Racematspaltung via Clatrate:

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1 Racematspaltung Racematspaltung durch Bildung diastereomerer Salze Racematspaltung durch Bildung diastereomerer Lactole Racematspaltung via Clatrate Enzymatische Racematspaltung

2 Racematspaltung via Clatrate: Racemate können durch die Bildung von Einschlußverbindungen (= Clatrate) in geeigneten Fällen gespalten werden. Trennprinzip: Der chirale Clatratbildner (= Host) bildet mit einem der zu trennenden Enantiomeren (= Guest) eine stabile Einschlußverbindung (= Clatrat) Das andere Enantiomer kann durch Kristallisation, Chromatographie oder Destillation abgetrennt werden Vorteile: Da die Trennung auf der unterschiedlichen Raumerfüllung der Enantiomere im Chlatrat beruht sind keine funktionellen Gruppen mit spezifischen Wechselwirkungen nicht zwingend nötig

3 Beispiel: Host-Guest-Komplexe Host Cyclodextrin Guest Phospinate Sulfinate Kronenether Aminosäuren Amine

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5 Beispiel 1: Racematspaltung via Clatrate Das Keton 5 ist als Vorstufe für die EPC- Synthese diverse Prostaglandine geeignet

6 Beispiel 2: Racematspaltung via Clatrate Clatratbildner 1 ist ist optimal, wenn R ein kurzer Alkylrest ist Clatratbildner 7 ist ist optimal, wenn R ein langer Alkylrest ist

7 Beispiel 3a: Racematspaltung via Clatrate

8 Beispiel 3b: Racematspaltung via Clatrate Eine Alternative zur EPC-Synthese von bicyclischen Ketonen ist die asymmetrische Diels-Alder-Reaktion mit chiralen Lewissäuren

9 Racematspaltung Racematspaltung durch Bildung diastereomerer Salze Racematspaltung durch Bildung diastereomerer Lactole Racematspaltung via Clatrate Enzymatische Racematspaltung

10 Enzymatische Racematspaltung von Ibuprofen: (S)- (R)- Abtrennbar durch Extraktion + Pferdeleberesterase H 2 / ph=7,2 / 20 C + (S)- (R)- "chemische" Hyrolyse zu (S)-Ibuprofen Ibupropfen

11 Enzymatische Racematspaltung von N-Acetylaminosäuren: (L)-Reihe H N R Acylase H 2 N R Enolform H N R (D)-Reihe H N Acylase R

12 Analytische Methoden zum Nachweis der Reinheit von Enantiomeren und Diastereomeren : durch Polarimetrie durch NMR-Spektroskopie - NMR-Spektroskopie mit chiralen shift-reagenzien - NMR-Spektroskopie diastereomerer Derivate durch Gaschromatographie (GC) - GC an chiralen Phasen - GC diastereomerer Derivate durch Hochdruckflüssigchromatographie - HPLC an chiralen Phasen - HPLC diastereomerer Derivate durch Kapillarelektrophorese (CE)

13 Enantiomerenüberschuß: Die Reinheit chiraler Verbindungen und die Selektivität asymmetrischer Synthesen wird durch die Angabe des Enantiomerneüberschuß (% ee) charakterisiert. % ee = [E 1 - E 2 ] [E 1 + E 2 ] x 100 % ee = Enantiomerenüberschuß in % E 1 > E 2 E 1 = Enantiomer 1 E 2 = Enantiomer 2 % ee = 0% Racemat % ee = 100% reines Enantiomer E1

14 Nachweis der Enantiomerenreinheit durch Polarimetrie Definition: Polarimetrie nennt man die Messung der Drehung der Polarisationsebene des linear polarisierten Lichts durch optisch aktive Substanzen. Unter optischer Aktivität versteht man die Eigenschaft verschiedener Stoffe, bei Durchstrahlung mit linear polarisiertes Licht, dessen Ebene um einen gewissen Winkel α zu drehen. circular polarisiertes Licht linear polarisiertes Licht

15 Herstellung von polarisiertem Licht: Zur Herstellung von polarisiertem Licht wird ein Nicol sche Prisma verwendet. Das Nicol sche Prisma kann aber ebenso als Analysator zur Untersuchung von polarisiertem Licht verwendet werden, da es nur Licht einer bestimmten Polarisationsrichtung durchläßt. Nicol'sches Prisma Calciumcarbonat (= Kalkspat) circular polarisiertes Licht 68 Canada-Balsam linear polarisiertes Licht

16 Aufbau eines Polarimeters:

17 Meßergebnis: Auf diese Weise kann man nicht nur ermitteln, daß eine Substanz optisch aktiv ist und in welche Richtung die Drehung erfolgt, sondern man kann auch den Drehwinkel messen. Diese entspricht einfach der Gradzahl um den man den Analysator drehen muß, damit er wieder mit der Schwingungsebene korreliert. 20 [α] = D α l. d Drehwert von Flüssigkeiten (d = Dichte in g/ml) 20 [α] = D α l. c Drehwert von Lösungen (c Konzentration in g/ml)

18 Anwendung der Polarimetrie: zur Gehaltsbestimmung von Verbindungen mit bekannter spezifischer Drehung zur Identitäts und Reinheitsprüfung zur Bestimmung der optischen Reinheit eines Enantiomerengemisches zur Bestimmung der Absolutkonfiguration (Vorzeichen des Drehwertes) Nachteile der Methode: hoher Probenbedarf spezifische Drehung (= Drehwert) mancher chiraler Stoffe sehr gering Meßgenauigkeit hängt von vielen Faktoren ab (Temperatur, Lösungsmittel, ph, Verunreinigungen,... )

19 Enantiomerenüberschußbestimmung durch Polarimetrie: Bei enantiomer angereicherten Proben wird der Drehwinkel vom Enantiomerenüberschuß bestimmt und zum Drehwinkel einer enenatiomerenreinen Probe in Beziehung gesetzt. % ee = [α] x 100 [α] max % ee = Enantiomerenüberschuß in % Beispiel: 99% ee bedeutet 99.0% (R) + 1.0% (R+S) = 99,5% (R) + 0,5% (S)

20 Präzision von polarimetrischen Messungen: Die Einfachheit der Messung täuscht eine hohe Präzision vor (" man kann da doch nichts falsch machen") Beispiel: 1-Phenyl-ethan-1,2-diol 20 [α] = -52,2 (c=0,77 in Me) D Ablesung am Polarimeter: α = (Δα = 0.005) Zelllänge: l = 1 dm (Δl = dm) Einwaage: m = 0,0770 g (Δm = g) Volumen des Lösungsmittels: V = ml (ΔV = 0.10 ml) Fehler: [α] = -52,2 ± 0,84 (c= 0.77 in Me) 20 D Fehler: 1.6%! daher ee-angaben aufgrund der Drehwertmesung in diesem Beispiel nur bis Maximal 97% ee sinnvoll!

21 Einfluß deswassergehalt des Lösungsmittels:

22 Lactolformen der Hydroxyaldehyde: 4-Hydroxybutanal: 5-Hydroxypentanal: H H H H H H H H 11,4% 88,6% Differenz der freien Energie 5 kj 6,1% 93,9% Differenz der freien Energie 6,7 kj

23 Lactolformen der Monosaccharide: Anomerer Kohlenstoff (= C-1) wird Chiralitätszenrum α-zucker: Das Lactol-C (C-1) hat die gleiche Konfiguration wie das reihenzugehörigkeitsbestimmende Chiralitätszentrum β-zucker: Das Lactol-C (C-1) hat die entgegengesetzte Konfiguration des reihenzugehörigkeitsbestimmenden Chiralitätszentrums Es können sich Lactolringe unterschiedlicher Ringgröße bilden 5 Ring: furanoide Form 6 Ring: pyranoide Form 7 Ring: heptanoide Form

24 Lactolformen der D-Glucose: H D H H H D L H H H H D α-d-glucopyranose 20 [α] = D Kristalle aus Wasser β-d-glucopyranose 20 [α] = + 19 D Kristalle aus Me Mutarotationsgleichgewichtsmischung: 36% α + 64% β 20 [α] = + 52,5 D ffenkettige Form: 0,0026% = 26 ppm!

25 Lactolformen der D-Fructose: H H H H α-fructopyranose (2,7%) β-fructopyranose (64,8%) + 0,8% offenkettige Form H H H H α-fructofuranose (6,5%) β-fructofuranose (25,2%)