischen Durchfuhrung der Validierung 230

19 Znhalt XVII Teil C Zur Validierung einzelner Techniken und Gebiete Agilent, Aventis, BAM, Bayel; Hessische Landesanstalt fur Umwelt, HofSmann - La Roche, Merck, Schering, Schott, Spectral Service 6 Techniken und Gebiete Validierung in der Spektroskopie 239 Werner Ockels, Spectral Service, Koln Einleitung Infrarot-Spektroskopie UVIVIS-Spektroskopie Massenspektroskopie NMR-Spektroskopie Validierung von Analysenverfahren mit ICP-OES 245 Siegfried Noack, BAM Berlin Einleitung Beschreibung methodenbedingter Leistungsmerkmale der ICP-OES Spektrale und nicht spektrale Storungen Untergrundermittlung Kurzzeit- und Langzeitstabilitat (Drift) Optimierung methodenbedingter Leistungsmerkmale der ICP-OES Spektrale und nicht spektrale Storungen Untergrundermittlung Kurzzeit- und Langzeitstabilitat (Drift) Validierungsaspekte bei Arbeiten in mikrobiologischen Labors 254 Michael Rieth, Merck KGaA, Darmstadt Klaus-Peter Gerbling, Schering AG, Berlin Priifung auf Sterilitat (flussige und filtrierbare Arzneimittel) Validierungsplan fur die Durchfuhrung der Sterilitatspriifung Beschreibung der Durchfuhrung Validierungsbericht Mikrobiologische Dichtigkeitspriifung (Closure Integrity Test) von Primarbehaltern eines aseptisch hergestellten Wirkstoffs unter Worst Case Bedingungen des VerschluBsystems Validierungsplan Beschreibung der Priifflaschen und Stopfen 258

20 XVIII In hult Testmikroorganismus, Herstellung der Tauchsuspension und Keimzahlbestimmung 259 Mikrobiologische Integritatsprufung 259 Dichtigkeitspriifung 259 Wachstumsprufung nach der Dichtigkeitspriifung 260 Ergebnisse 260 Qualifizierung eines Anal ysesystems am Beispiel Mikrotiterplattenphotometer 262 Qualifizierungsplan fur das computergestutztes System Mikrotiterplattenphotometer 262 Betrieb des computergestutzten Systems 263 Testprogramme fur die Systemeignung, Qualifizierung und Requalifizierung 265 Nachweis der korrekten Installation und Funktionalitat des computergestutzten Systems sowie der umgebenden Raumeinrichtung 267 Raumeinrichtungen 268 Qualifizierungsbericht fur das System Mikrotiterplattenphotometer Validierung einer Titrationsmethode 270 Jiirgen Peters, Schott Gerate GmbH, Hofheim Einleitung 270 Ubersicht Validierungsmerkmale 270 Voraussetzungen fur eine Titration 270 Prufmitteluberwachung 273 Praktisches Vorgehen 274 Validieren einer Saure-Base-Titration 27.5 Validieren einer Karl Fischer Titration 281 Ubertragen auf andere Titrationen 284 Zusammenfassung Validierung von Software und computerisierten Analysensystemen 286 Ludwig Huber; Agilenr GrnbH, W~~dbronn Einleitung 286 Definition von computerisierten Systemen und Softwarekategorien 286 Ubersicht einer Gesamtvalidierung 288 Beitrag des Gerateherstellers bzw. Softwarelieferanten zur Validierung 290 Installation 29 I Testen des Gesamtsystems vor der Inbetriebnahme 292 Ausgeubte Softwarefunktionen und Darstellung der Ergebnisse 292 Automatischer Test des Computersystems ohne Geratehardwaretest Validierung von Anwendungsprogrammen, die vom Benutzer erstellt wurden

21 Inhalt XIX Nachtragliche Untersuchung und Validierung von existierenden Systemen Zusammenfassung Validierung von chemometrischen Methoden am Beispiel multivariater Datenanalyse in der Nah-Infrarot Spektroskopie 302 Michel Ulmschneider; Hofmann - La Roche AG, Basel Einleitung Allgemeines zur multivariaten Datenanalyse Praktisches Beispiel aus der Nah-Infrarot Spektroskopie Grundlagen Methode Kalibrierung und Validierung Fazit Basisvalidierung -primary validation - in der Normung von Analysenverfahren 308 Giinter Papke, Hessisches Landesamt fur Umwettschutz, Wiesbaden Einleitung 308 MeBunsicherheit in der Normung 310 Modelle zur Abschatzung von MeBunsicherheiten 311 Unprazisionsangaben aus laborinternen Messungen 311 Unprazisionsangaben aus Ringversuchsergebnissen 31 1 Probleme bei der Anwendung des DIN-Basisvalidierungspapieres 312 Praxisbeispiele zur Ableitung von Schatzwerten fur die MeBunsicherheit aus Prazionswerten 312 Praxisbeispiel zur Ableitung von Schatzwerten fur die MeBunsicherheit aus Nachweis-, Erfassungs- und Bestimmungsgrenzwerten nach DIN Praxisbeispiel zur Ableitung von Schatzwerten fur die MeBunsicherheit aus Prazisionswerten von Kontrollkarten 316 SchluBbemerkungen 316 Anhang und Erlauterungen Validierung in der pharmazeutischen Analytik 320 Joachim Ermer; Aventis, Frankfurt Einleitung Regulatorische Anforderungen zur analytischen Validierung I Deutschland [84] Europaische Gemeinschaft [85] USA Kanada [89] Good Manufacturing Practice [90]

22 xx Inhalr International Conference on the Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Planung, Durchfiihrung und Bewertung von Validierungsstudien Spezifitat Linearitat und Arbeitsbereich Richtigkeit Prazision Nachweis- und Bestimmungsgrenze 35 I Robustheit Systemeignungstest Rationelle Validierung Validierungskonzept wahrend der Arzneimittelentwic klung und -herstellung Validierung als integraler Teil der Qualitatssicherung Forderungen der ICH zur Validierung in der Pharmaindustrie am Beispiel der HPLC 360 Joachim Hauswald, Bayer AG, Wuppertal 6.9. I I Praktische Durchfuhrung 360 Spezifitat 360 Linearitat 361 Arbeitsbereich 362 Prazision 362 Richtigkeit 363 Nachweisgrenze 364 Bestimmungsgrenze 364 Robustheit 364 Systemeignungstest (System Suitability Testing) 365 Dokumentation 366 AbschlieBende Bemerkungen 366

23 Teil D Okonomie bei Validierungen Aventis, NOVIA, Schering 7 Umfang, Ablaufschema, zeitlicher Ablauf und Kosten der Validierung 367 Stuvros Kromidus, NOVIA GrnbH, Saarbrucken Umfang einer Validierung 367 Validierungsumfang in Abhangigkeit von dem Analysenverfahred dem MeBprinzip 369 Validierungsumfang in Abhangigkeit vom Analysenziel 372 Valdierungsumfang abhangig von der Haufigkeit und Wichtigkeit der Probe 375 Vorgehensweise bei der Validierung 376 FlieBschema und zeitlicher Ablauf 376 Kommentare zum FlieBschema 376 Kosten der Validierung und Ansatze fur deren Senkung Senkung der Validierungskosten 384 Fazit 39 1 Wie geht es weiter? Uber die Einsatzmoglichkeit der statistischen ProzeBkontrolle, SPC, in der Analytik 403 Rolf Stual, Aventis, Frankfurt 8.1 Validierung - und was kommt danach? Konsequenzen - das Werkzeug statistische ProzeBkontrolle, SPC Vorteile durch die Anwendung der statistischen ProzeBkontrolle Schwierigkeiten bei der Anwendung der statistischen ProzeBkontrolle Analysenergebnisse an Spezifikationsgrenzen Die Gefahren der Uberjustierung in der Analytik und deren Beseitigung Schatzen der MeBunsicherheiVErgebnisunsicherheit 423 Stephan Kuppers, Schering AG, Berlin 9.1 Ergebnisunsicherheit - eine Einleitung Grundlagen Beispiele Beispiel aus der Chromatographie Beispiel aus der Spektroskopie Beispiel eines physikalischen Messverfahrens (Karl-Fischer-Wassertitration) 433

24 XXIl Zusarnrnenfassung und Empfehlung 434 Statistische ProzeBkontrolle SchluBwort 439 A A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9 Anhang 441 Abkiirzungen (Auswahl) 441 Definitionen und Erlauterungen von Begriffen aus den Bereichen,,Validierung" und,,qualitatssicherung" 444 Englische Ubersetzung einiger wichtiger Begriffe zurn Kornplex,,Validierung" (Auswahl) 462 Register der Rechenbeispiele 464 Statistische Tabellen 466 Softwareprograrnrne zur Methodenvalidierung und Qualitatssicherung (Auswahl) 475 Niitzliche Adressen (Auswahl) 479 Publikationen zum Thema Validierung in der Analytik (Auswahl) 483 Weiterbildung 490 Literatur 493 Sachwortregister 501

25 Teil A Grundlagen Stavros Kromidas, NOVIA GmbH, Saarbriicken Janusz S. Morkowski, Dubendoe Schweiz 1 Grundsatze der Validierung in der Analytik und im Priifwesen 1.1 Einfuhrung Validierung bedeutet, auf die Frage zu antworten, ob ein Priifverfahren, eine analytische Methode oder eine MeS-Priifeinrichtung fur die Erfullung einer ganz bestimmten Aufgabe geeignet ist. Um auf diese Frage antworten zu konnen, mus man dreierlei wissen: - Wie lautet die bestimmte Aufgabe, die gelost werden soll? - Durch welche charakteristischen Leistungsmerkmale kann das fur die Losung der Aufgabe vorgesehene Verfahren auf Eignung getestet werden? - Wie lauten die experimentell ermittelten Werte der ausgesuchten Merkmale? Somit konnen die von der Aufgabenstellung her geforderten Fahigkeiten des Verfahrenst der Methode/der Prufeinrichtung mit den tatsachlichen Leistungsmerkmalen verglichen werden und die eigentliche Validierungsfrage auf Eignung beantwortet werden. Stellt der Validierer anschliebend auch noch formal fest, dar das vorgesehene Verfahren tatsachlich imstande ist, die gestellten Forderungen zu erfullen, so sind alle Schritte der Validierungsprozedur normgerecht ausgefuhrt. Bemerkung: Der Einfachheit halber wird im folgenden nicht von dem Verfahren/der Methode/der Priifeinrichtung sondern stellvertretend von der Methode die Rede sein.

26 ~ -7 2 I Grundsiitze der Validierung in der Analytik und im Prufiesen Tab. 1-1 Ablauf einer Validierungsprozedur (allgerneines Schema) Der Auftraggeber benotigt Informationen, damit er eine bestimrnte Aufgabe erfullen oder losen kann. Er uberlegt sich, um welche konkrete Informationen es sich handeln sol1 und beschreibt diese moglichst genau. Das Labor bestimrnt eine Methode, mit deren Hilfe es den Auftrag des Aufgabenstellers bearbeiten will. Eventuell wird die Methode vorgegeben. Es definiert samtliche KenngroRen (Leistungsoder Verfahrensmerkmale) der vorgesehenen Methode, deren Prufung zur Losung der Aufgabe erforderlich sind. Spezifikation Die fur die Aufgabenlosung benotigten Informationen werden in dem an das Labor vergebenen Auftrag als (Qualitatits-)Forderungen spezifiziert. Genannt werden die zulassigen Werte der charakteristischen KenngroBen des verwendeten Verfahrens; insbesondere die zulassige Gesamtunsicherheit der Ergebnisse der Prufung. Gegebenenfalls werden die Forderungen erst nach klarenden Gesprachen init dem Labor spezifiziert. Charakteristische KenngroSen von Methoden sind z. B. - Wiederholbarkeit - Vergleichbarkeit - Nachweis- und Bestimmungsgrenze - Anwendungsbereich - Selektivitat - Robustheit - Linearitat - Gesamtunsicherheit der Ergebnisse Vergleich Im AnschluR an die obigen Schritte werden die (Qualitats-)Forderungen des Aufgabenstellers mit den Werten der charakteristischen KenngroOen der Methode verglichen. Qualifizierung der Methode Methode d. h. Feststellung der Eignung modifizieren Die Validierungsprozedur endet mit der forbzw. Alternativ- malen Feststellung des Labors, dab die vor- Methode gesehene Methode fur die Losung der spezisuchen fischen Aufgabe geeignet oder eben nicht ja nein geeignet ist, d. h. da13 sie sich qualifiziert hat Aufgaben- 1( oder nicht. stellung andern

27 1.2 Dejinition, Erlauterung und Kommentierung 3 Zusammenfassend bedeutet das Gesagte folgendes: Methodenvalidierung bedeutet, die Absicht des Auftraggebers zu kennen und anschlieknd herauszufinden, ob eine Methode fur den vorgesehenen Verwendungszweck geeignet ist. Die Validierung betrifft immer zwei Parteien: 1. Der Aufgabensteller Zunachst mu13 jemand da sein, der eine Aufgabe stellt. Die zu losende Aufgabe kann sich auch aus den Interessen der Offentlichkeit ergeben oder sie kann aus den Forderungen von Gesetzen, Verordnungen oder normativen Dokumenten resultieren. Es ist letztlich belanglos, wer die Aufgabe formuliert; dies kann ein externer oder interner Kunde sein, ebenso gut kann das Labor selbst jene Forderungen formulieren, welche die Methode erfullen rnulj. 2. Der Aufgabenloser Der Aufgabensteller benotigt jemanden, der fur ihn die Aufgabe lost, also ein Labor. Um eine vollstandige Validierung durchzufuhren, mu13 das beauftragte Labor nun folgendes tun: - Es mulj die Aufgabe, und allenfalls auch das Problem des Auftraggebers, verstehen und - es mul3 abklaren, ob die fur die Aufgabenlosung vorgesehene Methode imstande ist, Ergebnisse zu liefern, die fur die Aufgabenlosung nutzlich sein werden; oder mit anderen Worten, ob sie fur den vorgesehenen Verwendungszweck geeignet ist. Gegebenenfalls mulj es eine Alternativmethode vorschlagen. - Es wird dem Aufgabensteller mitteilen, dalj es im Stand ist, die gestellte Aufgabe zu losen. - Im Zweifelsfall wird es die Eignung der Methode zu uberprufen haben, d. h. es hat zu priifen, ob die ermittelten Zahlenwerte der Merkmale von einer leistungsfahigen, sprich von einer fur die konkrete Aufgabenstellung geeigneten Methode zeugen. Die Validierungsprozedur laljt sich am besten in einem Ablaufschema darstellen. Dieses zeigt, dalj sowohl der Auftraggeber in seiner Funktion als Aufgabensteller, wie auch das Labor als Auftragnehmer und Aufgabenloser bei der Validierung eine wichtige Rolle zu ubernehmen haben, siehe Tab In der Praxis kommt es oft vor, dalj das Labor die Fragestellung des Kunden so gut versteht, dalj es sehr wohl im Stand ist, stellvertretend fur den Kunden selbst die geplante Vorgehensweise zu definieren und dann mit ihm abzusprechen. 1.2 Definition, Erlauterung und Kommentierung von Begriffen der Qualitatssicherung Trotz klarer Vorstellungen bezuglich des Begriffs Validierung, wie sie in der obigen Einfuhrung dargelegt wurde, und trotz vieler Diskussionen daruber, besteht bis heute immer noch eine gewisse Verwinung bezuglich venvandter Begriffe wie Validierung, Zertifizierung,

28 4 I Grutdtiitze der Wrlidierung in der Antilytik itnd inr Pri{tweseti Charakterisierung, Verifizierung und Qualitizierung. Diese Konfusion hat weit mehr als nur linguistische oder semantische Bedeutung. Die Autoren pliidieren keinesfalls fur die Beibehaltung oder gar zwingende Verwendung all dieser Begriffe. Es zeigt sich jedoch, dal3 dadurch eher Probleme auftreten als dacj deren Verwendung der Klarung dient. Leider existieren sie und werden in der Praxis immer noch in eigenwilliger und zugleich arbitrarer Weise verwendet, was die Verstandigung zwischen den betroffenen Parteien nicht gerade erleichtert: Wollte man die heutige Situation in der Analytik charakterisieren, so durfte folgendes - aul3er in der Pharmaindustrie, wo der Validierungsgedanke sehr weit fortgeschritten und strukturiert ist - wohl haufig zutreffen: Viele der Betroffenen wissen heute ganz genau, was fur sie selbst Validierung, Verifizierung und Qualifizierung bedeutet; nur meinen leider andere Leute unter diesen Begriffen nicht genau das gleiche und manchmal sogar etwas recht Unterschiedliches. Oft werden auch die klaren Auslegungen der Begriffe Validierung, Verifizierung und Qualifizierung aus Regelwerken wie IS0 8402: 1994 und DIN EN IS :2000, siehe unten, ignoriert. Ein Beispiel: In dem Dokument der ILAC,,Guideline for validating test methods'' 3rd draft of ILAC WG6: wird der Begriff Validierung, wie in der IS definiert, nicht beachtet und fur den eigenen Gebrauch eine Umschreibung verwendet, die gemab der Norm auf den Begriff Verifizierung zutrifft. Was notwendig ist, ist einerseits eine Verstlndigung unter den Betroffenen bezuglich der Begrifflichkeiten, andererseits sollte eine pragmatische, dem Laboralltag dienende Auslegung angestrebt werden. Diesem Zweck sollen die nachfolgenden Definitionen und Erlauterungen dienen Validierung Mit Validierung verbindet jeder Analytiker die Uberprufung einer Methode auf Brauchbarkeit. Der Begriff Validierung taucht offiziell erst in den 70er Jahren auf: 1975 in Europa: 1978 in den USA: Richtlinie des Rates 75/3 18 (EWG) FDA, im Zusammenhang mit der Produktion von Arzneimittel Nachfolgend eine Auswahl von Definitionen aus der Literatur. - Dertinger, Giinshirt, Steinigen in,,gap Praxisgerechtes Arbeiten in pharmazeutischanalytischen Laboratorien", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh. Stuttgart 1984:,,Kilidiesiing ist der Nuchrr~eis und rlie Dokurnentution der Ziivesliissigkeit eirier Methode. '' - H. Bosshardt, F. Schorderet, H. Feltkamp, P. Fuchs und H. Sucker, Pharmazeutische Qualitatskontrolle, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983:.,Unter klidierirng \iersteht man rlie Gesamtheit aller sich iiber Planung, Aiisfiihriirig wid Dokiirnrritrrtiorr rrstsekkenden MaJnuhmen, die die Giiltigkeit einer ctnulytischen Methotle hewriseri. ller Prilfuujivund richtet sich riuch der Methoclik, der Appircitiir Litid den Ar~forulPriiri~~eri (in die Giite des Resulttits."

29 1.2 Definition, Erluuterung und Kommentierung 5 - Chapmann, 1985:,, Validierung nichts Anderes als gesunder Menschenverstand - gut organisiert und gut dokumentiert. '' - FDA, 1986 (im Hinblick auf Produktion):,, Validierung ist der dokumentierte Nachweis, daj ein bestimmter ProzeJ mit einem hohen Grad an Sicherheit kontinuierlich ein Produkt erzeugt, dus vorher dejinierte Spezifikationen und Qualitatsmerkmale erfiillt. " - Inspectorate for Health Protection, Food Inspection Service, Niederland:,, Vulidierung ist die Prozedur; die sicherstellt, daj eine Testmethode so zuverlassig ist wie miiglich. Dieser ProzeJ besteht aus einem (Test)Programm, das zur Beantwortung folgender Fragen fiihrt:,, Wie richtig ist es? " und,, Wie prazise ist die Methode in den Handen des Routineanwenders? " - Rompp Chemie Lexikon, 1992 (ebenfalls auf die Produktion bezogen):,, Vufidienwg umfajt (nach dern verbindlichen Code von,,good Validation Practices '' in der Pharmazeutischen Industrie, Anm. der Autoren) die systematische Uberpriifung der wesentlichen Arbeitsschritte und Einrichtungen in Entwicklung und Produktion einschliejlich der Kontrolle von pharmazeutischen Produkten mit dem Ziel, sicherzustellen, daj die hergestellten Produkte bei Innehaltung der festgelegten Produktions- und Kontrollverfahren zuverlassig und reproduzierbar in der gewiinschten Qualitat hergestellt werden konnen. I' - USP<1225>:,, Validierung ist der ProzeJ, durch den mittels Laborexperimenten gezeigt wird, daj die Leistungsmerkmale (Charakteristika) einer Methode den Forderungen fiir eine beabsichtigte Anwendung geniigen. '' - ICH, 1995:,, Das Ziel bei der Validierung einer analytischen Methode ist zu zeigen, daj sie fur den beabsichtigten Zweck geeignet ist I'. - IS0 8402, : Jestatigen aufgrund einer Untersuchung und durch Bereitstellung eines objektiven Nachweises, daj die besonderen Forderungen fur einen speziellen beabsichtigten Gebrauch erfiillt worden sind." (objektiver Nachweis: nachweisbare Informationen basierend auf Tatsachen, die man durch Beobachtung, Messung, einen Test oder auf eine andere Art und Weise (other means!) erhalt) Jungst wurde ein Schritt vollzogen, der Beachtung verdient: Aus dem IS0 Guide 25 und der EN (1989) wurde eine neue internationale Norm, die IS (Allgmeine Anfordemngen an die Kompetenz von Pruf- und Kalibrierlaboratorien). Mit der neuen Norm wird dem Vorschlag der DIN Rechnung getragen, eine Gleichstellung der Wertigkeit des ISO-Standards mit der europaischen Norm EN 45001: zu erreichen. Die EN ISO/IEC 17025: 2000 hat den Status einer Deutschen Norm und ist seit Dezember 1999 in Kraft. Seit April 2000 existiert eine dreisprachfige Fassung (deutsch, englisch, franzosisch) (zu beziehen bei: Beuth Verlag GmbH, Berlin). IS kann als ein wichtiger Bezugspunkt fur analytische Laboratorien (Pruf- und Kalibrierlaboratorien) angesehen werden. Daher lohnt es sich, die fur uns interessanten Textpassagen der Norm im Wortlaut zu verfolgen. Bemerkenswertenveise erscheinen fur die Verfasser die,,validierung von Verfahren" und die,,schatzung der MeBunsicherheit" gleichwertige Werkzeuge der Qualitatssicherung zu sein. Jedenfalls erhalten im Text beide Verfahren eine gleichwertige Stellung in der Hierarchieebene (Punkt und 5.4.6).

30 6 1 Grundsatze der Vulidierung in der Analytik und im Prufiesen,,5.4.5 Validierung von Verfahren Die Validierung ist die Bestatigung durch Untersuchung und Bereitstellung cines Nachweisec, dar die besonderen Anforderungen fur einen speziellen beabsichtigten Gebrauch erfullt werden Das Laboratoriurn rnur nicht in norrnativen Dokurnenten festgelegtc Verfahren, sclbstentwickclte Verfahren, Verfahren nach normativen Dokurnenten, die aufierhalb ihres vorgesehenen Anwendungsbereiches angewendet werden, und Erweiterungen von Verfahren nach norrnaliven Dokurnenten validieren, urn zu bestatigen, dab die Verfahren fur den beabsichtigten Gebrauch geeignet sind. Die Validierung mu8 in dem Umfang durchgcfuhfl werden, der zur Erfullung der Erfordernisse der beabsichtigten Anwendung oder des betreffenden Anwendungsgebiets notwendig ist. Das Laboratoriurn rnur die erhaltenen Ergebnisse und das fur die Validierung verwendete Verfahren aufzeichnen und festlegen, oh das Vcrfahrcn fur den beabsichtigten Gebrauch geeignet ist. Anmerkung 1: Validierung kann Verfahren fur Probenahrne, Handhabung und Transport urnfassen. Anmerkung 2: Zur Bestirnrnung der Verfahrensrnerkrnale sollte eine der folgenden Methoden oder eine Kombination davon verwendet werden: - Kalibrierung rnit Bezugsnormalen oder Referenzrnaterialien; - Vergleich rnit Ergebnissen, die rnit anderen Verfahren erzielt wurdcn; - Vergleiche zwischen Laboratorien; - systernatische Beurteilung der Faktoren, die das Ergebnis beeinflusscn; - Beurteilung der Ergebnisunsicherheit auf der Grundlage wissenschaftlichen Verstehens der theoretischen Grundlagen des Verfahrens und praktischer Erfahrung. Anmerkung 3; Wenn einige Anderungen in den validierten nicht genorrnten Verfahren vorgenomrnen werden, sollte der EinfluR solcher Anderungen dokumentiert werden und, sofern angernessen, sollte eine neue Validierung vorgenornnien werden Der Bereich und die Genauigkeit der rnit validierten Verfahren erreichbaren Werte (z. B. Ergebnisunsicherheit, Nachweisgrenze, Selektivitat des Verfahrens, Linearitat, Wiederholgrenze und/oder Vergleichsgrenze, Robustheit gegen aufiere Einflusse und/oder Querempfindlichkeit gcgenuber Beeinflussungen durch die von der Matrix der Probe/des Prufgegenstandes), wie sie fur die beabsichtigte Anwendung beurteilt werden, rnussen den Erfordernissen des Kunden entspree hen. Anmerkung I: Validierung schliebt Beschreibung der Anfordemngen, Bestirnrnung der Verfahrensrnerkrnale, eine Priifung, dab die Anforderungen durch Anwendung der Methode erfiillt werden, und eine Aussage zu ihrer Gultigkeit ein. Anmerkung 2: Bei weiterer Entwicklung des Verfahrens sind regelrnarige Prufungen erforderlich, die sicherstellen sollen, dar die Erfordernisse des Kunden weiterhin erfullt werden. Jede Anderungen dcr Anforderungen, die Modifizierungen des Entwicklungsprogramrns erfordern, rnussen gepruft und genehrnigt werden. Anmerkung 3: Bei der Validierung sind irnrner die Kosten, Risiken und technischen Moglichkeiten abzuwagen. In viclen Fallen konnen der Bereich und die Unsicherheit der Werte (1. B. fur Genauigkeit, Nachweisgrenze, Selektivitat, Linearitat, Wiedcrholprazision, Reproduzierbarkeit,

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