Inhaltsverzeichnis. Hyperkalzämie bei Tumorpatienten. Fall 1: Clyde. Anamnese. Anamnese. Klinische Untersuchung

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1 Inhaltsverzeichnis Hyperkalzämie bei Tumorpatienten Dr. med. vet. C. Rohrer Kaiser Dipl. ACVIM und ECVIM-CA (Innere Medizin) Fall 1: Clyde Kalziumhomeostase Ätiologie von Hyperkalzämie Fall 2: Billy Zusammenfassung (Algorithmus) Fall 1: Clyde Signalement Bassethound, mk, 11J, 25.5 kg KG Anamnese Apathie Anorexie Erbrechen 5-6 x tgl., nach dem Fressen Abmagerung 3 kg KG in 3 Wochen verloren Keratokonjunktivitis sicca (KCS) Anamnese Blutbild PTA Parameter Resultat Normwerte Einheit Amylase IU Kalzium > mg/dl Phosphor mg/dl Globuline g/dl Klinische Untersuchung Lymphadenomegalie Linker Buglymphknoten vergrössert Popliteal-Lymphknoten prominent Trockene Augen, muköser Ausfluss Rektale Palpation unauffällig 1

2 Problemliste Differentialdiagnosen Hyperkalzämie Apathie Anorexie Erbrechen Abmagerung Lymphadenomegalie Veränderungen klinische Chemie PTA Hyperkalzämie, Hypophosphatämie (KCS) Differentialdiagnosen Hyperkalzämie Differentialdiagnosen Hypophosphatämie Nicht pathologisch Malignität assoziiert Endokrinopathie Idiopathische Hyperkalzämie Nierenversagen Hypervitaminose D Granulomatöse Erkrankung Toxizität Knochenläsion (nicht tumoral) Iatrogen Verschiedenes Keine nüchterne Probe, Jungtiere, Lipämie, Laborfehler Humoral (PTHrP), primärer oder metastatischer Knochentumor Primärer Hyperparathyreoidismus, Hypoadrenokortizismus Idiopathische feline Hyperkalzämie Akutes oder chronisches Nierenversagen Iatrogen, Pflanzen, Rodentizide Pilze, Parasiten, Dermatitis, Pannikulitis Trauben, Rosinen Osteomyelitis Phosphatbinder, Kalziumgabe Hyperproteinämie, Hämokonzentration Differentialdiagnosen Hypophosphatämie Plan Häufig Seltener Primärer Hyperparathyreoidismus, malignitätassoziierte Hyperkalzämie, Insulin-/Glukosegabe, Bikarbonatgabe, phosphatbindende Antacida Verminderte Einnahme, verminderte intestinale Absorption, Erbrechen, Durchfall, Vitamin D- Mangel, Hyperaldosteronismus, erhöhte Ausscheidung durch den Harn, diabetische Ketoazidose, Eklampsie, Hyperadrenokortizismus, Fanconi Syndrom, Diuretika-Gabe, aggressive Flüssigkeitsgabe, respiratorische/metabolische Azidose 2

3 Plan Komplette Blut- und Harnanalyse Lymphknoten-Aspiration Röntgen Thorax und Abdomen Resultate Hämatologie und klinische Chemie Parameter Resultat Normwerte Einheit Kalzium 16.0*/17.0**/15.0*** mg/dl Phosphor mg/dl *1. Tag, **2. Tag, ***3.Tag Resultate Resultate Harnanalyse (Zystozenthese) Parameter Resultat SG ph 7.5 Protein 1+ Glukose - Ketonkörper - Bilirubin 2+ Hämoproteine * 3+ * Sediment: viele Ecs Lymphknoten-Aspiration Popliteal-Lymphknoten Gemischte Population von kleinen Lymphozyten und monomorphe Population von Lymphoblasten Verdacht auf LSA Bemerkung: Eine definitive Diagnose ist wegen der geringen Anzahl Zellen und der gemischten Population von Lymphozyten schwierig Resultate Weiteres Vorgehen Röntgen Thorax und Abdomen Splenomegalie Sublumbare Lymphadenopathie Withrow/MacEwen

4 Weiteres Vorgehen Ultraschall vom Abdomen Milz-Aspiration KM-Untersuchung Resultate Ultraschall Abdomen Diffuse hypoechogene Leber Diffuse Splenomegalie Starke Vergrösserung der SublumbarLymphknoten Bemerkung Möglicher systemischer neoplastischer oder entzündlicher Prozess Resultate Resultate Milz-Aspiration KM-Aspiration Monomorphe Population von Lymphoblasten Verdacht auf LSA Bemerkung Die gemischte Population von Blasten und kleine Lymphozyten sowie Plasmazellen machen eine definitive Diagnose schwierig. Eine Knochenmark (KM)-Untersuchung wird empfohlen, um evtl. neoplastische Lymphozyten zu suchen. Differentialdiagnosen Hyperkalzämie bei Clyde Nicht pathologisch Malignität assoziiert Endokrinopathie Idiopathische Hyperkalzämie Nierenversagen Hypervitaminose D Granulomatöse Erkrankung Toxizität Knochenläsion (nicht tumoral) Iatrogen Verschiedenes Keine nüchterne Probe, Jungtiere, Lipämie, Laborfehler Humoral (PTHrP), primärer oder metastatischer Knochentumor Primärer Hyperparathyreoidismus, Hypoadrenokortizismus Idiopathische feline Hyperkalzämie Akutes oder chronisches Nierenversagen Iatrogen, Pflanzen, Rodentizide Pilze, Parasiten, Dermatitis, Pannikulitis Trauben, Rosinen Osteomyelitis Phosphatbinder, Kalziumgabe Hyperproteinämie, Hämokonzentration Milde Plasmazytose Reaktive Antwort auf eine antigenetische Stimulation Bemerkung Lymphoblasten morphologisch ähnlich wie diejenigen im Lymphknoten und in der Milz. Mögliche Beteiligung des KM am LSA. KM scheint nicht die primäre Quelle des LSA zu sein. KM-Biopsie Unauffälliges KM Keine Evidenz für ein LSA Differentialdiagnosen Hyperkalzämie bei Clyde Nicht pathologisch Malignität assoziiert Endokrinopathie Idiopathische Hyperkalzämie Nierenversagen Hypervitaminose D Granulomatöse Erkrankung Toxizität Knochenläsion (nicht tumoral) Iatrogen Verschiedenes Keine nüchterne Probe, Jungtiere, Lipämie, Laborfehler Humoral (PTHrP), primärer oder metastatischer Knochentumor Primärer Hyperparathyreoidismus, Hypoadrenokortizismus Idiopathische feline Hyperkalzämie Akutes oder chronisches Nierenversagen Iatrogen, Pflanzen, Rodentizide Pilze, Parasiten, Dermatitis, Pannikulitis Trauben, Rosinen Osteomyelitis Phosphatbinder, Kalziumgabe Hyperproteinämie, Hämokonzentration 4

5 Was nun? Weitere Diagnostik? Therapie? Was nun? Weitere Diagnostik [Parathormon]-Bestimmung ([PTH]) Therapie? Chemotherapie gegen LSA Kalzitonin Therapie Chemotherapie Wisconsin-Madison-Protokoll Dexamethason 0.4 mg/kg IV Prednisolon für zuhause Vincristine 0.7 mg/m 2 IV Asparaginase 400 IU/kg IM Therapie Kalzitonin 4 U/kg SC alle 12 Stunden, 3 mal Gutes Ansprechen [Kalzium]=10.2 mg/dl Wikipedia Resultat [PTH] [PTH] 25.7 pg/ml (N: ) Resultat [PTH] [PTH] 25.7 pg/ml (N: ) Interpretation? Interpretation? Kein primärer Hyperparathyreoidismus 5

6 Verlauf Geht heim, PTA führt Chemotherapie weiter Guter Allgemeinzustand, 2 kg zugenommen, ABER [Kalzium] > 16.0 mg/dl (N: ) [Phosphat] = 2.1 mg/dl (N: ) Therapie mit Kalzitonin wiederholt (zweimal) [Kalzium] = 11.5 mg/dl (N: ) Verlauf Vorgestellt 9 Wochen später Relativ guter Allgemeinzustand LSA-Diagnose fraglich (nach Doxorubicin hätte er in Remission gehen sollen) Differentialdiagnosen Andere Neoplasie Analbeutel-Adenokarzinom Multiples Myelom Wie weiter? Wie weiter? Fall von neuem Aufarbeiten Klinische Untersuchung Rektale Untersuchung (rektale Masse?) Hals-Masse? Ultraschall PTHrP Ionisiertes Kalzium Vitamin D-Spiegel Kalziumhomeostase Kalziumhomeostase: Definition und Funktion Wikipedia Definition Kalzium Zweiwertiges Erdalkalimetall Funktion Übermittelt Signale von Zelloberfläche ins Zellinnere Enzymreaktionen, Übertragung hormoneller Signale, Blutgerinnung, Kapillar-/Membranpermeabilität, Wasser-/ Elektrolythaushalt, Nervenleitung, Muskelkontraktion Knochenstoffwechsel Wikipedia 6

7 Kalziumverteilung im Körper 99% des Kalziums liegt im Skelett als Hydroxiapatit Restliches Kalzium liegt extrazellulär Extrazelluläres Kalzium (totales Kalzium= tca) 40% ist Protein (Albumin)-gebundenes Kalzium (pca) 10% ist komplexiertes Kalzium (kca) An Bikarbonat, Phosphat, Zitrat und Laktat gebunden 50% ist freies, ionisiertes Kalzium (fca) Kalziumverteilung im Körper Nur das fca ist biologisch wirksam kca pca fca Kulturama Regulation des Kalziums im Serum Parathormon (PTH) Von Minute zu Minute - Kontrolle Vitamin D (1,25 (OH) 2 D 3 = Kalzitriol) Von Tag zu Tag - Kontrolle Kalzitonin Sofortige und verzögerte Wirkungen Zielorgane Därme Wichtiger Regulator der chronischen Kalzium-Bilanz beim gesunden Tier Nieren Glomeruläre Filtration und tubuläre Reabsorption des Kalziums Rückgewinnung von > 98% des filtrierten Kalziums beim gesunden Tier Skelett Lieferung der benötigten Menge an Kalzium und Phosphat wenn intestinale und renale Absorption ungenügend Akute Regulation des Kalziums im Blut PTH PTH Von den Nebenschilddrüsen gebildet In Abhängigkeit der Höhe der [fca] ausgeschüttet Erniedrigte [fca] steigern, erhöhte [fca] senken Produktion und Ausschüttung von PTH PTH-Wirkungen Nieren Kalziumresorption, Phosphatresorption Skelett Knochenabbau Darm Kalziumabsorption Nettoeffekt [Ca ++ ], [PO 4 -- ] 7

8 Kalzitriol Kalzitriol Aktive Form des Vitamin D Provitamine entstehen in der Haut unter UV-Einwirkung Nach Metabolisierung in Leber und Niere entsteht das Kalzitriol (1,25 (OH) 2 D 3 ) Kalzitriol-Wirkungen Nieren Kalziumresorption Skelett Knochenabbau Darm Kalzium- und Phosphatretention Nettoeffekt [Ca ++ ], [PO 4 -- ] Knochenabbau durch PTH und Kalzitriol Kalzitonin In den parafollikulären Zellen (C-Zellen) der Schilddrüse gebildet Wirkt antagonistisch zum PTH Reduktion des Knochenabbaus Nettoeffekt [Ca ++ ], [PO 4 -- ] PTH- und Kalzitonin-Sekretion Humorale Kontrolle der Kalziumhomeostase Humorale Substanz PTH Vitamin D (Kalzitriol) Kalzitonin Nettowirkung [Serum] [Ca ++ ], [PO -- 4 ] [Ca ++ ], [PO -- 4 ] [Ca ++ ], [PO -- 4 ] 8

9 Kalzium-Analyse [tca] Gefastetes Tier Serum oder heparinisiertes Plasma Falsch erhöhte Werte bei Lipämie und Dehydratation Falsch erniedrigte Werte bei Hyperbilirubinämie Bei veränderten Werten immer zuerst Laborfehler ausschliessen Kalzium-Analyse Korrigierte [tca] 80-90% des pca ist an Albumin gebunden Bestimmung der korrigierten [tca] Korrigierte [tca] (mg/dl) = gemessene [tca] (mg/dl) - [Albumin] (g/dl) Nicht mehr empfohlen da Korrelation zwischen der korrigierten [tca] und [fca] schwach ist [fca] Einzige physiologisch aktive Form Wenn man die physiologisch aktive Komponente des tca erfassen möchte, muss das fca direkt gemessen werden [Albumin], Proteinbindungsaffinität, Veränderungen des ph oder der [kca] beeinflussen alle die [fca] Kalzium-Analyse Ätiologie von Hyperkalzämie Interpretation Leichtgradige Hyperkalzämie bei Junghunden Gefährliche Werte [tca] > 4 mmol/l Kardiotoxizität, akutes Nierenversagen [tca] < 1.5 mmol/l Tetanie [tca] x [Phosphat] in mg/dl > Weichteilmineralisation Nicht pathologisch Malignität assoziiert Endokrinopathie Idiopathische Hyperkalzämie Nierenversagen Hypervitaminose D Granulomatöse Erkrankung Toxizität Knochenläsion (nicht tumoral) Iatrogen Verschiedenes Keine nüchterne Probe, Jungtiere, Lipämie, Laborfehler Humoral (PTHrP), primärer oder metastatischer Knochentumor Primärer Hyperparathyreoidismus, Hypoadrenokortizismus Idiopathische feline Hyperkalzämie Akutes oder chronisches Nierenversagen Iatrogen, Pflanzen, Rodentizide Pilze, Parasiten, Dermatitis, Pannikulitis Trauben, Rosinen Osteomyelitis Phosphatbinder, Kalziumgabe Hyperproteinämie, Hämokonzentration Pathophysiologie von Hyperkalzämie Malignitätassoziierte Hyperkalzämie Malignitätassoziierte Hyperkalzämie (MAH) Häufige systemische Manifestation einer bösartigen Neoplasie Hyperkalzämie kann erstes Indiz für eine Neoplasie sein Lymphosarkom, Adenokarzinom der apokrinen Drüsen der Analbeutel, Multiples Myelom, felines Plattenepithelkarzinom am Kopf Pathophysiologie Direkter Effekt auf den Knochen durch den Tumor (selten) Produktion von humoralen Faktoren durch den Tumor 9

10 Malignitätassoziierte Hyperkalzämie Malignitätassoziierte Hyperkalzämie Humorale MAH Parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) Durch normales Gewebe produziert Durch Tumorzellen sezerniert Bindung an PTH-Rezeptoren von Knochen und Nieren Sehr ähnliche biologische Wirkung wie das PTH [tca] und [fca], [Phosphat] Malignitätassoziierte Hyperkalzämie Zurück zu Clyde Wie weiter? Fall von neuem Aufarbeiten Klinische Untersuchung Rektale Untersuchung (rektale Masse?) Hals-Masse? Ultraschall (PTHrP) (Ionisiertes Kalzium) (Vitamin D-Spiegel) Verlauf Klinische Untersuchung Rektale Palpation 0.5 cm kleine Masse, rechts, Richtung 4 Uhr Nadelaspiration der perinealen Masse Adenokarzinom der apokrinen Drüsen des Analbeutels Nadelaspiration der Sublumbarlymphknoten Metastatisches Adenokarzinom 10

11 Verlauf Thorax-Röntgen Keine Anzeichen von Metastasen Empfohlene Chemotherapie Carboplatin Prognose Schlecht Perianale Tumore Vorkommen Klinik Diagnose Therapie Prognose Withrow/MacEwen 2001 Analbeutel-Adenokarzinom Vorkommen Relativ seltener perianaler Tumor Weibchen > Männchen Klinik Subkutan, 4 oder 8 Uhr, fixiert, kann sehr klein sein 50-90% mit Hyperkalzämie Sehr oft Metastasen zu regionalen Lymphknoten Diagnose Bildgebende Verfahren Evtl. Zytologie/Biopsie Therapie Chirurgie/Bestrahlung/Chemotherapie Prognose Weniger als 40% der Tiere überleben 1 Jahr Perianale Tumore Gutartig Bösartig Gutartig Bösartig Zelltyp Talgdrüse Talgdrüse Talgdrüse Apokrine Drüse (Analbeutel) Tumortyp Adenom Adeno-CA Adenom Analbeutel-CA Vorkommen Häufig Selten Selten Selten Horm Fakt Meist intakt - OHE? Aussehen Oberfl, 1, auch Schwanzbasis Einzeln, invasiv, ulzeriert Oberfl, einzeln SC, fixiert, 4 oder 8 Uhr Hyperkalzämie - Sehr selten % Metastasen - Reg LNN, Fern- - Reg LNN, Fern- Diagnostik (Zytologie) Bildgeb Verf - Bildgeb Verf Behandlung Kastration, Chir/Bestr/ Chir/Kryo Chir/Bestr/ Chir/Kryo Chemo Chemo Prognose Exzellent Vorsichtig Exzellent Schlecht Withrow/MacEwen 2001 Fall 2: Billy Signalement Mischling, m., 13 Jahre Anamnese Anorexie, Apathie, Zittern Klinische Untersuchung Unauffällig Resultate Blutanalyse PTA Hämatologie unauffällig Billy Klinische Chemie PTA Parameter Resultat Normwerte Einheit Totalprotein g/l Albumin g/l Kalzium mg/dl Phosphat mmol/l Harnstoff mmol/l Kreatinin 129 bis 133 µmol/l Lipase 132 bis 94 U/L Thyroxin < nmol/l 11

12 Billy Differentialdiagnosen Hyperkalzämie Interpretation der Laboranalysen? Differentialdiagnosen? Weiteres Vorgehen? Nicht pathologisch Malignität assoziiert Endokrinopathie Idiopathische Hyperkalzämie Nierenversagen Hypervitaminose D Granulomatöse Erkrankung Toxizität Knochenläsion (nicht tumoral) Iatrogen Verschiedenes Keine nüchterne Probe, Jungtiere, Lipämie, Laborfehler Humoral (PTHrP), primärer oder metastatischer Knochentumor Primärer Hyperparathyreoidismus, Hypoadrenokortizismus Idiopathische feline Hyperkalzämie Akutes oder chronisches Nierenversagen Iatrogen, Pflanzen, Rodentizide Pilze, Parasiten, Dermatitis, Pannikulitis Trauben, Rosinen Osteomyelitis Phosphatbinder, Kalziumgabe Hyperproteinämie, Hämokonzentration Differentialdiagnosen Hyperkalzämie Billy Nicht pathologisch Malignität assoziiert Endokrinopathie Idiopathische Hyperkalzämie Nierenversagen Hypervitaminose D Granulomatöse Erkrankung Toxizität Knochenläsion (nicht tumoral) Iatrogen Verschiedenes Keine nüchterne Probe, Jungtiere, Lipämie, Laborfehler Humoral (PTHrP), primärer oder metastatischer Knochentumor Primärer Hyperparathyreoidismus, Hypoadrenokortizismus Idiopathische feline Hyperkalzämie Akutes oder chronisches Nierenversagen Iatrogen, Pflanzen, Rodentizide Pilze, Parasiten, Dermatitis, Pannikulitis Trauben, Rosinen Osteomyelitis Phosphatbinder, Kalziumgabe Hyperproteinämie, Hämokonzentration Interpretation der Laboranalysen? Differentialdiagnosen? Weiteres Vorgehen? Billy Billy Weiteres Vorgehen Rektale Untersuchung Hals abtasten Wiederholung der Kalzium-Messung Urinanalyse Thorax-Röntgen Abdomen-Ultraschall Hals-Ultraschall Messung der [PTH] Resultate Keine rektale Masse und keine Masse am Hals palpierbar [tca] wiederum stark erhöht (5.1 mmol/l) Harn-SG 1.008, 1+ Protein Thorax-Röntgen unauffällig Abdomen-Ultraschall unauffällig Hals-Ultraschall: 6-8 mm grosses Knötchen im Bereich der linken Schilddrüse [PTH] hoch (49.4 pmol/l, N=8-45 pmol/l) 12

13 Billy Diagnose Primärer Hyperparathyreoidismus Therapie 0.9% NaCl-Lösung IV (100 ml/kg/tg) Furosemid (2 mg/kg IV oder SC BID/TID) Prednisolon (1.5 mg/kg PO BID) Chirurgische Entfernung der Nebenschilddrüse empfohlen Verlauf Zum primären Hyperparathyreoidismus Ursache Adenom (Hyperplasie, Karzinom) Vorkommen EC Feldman & RW Nelson 04 Häufiger bei Hunden als bei Katzen Hd: mittleres Alter von 10 Jahren Klinik Oft kein kranker Eindruck PU/PD, Appetit und Aktivität, Dysurie, neuromuskuläre Symptome Palpation der vergrösserten Nebenschilddrüsen selten möglich EC Feldman & RW Nelson 2004 Zum primären Hyperparathyreoidismus Diagnose Laboruntersuchungen und Ultraschall Zum primären Hyperparathyreoidismus Therapie Chirurgie Prophylaxe zur Vermeidung einer postchirurgischen Hypokalzämie Vitamin D- und Kalzium-Substitution Prognose Gut ER Wisner & TG Nyland 1998 Zusammenfassung Zusammenfassung Von: Feldman & Nelson

14 Zusammenfassung Von: Feldman & Nelson 1996