Neues vom AHA 2016: Auswirkung der LDL-C Senkung auf Plaque-Regression Ergebnisse der GLAGOV-Studie

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1 Satellitensymposium II Lipidmanagement bei KHK Patienten: neue Chancen in der Kardiologie Neues vom AHA 2016: Auswirkung der LDL-C Senkung auf Plaque-Regression Ergebnisse der GLAGOV-Studie G. Klose, Bremen

2 Interessenkonflikte VORTRÄGE, ADVISORY BOARD: AMGEN, BMS, BERLIN CHEMIE, MSD, OMNIAMED, SANOFI, SYNLAB VORTRÄGE FÜR NON-PROFIT-ORGANISATIONEN: ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT D.A.C.H. GESELLSCHAFT, DGIM, DGK, NWGIM SCHLICHTUNGSSTELLE FÜR ARZTHAFTPFLICHTFRAGEN DER NORDDEUTSCHEN ÄRZTEKAMMERN

3 Neues vom AHA 2016: Auswirkung der LDL-C Senkung auf Plaque-Regression Ergebnisse der GLAGOV-Studie Regression als Wirksamkeitskriterium lipidwirksamer Therapie Epidemiologie, Experimentelle Befunde, Entwicklung klinischer Parameter unter LDL-C wirksamer Therapie GLAGOV: Global Assessment of Plaque ReGression With a PCSK9 AntibOdy as Measured by IntraVascular Ultrasound (IVUS) Schlussfolgerungen: Wirksamkeit und Sicherheit intensiver LDL- C- Senkung

4 WHO- Definition von Atherosklerose Variable Kombination von Veränderungen der Intima, bestehend aus herdförmigen Ansammlungen, von Fettsubstanzen, komplexen Kohlenhydraten, Blut und Blutbestandteilen, Bindegewebe und Kalziumablagerungen, verbunden mit Veränderungen der Arterienmedia.

5 Charakteristika atherosklerotischer Plaques P. Libby, NEJM 2013

6 Charakteristika atherosklerotischer Plaques Wirksamkeits- Kriterien für Lipid- Therapie Regression (gefäßanatomische Parameter) Klinische Endpunkt- Evidenz P. Libby, NEJM 2013

7 Hinweise auf Regression der Atherosklerose Klinische Beobachtung / epidemiologische Hinweise Tierexperimentelle Befunde Gefäßanatomische Bildgebung Andrews J et al. Cardiovasc Diagn Ther 2016;6(4):

8 Klinisch Beobachtung / epidemiologische Hinweise Evt. ursächliche Faktoren Befund Untersucher/Jahr Hungerbedingungen nach dem 1.Weltkrieg Abnahme der Aortensklerose Aschoff L,1924 Konsumierende Erkrankungen Korrelation geringerer A.- sklerose mit Gewichtsverlust Wilens S, 1947 Mangelernährung nach dem 2. Weltkrieg Weniger Arteriosklerose Vartiainen T, 1947 Lipidsenkende Th. Hormon-behandelte Karzinome Xanthomrückgang und Verschwinden von angina pectoris Abnahme der Koronarsklerose Geringere Arteriosklerose Schettler G, 1961 Rivin UA, 1954 London WT, 1961

9 Die Beziehung von Blutfetten und Arteriosklerose * 13. April April

10 Additive LDL- C- senkende Maßnahmen? N Engl J Med 2012; 366:54-63

11 Tierexperimentelle (non-humane Primaten) Befunde zur Regression der Atherosklerose Zahlreiche Studien in den 60er bis 80er Jahren Wissler RW, Am J Cardiol 1990;65:33-40 Rhesus Affen und Schweine-Modelle: substantielle Plaque- Verkleinerung, Abnahme intra-und extrazellulärer Lipide, Kollagen- Kondensation, Abheilung der Endothelschädigung

12 Frühere gefäßanatomische Studien zur Atherosklerose- Regression durch lipidwirksamer Therapie Studie Wirkstoffe Behandelte Patienten, n/n (%) Erhöhung des HDL-C % Studiendauer (Jahre) Ergebnisse a CLAS I CLAS II FATS CLAS Fem CLAS IMT SCRIP Nicotinsäure + Colestipol Nicotinsäure + Colestipol Nicotinsäure + Colestipol Nicotinsäure + Colestipol Nicotinsäure + Colestipol Nicotinsäure + Colestipol + Gemfibrozil + Lovastatin + deutliche Umstellung der Lebensweise 94/188 (50,0) 37 2 Weniger koronare Atherosklerose 75/138 (54,3) 37 4 Weniger koronare Atherosklerose 48/146 (32,9) 43 2,5 Weniger koronare Atherosklerose; weniger Todesfälle, MI oder Revaskularisation (sekundärer Endpunkt) 80/162 (49,4) 38 2 Weniger femorale Atherosklerose 39/78 (50,0) /300 (48,3) 12 4 ARBITER 2 Nicotinsäure + Statin 87/167 (52,1) 21 1 Abnahme der Karotis-IMT; Regression auch in Jahr 1 und 2 Weniger koronare Atherosklerose; geringere Häufigkeit der Entstehung neuer koronarer Läsionen Trend zur Abnahme der Karotis-IMT (P >0,05) ARBITER 3 Nicotinsäure + Statin 69/130 (53,1) 23 2 Abnahme der Karotis-IMT ARBITER = Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol; CLAS = Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study; CLAS Fem = femoral atherosclerosis group of CLAS; CLAS IMT = carotid ultrasound group of CLAS; FATS = Familial Atherosclerosis Treatment Study; IMT = Intima-Media-Dicke; MI = Myokardinfarkt; SCRIP = Stanford Coronary Risk Intervention Project. a Mortalität unabhängig von Ursache Adpatiert aus: Singh IM et al. JAMA. 2007;298: Studienquellen siehe entsprechende Referentennotizen.

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15 Regression of Carotid and Femoral Artery Intima- Media Thickness in Familial Hypercholesterolemia Treatment With Simvastatin Mean intima-media thickness (IMT) of the combined carotid and femoral artery far walls at baseline and after 1 and 2 years of treatment with simvastatin, 80 mg/d. After 1 and 2 years Pernette R. W. de Sauvage Nolting et al. Arch Intern Med. 2003;163(15):

16 Taylor AJ et al. N Engl J Med 2009;361.

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18 Neue Methoden, neue Daten; Beispiel für IVUS - Erfassung von Atherosklerose-Regression und Ergebnis im REVERSAL Trial (Atorva 80 mg vs. Prava 40 mg, n= 657, 18 Monate) Nissen S et al. JAMA 2004, Vol 291,

19 Nissen S et al. JAMA, April 5, 2006 Vol 295 Rosuvastatin 40 mg bei N = 349, 24 Monate

20 Beziehung zwischen Abnahme des Atheromvolumens und Lipid- Veränderungen bei Statinbehandelten Patienten LDL- Cholesterin HDL- Cholesterin Nichols SJ et al. JAMA, February 7, 2007 Vol 297

21 PRECISE-IVUS: Bestätigung der Veränderung des Atheromvolumens (%) in Abhängigkeit von erreichtem LDL-C-Wert IVUS: intravaskulärer Ultraschall; ΔPAV, absolute Veränderung des prozentualen Atheromvolumens; Prava: Pravastatin; Atorva: Atorvastatin; REVERSAL: Studie über Atherosklerose unter aggressiver Lipidsenkung (Atorva vs. Prava); ACS, akutes Koronarsyndrom; SAP: stabile Angina Pectoris; ASTEROID: Effekt von Rosuvastatin auf koronar Atherosklerose; Rosuva: Rosuvastatin; SATURN: Effekt von Rosuvastatin vs. Atorvastatin auf koronares Atherom. Tsujita, K. et al. J Am Coll Cadiol.2015; 66(5):

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23 Was ist von einer PCSK9-Inhibitor Therapie zu erwarten?

24 PCSK9 directly increases atherosclerotic lesion inflammation in an LDLR-dependent but cholesterol-independent mechanism, suggesting that therapeutic PCSK9 inhibition may have vascular benefits secondary to LDL reduction.

25 Führt eine noch stärkere LDL- C- Senkung und/oder eine spezifische Wirkung der PCSK9- Inhibition (PCSK9i Evolocumab) in IVUS-Trials zu einer weiteren Abnahme von Atherosklerose- Manifestationen?. Puri R et al. Am Heart J 2016;176:83-92

26 NEJM 1987, 316 :

27 Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Atherosclerosis in Statin-Treated Patients: A Placebo- Controlled Intravascular Ultrasound Trial (GLAGOV) Steven E Nissen Cleveland Clinic, Cleveland, OH RESULTS: In patients being treated with statins for cardiovascular disease, intravascular ultrasound documented that evolocumab, a PCSK9 inhibitor, decreased percent atheroma volume over 76 weeks. Stephen J. Nicholls et al. JAMA. Published online November 15, doi: /jama

28 Randomization 1:1 to study drug End Of Study GLAGOV: Study Design Screening and placebo run-in period Clinically indicated coronary angiogram IVUS based on coronary angiogram results SC injection of 3 ml placebo Up to 4-week lipid stabilization period Assigned to background statin therapy Placebo SC every month Evolocumab 420 mg SC every month 2 4 weeks Maximum 6 weeks Study visits: D1 W4 W12 W24 W36 W52 W64 W76 W78 W80 EOS Study drug was administered monthly at home or in the clinic Last Last dose of IVUS study procedure drug *Nominal change refers to the actual number, as opposed to percent change D = day; IVUS = intravascular ultrasound; SC = subcutaneously; W = week. Puri R, et al. Am Heart J. 2016;176:83-92.

29 968 patients at 197 global centers with symptomatic CAD and other high risk features. Coronary angiography showing 20-50% stenosis in a target vessel Stable, optimized statin dose for 4 weeks with LDL-C >80 mg/dl or mg with additional high risk features Intravascular ultrasound via motorized pullback at 0.5 mm/sec through >40 mm segment Statin monotherapy 18 months treatment Statin plus monthly SC evolocumab 420 mg 61 patients did not complete 61 patients did not complete 423 statin completers 423 evolocumab completers Follow-up IVUS of originally imaged target vessel (n=846) Steven E Nissen AHA 2016 Präsentation

30 LDL-C Change from Baseline (mg/dl) Percent Change in LDL-C During Treatment Mean LDL-C 93.0 mg/dl Change from baseline 3.9% 90 mg/dl Mean LDL-C 36.6 mg/dl Change from baseline -59.8% 29 mg/dl Study Week

31 Primary Endpoint: Percent Atheroma Volume Change in Percent Atheroma Volume (%) 0,2 0-0,2-0,4-0,6-0,8-1 0,05 P = NS P < ,95 P < ,2 Statin monotherapy Statinevolocumab

32 Percentage of Patients (%) Percentage of Patients (%) Percent of Patients Showing Regression in PAV 100% 80% Statin Monotherapy 100% 80% Statin plus Evolocumab P < for comparison to statin monotherapy group 64,3% 60% 47,3% 52,7% 60% 40% 40% 35,7% 20% 20% 0% Regressors Progressors 0% Regressors Progressors

33 LDL-C Change from Baseline (mg/dl) Exploratory Subgroup: Baseline LDL-C <70 mg/dl Mean LDL-C 70.6 mg/dl Change from baseline 16.4% 65.5 mg/dl Mean LDL-C 24.0 mg/dl Change from baseline -58.3% 15.0 mg/dl Study Week

34 Change in PAV (%) Percentage Regressing (%) Exploratory Subgroup: Baseline LDL-C <70 mg/dl 0 Percent Atheroma Volume Fraction Showing Regression 100% -0,3-0,6-0,35 P = NS 80% 81,2% -0,9-1,2 P < % 48,0% -1,5 40% -1,8-2,1-1,97 P < % -2,4 Statin monotherapy Statinevolocumab 0% Statin Statinmonotherapy evolocumab

35 Mean On-Treatment LDL-C vs. Change in PAV Change Percent Atheroma Volume (%) Locally Weighted Polynomial Regression (LOESS) Plot with 95% confidence limits On-Treatment LDL-C (mg/dl)

36 Adverse Clinical Events and Safety Findings Event Placebo (N=484) Evolocumab (N=484) Death 0.8% 0.6% Nonfatal MI 2.9% 2.1% Nonfatal Stroke 0.6% 0.4% Hosp. for Unstable Angina 0.8% 0.6% Coronary Revascularization 13.6% 10.3% First Major Cardiovascular Event 15.3% 12.2% Injection site reactions 0% 0.4% Anti-evolocumab binding antibody NA 0.2% Neutralizing antibodies NA 0% Neurocognitive events 1.2% 1.4% New onset diabetes 3.7% 3.6% Myalgia 5.8% 7.0%

37 Conclusions-1 In statin-treated patients with symptomatic coronary disease, addition of evolocumab, 420 mg monthly for 18 months: Achieved LDL-C levels averaging 36.6 mg/dl compared with 93 mg/dl for a statin alone. Produced regression, mean change in PAV of -0.95% compared with +0.05% in statin-only patients, (P<0.0001). Induced regression in a greater percentage of patients, 64% vs. 47% (P< ). Post hoc analysis showed a incremental benefit for combination therapy at LDL-C levels as low as 20 mg/dl

38 Conclusions-2 Benefits of combination therapy were observed in patients with baseline LDL-C below the lowest levels recommended by global guidelines (<70 mg/dl). No safety issues were identified at the mean LDL-C levels of 36.6 mg/dl achieved in the trial: No excess in new onset diabetes, myalgia, or neurocognitive adverse effects. However, the sample size of the trial was modest, providing limited power for safety assessments.

39 Zusammenfassung und Schlussfolgerung Epidemiologische, experimentelle und therapeutische Evidenz für Wirksamkeit der LDL- Cholesterin-Senkung Die GLAGOV - Studie stützt mit der Anwendung von PCSK9 mab die Proportionalität von Ausmaß der LDL- Cholesterin-Senkung und therapeutischem Nutzen Auch sehr niedrige LDL- Cholesterinwerte ohne Signale verminderter Sicherheit

40 Möglichkeiten und Stellenwert Atherosklerose-wirksamer Therapien? JAMA 2016 Der Jungbrunnen, Lucas Cranach, 1546