Bildgebende und interventionelle Diagnostik

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1 MANUAL Mammakarzinome by Tumorzentrum München und W. Zuckschwerdt Verlag München Bildgebende und interventionelle Diagnostik D. Rjosk-Dendorfer, O. Dathe, J. C. de Waal, S. H. Heywang-Köbrunner, C. Perlet Der Einsatz der bildgebenden und interventionellen Diagnostik des Mammakarzinoms setzt nicht nur die Einbindung in eine umfassende, fachübergreifende Versorgungskette voraus, die Auswahl der bildgebenden Modalität ist auch wesentlich geprägt von der diagnostischen Intention. So unterscheidet sich der Stellenwert der Mammografie im Screening als primäre Suche nach Abnormalitäten deutlich von der Zielsetzung einer definitiven Diagnosestellung im Rahmen der Abklärung bei Karzinomverdacht. Von der WHO wird darauf verwiesen, dass für die klinische Brustuntersuchung und die Brust-Selbstuntersuchung keine Evidenz für eine Senkung der Sterblichkeit an Brustkrebs vorliegt. Die Selbstuntersuchung wird in Deutschland trotzdem weiterhin befürwortet, da in Einzelfällen oberflächlich gelegene Tumoren in prognostisch günstigen Stadien gefunden werden. Die Mammografie ist jedoch die einzige diagnostische Methode, mit deren Einsatz im Rahmen der Früherkennung eine Senkung der Brustkrebsmortalität nachgewiesen werden konnte. Die Konzertierte Aktion Brustkrebs-Früherkennung in Deutschland ist der Empfehlung der Gesundheitsminister-Konferenz gefolgt und hat eine Sekundärprävention von Brustkrebs ausgearbeitet, welche die Weiterentwicklung des nationalen Gesundheitsziele-Prozesses ( de/cms/medium/246/030214_bericht_final1_ag5.pdf) unterstützt. Eines der Ziele ist die Weiterentwicklung des Mammografie-Screenings zu einem effizienten, die gesamte Diagnosekette leitlinienkonform abbildenden nationalen Brustkrebs-Früherkennungsprogramm gemäß den Anforderungen der WHO. Wie folgt, wird zunächst die Rolle der Mammografie im Screening dargestellt, anschließend werden die diagnostischen Methoden im Rahmen der Abklärung (sog. kurative Indikation) bewertet. Screening Definition von Screening Screening bedeutet qualitätsgesicherte Reihenuntersuchung asymptomatischer Frauen mit dem primären Ziel, die Brustkrebssterblichkeit zu senken. Die diagnostischen Anforderungen an eine Screening-Untersuchung unterscheiden sich damit ganz deutlich von denen der Abklärung. Abklärungsuntersuchungen betreffen generell die Klärung von Auffälligkeiten, welche im Rahmen des Screenings erhoben wurden, sowie von Befunden im Rahmen der sog. kurativen Versorgung. In Deutschland gibt es derzeit zwei Screening- Angebote. Das Mammografie-Screeningprogramm betrifft asymptomatische Frauen zwischen 50 und 69 Jahren; das Screening bei familiärem Brust - und Eierstockkrebs läuft weiterhin im Rahmen einer Studie des Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs und wendet sich an Frauen, bei denen ein sog. Hochrisiko für eine solche Erkrankung besteht (siehe Abschnitt Screening bei Hochrisiko). Mammografische Früherkennungsuntersuchungen bei Frauen ohne hohes Risiko sowie die daraus resultierenden Abklärungen (auch Assessment genannt) unterliegen den Regelungen der Röntgenverordnung, der Krebsfrüherkennungs-Richtlinie (KFE-RL; Gemeinsamer Bundesausschuss 2015) und des Bundesmantelvertrags für Ärzte (BMVÄ).

2 D. Rjosk-Dendorfer, O. Dathe, J. C. de Waal et al. 30 Diese Regelungen beinhalten insbesondere, dass Frauen zwischen 50 und 69 Jahren alle zwei Jahre einen Anspruch auf eine Früherkennungsuntersuchung im Rahmen des Mammografie-Screeningprogramms haben. Dabei hat die Frau die Wahl, diese Einladung wahrzunehmen oder nicht. Sog. IGeL-Untersuchungen für Früherkennung sind bei diesen Frauen unzulässig, da sie nicht den für Früherkennung gesetzlich festgelegten strengen Standards folgen. Von grauem Screening (also der Durchführung von Screening-Mammografien bei eigentlich asymptomatischen Frauen unter dem Deckmantel einer kurativen Abklärung) wird aus gleichem Grund abgeraten. Ziel jeder Abklärung (innerhalb oder außerhalb des Screenings) muss es sein, Auffälligkeiten bis zum sicheren Ausschluss oder Nachweis eines Malignoms nachzugehen. Mit diesem Ziel sind zunächst die empfohlenen bildgebenden Untersuchungen abzuschließen. Bei weiterem Klärungsbedarf oder Malignomverdacht sollten minimalinvasive Untersuchungen zum Einsatz kommen. Aufwendige Verfahren wie MRT und auch offene Biopsien sollten dann eingesetzt werden, wenn eine Klärung mittels Standardbildgebung und minimalinvasiven Untersuchungen nicht möglich oder (im Einzelfall) nicht sinnvoll ist. Mammografie-Screening Beim qualitätsgesicherten Screening nach EU-Leitlinien und den gesetzlichen bundesdeutschen Vorgaben werden primär asymptomatische Frauen durch systematische Einladung zur Untersuchung aufgefordert. Hier muss gewährleistet sein, dass unter den zahlreichen Normvarianten und gutartigen Veränderungen bei vertretbaren Nebenwirkungen möglichst viele Brustkrebserkrankungen in prognostisch günstigem Stadium erkannt werden. Obwohl derzeit jede 9. bis 10. Frau in ihrem Leben von Brustkrebs betroffen ist, handelt es sich (entsprechend der altersabhängigen Inzidenz des Mammakarzinoms) pro Zweijahresintervall jeweils nur um sehr wenige (ca. 7/1000) neu auftretende Karzinomfälle, die aber richtig erkannt werden müssen. Pro Screening-Runde (d. h. alle 2 Jahre) wird damit bei weniger als 1 % der Frauen Brustkrebs diagnostiziert, während 99 % der Frauen schlussendlich brustgesund sind. Daher muss darauf geachtet werden, dass das Ausmaß von Abklärungen, die durch eine Früherkennungs- oder Screening-Untersuchung ausgelöst werden, auch für die jeweils brustgesunde Bevölkerung (99 % der untersuchten Frauen!) vertretbar bleibt. Unvertretbar wäre es, bei den zweijährlich wiederkehrenden Untersuchungen große Teile der Bevölkerung mit umfangreichen Abklärungen oder sogar Operationen zu belasten, um eine proportional hierzu geringe Zahl an Karzinomen zusätzlich zu entdecken. Bislang konnte die notwendige Effektivität und Reproduzierbarkeit für das Brustkrebsscreening der asymptomatischen, unselektierten Bevölkerung nur für das Mammografie-Screening nachgewiesen werden. Der Einsatz anderer Methoden (statt der Mammografie) zur Brustkrebsfrüherkennung ist derzeit weltweit weiterhin nicht ausreichend belegt oder akzeptiert, d. h., es fehlt weiterhin der Beleg für eine effektive Mortalitätsreduktion und vertretbare Nebenwirkungen (bezüglich Überdiagnosen oder Falsch-positiv-Raten, Raten verursachter Biopsien oder kurzfristiger Kontrollen). Ein evtl. ergänzender Einsatz anderer Methoden, wie z. B. der Sonografie oder der MRT, für das Screening außerhalb von Risiko- bzw. Hochrisikokollektiven (s. u.) bedarf prospektiver Studien und, bei Beleg der Wirksamkeit, der Entwicklung einer effizienten Qualitätssicherung. Zur Sicherung eines Screening-Effekts bei gleichzeitiger Minimierung von Nebenwirkungen sind die europäischen Screeningprogramme (im Gegensatz zum US-amerikanischen grauen Screening ) in strenge Qualitätssicherungsprogramme eingebunden. Für die europäischen Programme bilden die European Guidelines for Quality Assurance in Breast Cancer Screening and Diagnosis, kurz Europäische Leitlinien oder EUREF-Leitlinien (Perry et al. 2006), die Grundlage. Vorteile des Screenings Umfangreiche Daten belegen auf wissenschaftlich höchstem Evidenzlevel weiterhin die Wirksamkeit des qualitätsgesicherten Mammografie-Screenings für die Reduktion der Brustkrebssterblichkeit. Auch nach derzeitigem Stand bestätigen alle Meta- Analysen der randomisierten Studien eine Mortalitätsreduktion um % für eingeladene versus

3 Bildgebende und interventionelle Diagnostik 31 nicht eingeladene Frauen. Dieses schließt auch die Meta-Analysen von Screening-Kritikern (wie dem dänischen Cochrane-Institut oder dem Swiss Medical Board) ein (Duffy 2012, Gøtzsche 2013, Health Council of the Netherlands 2014, Independent UK Panel on Breast Cancer Screening 2012, Nelson 2009, Nickson 2012, Pace/Keeting 2014, Swiss Medical Board 2013, WHO 2014). Der Effekt, der sich aus dieser Datenlage für die (tatsächliche) Teilnehmerin ergibt, entspricht (mathematisch umgerechnet und damit eindeutig) folgenden Zahlen: Bei 1000 Teilnehmerinnen treten innerhalb von 20 Jahren ca. 70 Mammakarzinome auf. Ohne Screening führen diese nach heutiger Datenlage zu ca. 19 Todesfällen. Mit Screening werden ca. 55 der 70 Mammakarzinome (oft frühzeitiger) gefunden. Durch Screening können 5/19 Todesfälle vermieden werden (Paci et al. 2012). Screening-Kritiker haben folgende Argumente für eine Änderung der Zahlenangaben angeführt: 1. Durch eine zusätzlich zu den Meta-Analysen vom dänischen Cochrane-Institut (Arbeitsgruppe um Goetzsche) eingeführte Wichtung werden 6 von 8 randomisierten, kontrollierten Studien (RCT: randomized controlled trial) minder bewertet, während nur die spät durchgeführte Malmö-Studie und die umstrittene alte kanadische Screening -Studie CNBSS als hochwertig gewertet werden (Gøtzsche/Jørgensen 2013). Die Begründung für die geringere Wichtung der anderen RCTs (Cluster-Randomisierung mit hieraus naturgemäß resultierenden Altersdifferenzen; vermutete Fehler bei der Todesursachenbestimmung) konnte bei einer umfassenden kritischen Überprüfung durch die WHO (IARC 2002, Pressemitteilung) bereits 2002 nicht bestätigt werden. Unabhängige Gremien wie insbesondere das UK-Panel haben explizit diese unterschiedliche Wichtung der RCTs als unbegründet zurückgewiesen (Independent UK Panel on Breast Cancer Screening 2012). 2. Die angeblich besonders hochwertige alte Canada-Studie (CNBSS), für die jetzt ein 25-Jahre-Follow-up publiziert wurde (Miller et al. 2014), wurde als Beweis für einen fehlenden Effekt von Screening auf die Mortalitätsreduktion angeführt. Diese Studie war allerdings immer schon als einzige mit 0 % Effekt in alle Berechnungen eingegangen. Sie war auch als einzige Studie höchst umstritten (vermutete gravierende Verstöße gegen die Randomisierung, 70 % aller Karzinome waren > 2 cm, ein Teil der nur mammografisch suspekten Fälle wurden prinzipiell nicht abgeklärt, da nicht tastbar, die Mammografiequalität wurde bereits während der Studie als weit unter Standard und unakzeptabel bezeichnet (Burhenne/Burhenne 1993, Kopans/Feig 1993). Dass sich diese Ergebnisse nach 25 Jahren Follow-up nicht ändern, verwundert nicht und entspricht keinen neuen Erkenntnissen. Sie kann auch nicht die Ergebnisse von 6 7 anderen RCTs widerlegen. 3. Neue Zahlenangaben (Zahl der geretteten Leben pro 1000 heute unauffällige Screening-Teilnehmerinnen) werden zwar als Benefit für Teilnehmerinnen benannt, es werden aber aus den RCTs die Zahlen pro 1000 eingeladene Frauen von denen ca. 30 % gar nicht teilnahmen verwendet. Durch diesen anderen Bezug wird ein geringerer Benefit für die tatsächlichen Teilnehmerinnen angegeben, als er sich rechnerisch ergibt (Brenner 2010). 4. Den Frauen wird eine 2-jährliche Teilnahme im Alter zwischen empfohlen. Der berechnete Effekt wird jedoch als gemittelter Effekt der RCTs (3 4 Screening-Runden) und nicht als Effekt von 10 Runden (wie empfohlen) angegeben. (Naturgemäß haben Früherkennungsuntersuchungen über 20 Jahre mehr als den doppelten Effekt im Vergleich zur Früherkennung über 10 Jahre). 5. Es wird postuliert, dass der absolute Screening- Effekt aufgrund verbesserter Therapien geringer sei. Dieser Bewertung schließen sich das unabhängige UK-Panel und die meisten nationalen Expertengremien nicht an, da einerseits die Diagnostik seit den 1980-er Jahren ebenfalls erhebliche Fortschritte gemacht hat und andererseits auch neuere Zahlen inzwischen einen höheren relativen Effekt (s. u.) bestätigen (Independent UK Panel on Breast Cancer Screening 2012, Health Council of the Netherlands 2014, U. S. Preventive Services Task Force, WHO 2014). Während Screening-Kritiker immer wieder die sehr alten RCTs interpretieren, verweisen Screening- Befürworter (unabhängige epidemiologische Institute, die die Screeningprogramme bewerten) auf

4 D. Rjosk-Dendorfer, O. Dathe, J. C. de Waal et al. 32 inzwischen umfangreiche Daten aus den laufenden Screeningprogrammen, die mit modernen epidemiologischen Instrumenten bewertet wurden. Naturgemäß sind heute keine RCTs mehr möglich. Moderne epidemiologische Verfahren (v. a. Kombination von inzidenzbasierten Kohortenstudien mit darin eingebetteten Fall-Kontroll-Studien) erlauben inzwischen dennoch gut gesicherte Aussagen sowohl zum Effekt als auch zu eventuellen Nebenwirkungen der modernen Mammografie-Screeningprogramme. Ein Teil dieser Ergebnisse wurden von Euroscreen publiziert (Broeders et al. 2012). Die Publikation betraf die Ergebnisse aus 18 Screening-Ländern. Eine umfassende Analyse wurde jetzt auch von der IARC (International Agency for Research on Cancer) zusammengestellt. Entsprechend diesen Daten ist bezogen auf die eingeladene Frau weiterhin von einer Mortalitätsreduktion um 23 % auszugehen; für die tatsächliche Teilnehmerin wird von einer Mortalitätsreduktion um 40 % ausgegangen (Lauby-Secretan et al. 2015), was ungefähr 8 geretteten Leben pro 1000 Teilnehmerinnen entspricht (Paci et al. 2012). Eine ausführliche Zusammenstellung wird im neuen IARC-Handbuch für Ende 2015 erwartet (IARC Handbook 2015, in press). Trendstudien (Bleyer/Welch 2012) eignen sich nicht für die korrekte Bewertung von Wirkungen oder Nebenwirkungen von Screeningprogrammen, da zugrunde liegende Trends wie eine Zunahme der Inzidenz aufgrund der geänderten Lebenserwartung, geändertem Lebensstil, Todesfällen aus den Altersgruppen vor Start des Screeningprogramms etc. prinzipiell nicht von Screening-Effekten trennbar sind (Helvie et al. 2014). Insgesamt geht man davon aus, dass die erreichte Verringerung der Mortalität ca. hälftig durch Fortschritte der Therapie und hälftig durch Screening erreicht wurde (Otten 2008). Der Wert der Früherkennung wird auch deutlich, wenn man den deutlich unterschiedlichen Effekt der Chemotherapie in der adjuvanten im Vergleich zur metastasierten Situation bedenkt. Neben der Hauptwirkung der Mortalitätssenkung ist als wichtiger Vorteil der Früherkennung die Verbesserung der Therapiemöglichkeiten bei frühen Stadien zu nennen. Während diese bei den randomisierten Studien (wegen der damals noch nicht verfügbaren brusterhaltenden Therapien, dem geringen Einsatz von Chemotherapien und der damals unbekannten Sentinel-Lymphknoten-Operation) keine wesentliche Bedeutung hatten, kommen diese Vorteile inzwischen einem bedeutenden Teil der Patientinnen zugute, deren Brustkrebs im Rahmen des Screenings früh entdeckt werden kann. So wurden aus verschiedenen Screeningprogrammen geringere Mastektomieraten bei Teilnehmerinnen und inzwischen auch geringere Raten an Axilladissektionen berichtet (Paci et al. 2002, Health Council of the Netherlands 2014, Christiansen et al. 2014). Erfreulicherweise finden sich bei einer ersten Analyse der bayerischen Krebsregisterdaten vergleichbare Trends: Für die Altersgruppe der 50- bis 69-Jährigen wird seit 2004 im Vergleich zu anderen Altersgruppen über eine stärkere Abnahme an Mastektomien, mehr Sentinel-Node-Operationen und weniger Chemotherapien berichtet (Schrodi et al. 2013). Zusammenfassend ist für die teilnehmende Frau weiterhin von einer signifikanten Reduktion der Brustkrebsmortalität auszugehen. Des Weiteren sind beim Mammografie-Screening durch Erkennung in günstigerem Stadium eine geringere Zahl an Mastektomien, verbesserte kosmetische Ergebnisse bei Entdeckung kleinerer Tumoren, eine Zunahme der Sentinel-Lymphknoten-Operationen und ein Rückgang bei den adjuvanten Chemotherapien zu erwarten. Potenzielle Nebenwirkungen von Screening und Früherkennung Als wichtigste Nebenwirkungen eines Screenings gelten falsch positive Befunde (bei letztlich gutartigen Veränderungen) und die sog. Überdiagnose bzw. Übertherapie. Die Strahlendosis ist ab dem 40. Lebensjahr nach internationaler Einschätzung weiterhin kein Argument gegen ein Mammografie-Screening: Die im Rahmen der Screening-Mammografie erforderliche Strahlendosis beträgt weniger als 4 mgy. Das Risiko durch die Strahlendosis der Mammografie liegt bei Weitem unter dem natürlichen jährlichen Risiko, an Brustkrebs zu erkranken (Hendrick 2010, Lauby-Secretan et al. 2015). Die Strahlung der Mammografie trifft praktisch nur die Brust. Die aus den verfügbaren umfangreichen Daten vorlie-

5 Bildgebende und interventionelle Diagnostik 33 genden Risikoeinschätzungen aller Strahlenschutzkommissionen zeigen, dass der Nutzen eines Mammografie-Screenings (gemessen an der Zahl geretteter Leben) das theoretische Risiko bei Weitem überwiegt und dass damit die mit der Mammografie verbundene Strahlenbelastung kein Argument gegen das Screening sein kann. Alle im Mammografie-Screening eingesetzten Geräte unterliegen einer strengen, kontinuierlichen Überwachung. Letztere dient der Minimierung der Strahlendosis, insbesondere aber auch der Absicherung einer hohen Diagnosequalität. Intervallkarzinome sind keine eigentliche Nebenwirkung des Screenings. Sie zeigen jedoch die Grenzen des Screenings bzw. der Früherkennung auf. Prinzipiell ist davon auszugehen, dass von den innerhalb des 2-Jahres-Zeitraums nach einer Screening-Mammografie auftretenden Karzinomen ca % innerhalb des Screenings und % im Intervall gefunden werden (Heidinger et al. 2012). Ein Teil dieser Intervallkarzinome tritt im Intervall neu auf bzw. wird neu entdeckbar. Ein anderer Teil kann durch das gewählte Screeningverfahren, die Mammografie, nicht erkannt werden oder ist zu unspezifisch, um prospektiv diagnostizierbar zu sein. Ein gewisser Anteil an tatsächlich übersehenen bzw. fehlklassifizierten Karzinomen ist leider auch mit unabhängiger Doppelbefundung nicht vermeidbar. Ein bundesweiter Datenabgleich zur Identifikation von Intervallkarzinomen ist aufgrund der weiterhin ausstehenden Anpassungen der (Screeningunabhängigen) Datenschutzgesetze noch nicht erfolgt und wird in Bayern ab 2016 erwartet. Erste Erfahrung zeigen, dass das deutsche Mammografie- Screeningprogramm (DMS) anderen qualitativ hochwertigen europäischen Programmen entspricht. Da diese Karzinome im Screeningprogramm nicht entdeckbar sind, bleibt auch im Screening-Zeitalter eine qualitativ hochwertige kurative Diagnostik von großer Bedeutung. Potenzielle Nebenwirkungen sind bei jeder Früherkennungsuntersuchung besonders zu beachten und zu minimieren, da sie definitionsgemäß asymptomatische und letztlich gesunde Frauen alle 2 Jahre betreffen. Screeningprogramme dienen dazu, diese Nebenwirkungen zu erfassen und durch gezielte Schulung, kontinuierliche Qualitätsüberwachung und stetes Feedback sowie weitere geeignete Maßnahmen zu reduzieren. Für Früherkennungsuntersuchungen, die außerhalb derart überwachter Programme stattfinden, besteht die Gefahr, dass die Wirkung nicht ausreichend gesichert ist, jedoch Nebenwirkungen in unkontrollierbarem Ausmaß entstehen können. Als falsch positiv wird ein Befund im Rahmen des deutschen Mammografie- Screeningprogramms bereits bezeichnet, wenn er zur Wiedereinbestellung der Frau führt. Entsprechend aktuellen Ergebnissen aus dem deutschen DMS (Evaluationsbericht von 2011 [Malek/ Kääb-Sanyal 2014]) betrug die Wiedereinbestellungsrate in den Folgerunden 3,1 % (EU-Soll: < 5 %, EU-Optimalwert: < 3 %) und liegt damit voll im erwarteten Bereich, während die Detektionsraten und die durchschnittliche Stadienverteilung die Erwartungen übertreffen. Die meisten Unklarheiten können durch ergänzende Bildgebung, wie z. B. mammografische Zusatzaufnahmen und/oder eine gezielte Sonografie geklärt werden. Sog. kurzfristige Kontrollen, die eine mehrmonatige Unsicherheit bis zur nächsten Kontrolluntersuchung beinhalten und psychoonkologisch als schädlicher angesehen werden als die einmalige Einbestellung oder auch ein interventioneller Eingriff, werden auf ein Minimum reduziert (< 1 %). Weitergehende histologische Klärungen sollten so wenig belastend wie möglich sein und vorwiegend minimalinvasiv erfolgen. Sie betreffen im DMS derzeit 1,2 % aller pro Runde untersuchten Frauen, während bei 0,55 0,8 % (Runde 1) aller Frauen ein Mammakarzinom entdeckt wurde (Malek/Kääb-Sanyal 2014). Zur Minimierung der Belastungen werden Art der Intervention, Ergebnis und die Zeiten bis zur endgültigen Diagnosemitteilung überwacht. Die bisher verfügbaren Daten zeigen, dass die Vorgaben im deutschen Programm im Mittel sehr gut erreicht werden. Überdiagnose bedeutet, dass durch Früherkennungsuntersuchungen auch Brustkrebserkrankungen entdeckt werden, die ohne Früherkennung/ Screening nicht entdeckt worden wären und die auch nicht zum Tode geführt hätten, da die Frauen vorher an einer anderen Todesursache verstorben wären. Generell steigt die Wahrscheinlichkeit einer Überdiagnose mit dem Alter der untersuchten Frau, da mit zunehmendem Alter andere Todesursachen

6 D. Rjosk-Dendorfer, O. Dathe, J. C. de Waal et al. 34 deutlich zunehmen. Überdiagnosen betreffen auch vorwiegend sehr kleine und (noch) wenig(er) aggressive Karzinome und Vorstadien, da hier die Zeit bis zur Entwicklung eines klinisch auffälligen Karzinoms, bis zur Metastasierung oder bis zum Tod durch das Karzinom länger ist und damit die Wahrscheinlichkeit steigt, an einer anderen Todesursache zu versterben. (Wenngleich also die typische Überdiagnose bei einem frühen, noch langsam wachsenden Malignom vorkommt, könnte auch ein aggressiver Tumor überdiagnostiziert werden, wenn die Patientin frühzeitig nach der vorgezogenen Diagnosestellung an anderer Todesursache verstirbt z. B. einem Unfall, einer anderen Erkrankung etc.) Prinzipiell kann bei keinem Karzinom vorhergesagt werden, ob es sich um eine Überdiagnose handelt oder nicht. Auch histologisch unterscheiden sich Überdiagnosen nicht von Karzinomen, die das Leben gefährden können. Ob eine Diagnose zur Überdiagnose wird, entscheidet einerseits die Wachstumsgeschwindigkeit des Malignoms und andererseits das prinzipiell nicht vorhersehbare Schicksal der individuellen Frau. Da jede Tumorerkrankungen prinzipiell das Leben gefährden kann, werden histologisch gesicherte Malignome behandelt. Im Falle einer Überdiagnose resultiert eine Übertherapie. Statistisch gesehen, profitiert die betroffene Frau nicht von der Übertherapie, sie hat sogar den Nachteil der Behandlung und des Wissens um den Tumor, da sie von ihrem Malignom ansonsten zu Lebzeiten nichts erfahren hätte. Übertherapien sind aber unvermeidbar, wenn Leben gerettet werden sollen. Sehr hohe Berechnungen von Überdiagnosen (Gøtzsche/Jørgensen 2013) resultieren aus unzureichender Berücksichtigung des Length Time Bias (unzureichende/fehlende Unterscheidung zwischen wirklichen Überdiagnosen versus vorgezogenen Diagnosen, unzureichende Nachbeobachtungszeit, Bias durch Auswertungen während der Implementierungsphase eines Screeningprogramms, fortgesetztes Screening bis zum mittleren erwarteten Lebensalter, wie dies während der RCTs der Fall war etc.) (Puliti et al. 2012). Genaue Berechnungen sind komplex. Werden die o. g. Bias-Faktoren berücksichtigt, ergeben die meisten Berechnungsmodelle eine Überdiagnoserate < 10 %. Die Euroscreen-Gruppe berechnet für die europäischen Programme eine Rate von 4 Überdiagnosen bei 1000 Teilnehmerinnen, die 20 Jahre teilnehmen (Paci et al. 2012). Dieses entspricht 6 Überdiagnosen bei 100 entdeckten Karzinomen (Überdiagnoserate 6 %). Das unabhängige UK-Panel gibt die Rate an erwarteten Überdiagnosen mit bis zu 14 Überdiagnosen bei 1000 gescreenten Frauen an. Diese Schätzung basiert allerdings auf nur zwei RCTs und einer Nachbeobachtungszeit von zum Teil nur 6 Jahren (Independent UK Panel on Breast Cancer Screening 2012). Eine systematische epidemiologische Analyse der bis 2014 verfügbaren Daten durch die WHO ergibt eine Rate von 6,5 % (1 10 %) Überdiagnosen bezogen auf alle diagnostizierten Mammakarzinome (Lauby-Secretan et al. 2015). Tatsächlich sind Überdiagnosen und daraus resultierende Übertherapien bei keiner Früherkennung vermeidbar (sofern sie mit einer sensitiven Methode durchgeführt wird, die die Diagnose deutlich vorverlagern kann und damit das erwünschte Potenzial für eine Verringerung der Mortalität hat). Die Situation dürfte für das graue Screening identisch sein. Übertherapien sind auch bei anderen medizinischen Maßnahmen unvermeidbar und müssen in Kauf genommen werden, um Leben zu retten. Die wichtigste Konsequenz für Früherkennung muss sein, dass gerade Frauen mit besonders günstigen und kleinen Stadien über deren hervorragende Prognose adäquat aufgeklärt werden und gerade hier eine dem individuellen Risiko optimal angepasste Behandlung erfolgt. Unter Berücksichtigung der aktuellen Diskussion haben inzwischen verschiedene nationale und internationale unabhängige und anerkannte Entscheidungsgremien die Datenlage analysiert. Die endgültigen Ergebnisse dieser Analyse sind inzwischen für Großbritannien und die Niederlande publiziert. Vorläufige Ergebnisse wurden für die USA publiziert. Eine aktuelle Publikation der WHO wird erwartet (Independent UK Panel on Breast Cancer Screening 2012, Health Council of the Netherlands 2014, Preventive Services Task Force, Lauby-Secretan et al. 2015). Alle diese Gremien haben eine Empfehlung für 2-jährliches Screening zwischen 50 und 69 Jahren, teilweise auch bis 74 Jahre, ausgesprochen und begründen diese Empfehlung damit, dass unbe-

7 Bildgebende und interventionelle Diagnostik 35 nommen der individuellen Entscheidung der Frau die Vorteile potenzielle Nachteile rechtfertigen. Screening bei Hochrisiko Für Frauen mit nachgewiesener Mutation in den Genen BRCA1 oder BRCA2 (weitere Gene stehen derzeit zur Diskussion) und für Frauen mit einem Heterozygotenrisiko > 20 % oder lebenslangen Erkrankungsrisiko > 30 % sehen die Empfehlungen des Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs ein strukturiertes, intensiviertes Früherkennungsprogramm vor, das an hierfür ausgewiesenen Zentren angeboten wird (zur Definition Hochrisiko siehe auch Kapitel Das Hereditäre Mammakarzinom). Gründe für die Notwendigkeit dieses anderen Früherkennungskonzepts bei genetischem Hochrisiko ist, insbesondere bei BRCA1-Mutationen, das Auftreten der Erkrankung in deutlich früherem Lebensalter (im Mittel ca Jahre früher) und das Auftreten bildmorphologisch anderer, zum Teil schwieriger zu erkennender Tumorarten sowie von Tumorarten mit zum Teil sehr kurzen Verdopplungszeiten ( Tage). Während für die prophylaktische Mastektomie eine Senkung der Karzinominzidenz um ca. 95 % erwiesen ist, wird für die intensivierte Bildgebung eine Verbesserung der Prognose angenommen. Diese Annahme beruht auf einer günstigeren Stadienverteilung bei den teilnehmenden Frauen und auf einer geringeren Inzidenz von invasiven Tumoren. Ob und mit welcher Mortalitätsreduktion die günstigere Stadienverteilung bei diesem besonderen Tumorspektrum verbunden ist, ist nicht sicher abzuschätzen. Die sehr unterschiedlichen Mammakarzinom-Inzidenzen zwischen den einzelnen Risikogruppen machen eine Stratifizierung des Früherkennungsprogramms nach Vorhandensein oder Fehlen einer pathogenen Mutation in einem der beiden Hochrisikogene BRCA1 und BRCA2 oder in einem der anderen bisher bekannten Brustkrebsgene erforderlich, da das sehr aufwendige und durch eine Abklärungsrate von bis zu 20 % belastende, multimodale intensivierte Früherkennungsprogramm nur bei einer entsprechend hohen Brustkrebsinzidenz zu rechtfertigen ist. Auf der Grundlage der Auswertung der bisherigen Ergebnisse der intensivierten Früherkennung/Nachsorge gibt das Deutsche Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs Empfehlungen zur Durchführung heraus (siehe Tabelle 1 bis 3). Mammografie bei Hochrisiko Die Zahl der nur in der Mammografie entdeckten Karzinome ist insgesamt sehr gering (< 5 % aller entdeckten Primärkarzinome). Die Mammografie Tabelle 1. Untersuchungsintervalle bei Patientinnen mit einer nachgewiesenen pathogenen Mutation in den Hochrisikogenen BRCA1 oder BRCA2 (Empfehlungen des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs, 2014). Beginn: im Alter von 25 Jahren oder 5 Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter in der Familie Ende: mindestens bis zur Vollendung des 50. Lebensjahres und längstens bis zur Vollendung des 70. Lebensjahres oder bis zu einer sehr guten mammografischen Beurteilbarkeit (ACR- Dichteindex A), danach Entlassung der Patientinnen in die Regelversorgung MRT: einmal jährlich Mammografie: in Abhängigkeit von der Beurteilbarkeit der anderen Untersuchungsverfahren, der Drüsenparenchymdichte und den mammografischen Vorbefunden ab einem Alter von 40 Jahren alle 1 2 Jahre, unter 40 Jahren nur nach strenger individueller Indikationsstellung Sonografie: alle 6 Monate zum Jahrestermin sollte die Ultraschalluntersuchung möglichst erst nach der MRT- Untersuchung in Kenntnis der MRT-Befunde durchgeführt werden, um erneute Second-Look -Untersuchungen zu vermeiden in Verbindung mit der Ultraschalluntersuchung sollte auch immer eine Anamnese und klinische Untersuchung erfolgen