Der IT-gestützte Kampf gegen Arzneimittelfälschungen

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1 Fokus Verpackung Der IT-gestützte Kampf gegen Arzneimittelfälschungen Dr. Markus Fuchslocher. Atos, Stuttgart J. M. (Hans) Bijl. Siemens, Antwerpen (Niederlande) Korrespondenz: Dr. Markus Fuchslocher, Weissacher Str. 11, Stuttgart; Zusammenfassung Geschätzte fünf Prozent aller weltweit verkauften Medikamente sind Fälschungen Tendenz steigend. Angesichts dieser Entwicklung gewinnt der Schutz von Produkten und Marken in der Pharmabranche an Bedeutung. Nicht nur, dass gefälschte Medikamente die Gesundheit ahnungsloser Patienten gefährden, auch können Schäden in Millionenhöhe entstehen, wenn Plagiate das Image und den Ruf der legitimen Hersteller nachhaltig beschädigen. Um dieser Entwicklung gezielt entgegenzuwirken, müssen Hersteller ihre weltweiten Verpackungslinien und Vertriebszentren so anpassen, dass eine eindeutige Serialisierung der Medikamente möglich ist. Darüber hinaus gilt es auf nationaler Ebene und im Idealfall mit allen Beteiligten in der pharmazeutischen Absatzkette Pilotprojekte zu starten, um in den Apotheken eine Authentifizierung in Echtzeit umzusetzen. Autoren Markus Fuchslocher Dr. Markus Fuchslocher verantwortet bei Atos das globale Pharmageschäft. Er studierte Wirtschaftsingenieurwesen und promovierte berufsbegleitend an der TU Darmstadt. Nach zehn Jahren in der Strategie- und Prozessberatung übernahm er bei Siemens internationale Führungspositionen im Bereich Business Development für die Pharmabranche und andere Prozessindustrien. J. M. (Hans) Bijl ist Senior Manager Business Development Life Science bei der Siemens AG. Er studierte Maschinenbau in Rotterdam. Seit 2000 ist er innerhalb des Siemens-Konzerns im Business J. M. (Hans) Bijl Development für die Pharmabranche tätig. Sein Fokus liegt auf Innovationsthemen und der Entwicklung des regionalen Pharmageschäfts, unter anderem in China und Brasilien. Er verantwortet darüber hinaus bei Siemens das Thema Serialisierung in der Pharmabranche und hat bereits eine Reihe von Vorträgen und Artikeln zu pharmazeutischen Innovationsthemen in Europa und Asien publiziert. 1. Vielschichtige Anforderungen und Unklarheiten Um die Patienten und die Pharmaindustrie vor Medikamentenfälschungen zu schützen, ist eine eindeutige Identifizierung, Verfolgung und Überwachung pharmazeutischer Produkte erforderlich. Die Serialisierung auf der Ebene einzelner Produkte wird daher weltweit zu einer Standardanforderung werden. In vielen Ländern rund um den Globus bringen die zuständigen Behörden derzeit Verordnungen auf den Weg, um das Verfolgen und Überwachen von Medikamenten mittels Serialisierung durchzusetzen. Laut der EU-Direktive 2011/62/EU vom 8. Juni 2011 müssen voraussichtlich ab 2017 verschreibungspflichtige Medikamente in allen EU-Staaten serialisiert werden [1]. Doch trotz des globalen Charakters moderner 200 Fuchslocher und Bijl. Serialisierung gegen Arzneimittelfälschungen ECV. Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

2 Abb. 1: Komplexität durch vielschichtige Anforderungen (Quelle: Siemens). pharmazeutischer Lieferketten sind die Gesetze und Regulierungen nach wie vor sehr inkonsistent und unterscheiden sich von Land zu Land. Einige Länder wie Brasilien haben die Einführung zwar längst angekündigt, diese jedoch schon mehrere Male verschoben. Auch der Serialisierungsgrad ist national unterschiedlich geregelt. Während einige Regionen nur eine einzelne Nummer auf jeder Packung vorschreiben, verfolgen andere einen so genannten Aggregationsansatz. Das bedeutet, dass hierarchische Informationen verknüpft und gespeichert werden müssen, wenn die Produkte verpackt, gebündelt und palletiert werden. Dies wirkt sich auf die technischen Anforderungen aus, sowohl im Hinblick auf die Datenverarbeitung als auf die Vernetzung der einzelnen Verpackungsschritte. Hinzu kommt, dass die Produktionsstätten vieler Pharmaunternehmen über den Globus verteilt und mit unterschiedlichen Anlagen sowie unterschiedlich konfigurierterten IT-Infrastrukturen ausgestattet sind, wobei jedes Werk für andere Märkte und somit unter anderen Regulationsanforderungen produziert. Angesichts der zahlreichen variablen und unbekannten Faktoren ist es umso wichtiger, die Gesamtbetriebskosten (Total Cost of Ownership, TCO) für die Serialisierungslösung übergreifend zu erfassen und sie unter zentraler Führung und globalen Standards zu managen. Lokale Einzellösungen von regionalen Systemintegratoren mögen mit Blick auf die reinen Implementierungskosten finanziell attraktiv erscheinen, die Kosten für Wartung und Upgrades sowie für Schulungen können sich jedoch auf das ganze Unternehmen wertvernichtend auswirken. Daher sollten Pharmaunternehmen ihre globalen Standards klar definieren und ihre Anforderungen so weit wie möglich durch das Anpassen vorkonfigurierter Serialisierungsanwendungen erfüllen. 2. Herausforderungen für Pharmaunternehmen 2.1. Höchste Anforderungen an Leistung, Verfügbarkeit und Datensicherheit Die Serialisierung einer einzelnen Verpackungseinheit ist für Pharmaunternehmen ein sehr komplexer Prozess. Eine effektive Umsetzung setzt die medienbruchfreie Integration des notwendigen technischen Serialisierungsequipments in bestehende Verpackungslinien voraus. Die Kommunikation muss in beide Richtungen hochperformant erfolgen: sowohl zu den Verpackungslinien als auch von diesen zurück zum Enterprise Resource Planning (ERP)-System. Milliarden von Seriennummern müssen generiert, auf die Medikamentenschachteln gedruckt und die Historie in Datenbanken gespeichert werden. Dabei darf die Produktivität der Anlagen nicht beeinträchtigt werden das bedeutet höchste Anforderungen an Verfügbarkeit und Datensicherheit. Abb. 1 fasst die Komplexität zusammen, die sich aus den verschiedenen regionalen Gesetzeslagen und der sich daraus ergebenden Infrastruktur an der Verpackungslinie sowie in den übergeordneten IT-Systemen ergibt. Die entscheidende Frage: Wie viel Standard ist möglich, wie viel Flexibilität und Skalierbarkeit nötig? 2.2. Ganzheitliche Architektur zur medienbruchfreien Serialisierung Die meisten Hersteller haben bereits Systeme für ihre Verpackungsanlagen validiert. Nun gilt es, die Serialisierungssysteme mit diesen Anlagen zu verknüpfen, ohne die Validierung noch einmal komplett neu aufrollen zu müssen. Häufig sind zudem die Welten der Produktions-IT und die Unternehmens-IT nicht medienbruchfrei miteinander verbunden. Um dies sicherzustellen, müssen die Pharmaunternehmen eine globale Architektur auf allen Ebenen schaffen, mit der sich Daten über Schnittstellen abgleichen und übermitteln lassen. Eine große Aufgabe für die ECV. Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Fuchslocher und Bijl. Serialisierung gegen Arzneimittelfälschungen 201

3 Fokus Verpackung Abb. 2: Serialisierungsarchitektur von der Verpackungslinie bis zum unternehmensweiten IT-System (Quelle: Atos und Siemens). IT-Systeme, sowohl auf Site-Level (Standortebene) als auch auf Line- Level (Ebene der Verpackungslinie). Abb. 2 fasst die wesentlichen Elemente zusammen, die innerhalb eines Pharmaunternehmens für die Serialisierung von Medikamenten umzusetzen sind. Sie zeigt eine Verpackungslinie, an der Blister in die kleinste Verkaufseinheit gepackt werden (unterhalb von 2). Diese wird wiederum in so genannte Bündel (unterhalb von 5) und Kartons (unterhalb von 8) verpackt sowie anschließend auf Paletten verladen (unterhalb von 18). An einem Produktionsstandort (Site) sind mehrere Verpackungslinien in Betrieb. An den genannten Stationen 2, 5, 8 und 18 muss die jeweilige Verpackungseinheit mit einem Code versehen werden. In der Regel handelt es sich hierbei um einen zweidimensionalen Code, dem so genannten 2D- oder Datamatrix-Code. Dieser muss anschließend verifiziert werden. Beides erfolgt auf Level 1 mit Hilfe von Druckern und Kameras. Beim Einsatz von RFID (Radio Frequency Identification) zum Beispiel auf Kartonoder Palettenebene übernehmen spezielle Schreib- und Lesegeräte diese Aufgabe Anforderungen an ein Serialisierungssystem Die Anforderungen an ein Serialisierungssystem sind vielschichtig und können von Pharmaunternehmen zu Pharmaunternehmen unterschiedlich priorisiert werden. Die nachfolgenden Abschnitte erheben daher keinen Anspruch auf Vollständigkeit, sondern sollen lediglich dazu anregen, die jeweiligen spezifischen Anforderungen detailliert im so genannten Pflichtenheft zu erfassen Generelle Anforderungen Die Serialisierungslösung muss alle landesspezifischen regulatorischen Anforderungen erfüllen. Zudem darf sie die Produktivität der Verpackungslinie nicht beeinträchtigen. Ferner muss das System so ausgelegt sein, dass die Produktionsprogrammplanung nicht von der Serialisierungslösung abhängt. Das bedeutet auch, dass die Verfügbarkeit rund um die Uhr an sieben Tagen in der Woche sichergestellt sein muss. Darüber hinaus sollte die Serialisierungslösung so offen und flexibel sein, dass sie unabhängig von der installierten Basis vor Ort ohne größeren Aufwand integriert werden kann Technische Anforderungen Sicherheit: Der Zugang zur Serialisierungssoftware sollte rollenbasiert sein. Nicht jeder am Verpackungsprozess beteiligte Mitarbeiter benötigt die gleichen Rechte, beispielsweise das Recht, Produkt Master Data oder Verpackungsparameter verändern zu dürfen. Eine Reihe von weiteren Sicherheitsaspekten gilt es zu bedenken, wie die nachfolgenden zwei Beispiele zeigen:. Eine Charge sollte nur dann gestartet werden können, wenn ausreichend Seriennummern für diese zur Verfügung stehen.. Backups und Wiederherstellungsprozesse für die Daten müssen für alle Level umgesetzt sein. Flexibilität: Die spezifischen Datenformate des Ziellandes, die an die Drucker gesendet werden, sollten Template-basiert sein, um eine effiziente mögliche Anpassung an die individuellen Anforderungen an den jeweiligen Produktionsstandorten sicherzustellen. Sprache: Die Serialisierungslösung sollte die Sprachen der Produktionsstandorte und der Zielländer unterstützen, unter anderem, um Berichte in der Landessprache zu ermöglichen. Das bedeutet auch, dass das Drucken 202 Fuchslocher und Bijl. Serialisierung gegen Arzneimittelfälschungen ECV. Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

4 und Verifizieren von sprachtypischen Sonderzeichen durch die Kameras möglich sein muss. Bedienung: Der Bedienbildschirm sollte eine Vielzahl von Informationen und Prozessschritten in der Sprache des Bedienpersonals bereitstellen, beispielsweise. den oben erwähnten rollenbasierten Login. Informationen zur Charge. Packmittelparameter. manuelle Nachbearbeitung. den Status bezüglich der Geräte (Drucker, Kameras etc.). Ort und Ursache des letzten Auswurfs. Zähler der gesamten und der für gut und/oder fehlerhaft befundenen Verpackungseinheiten (nach jeder Hierarchiestufe). Audit Trail. Alarm-Historie Aufbringen des Serialisierungscodes: Das Serialisierungssystem muss verschiedene Datamatrix-Codes und möglicherweise RFID-Technologien mit den jeweiligen Standards unterstützen und zudem sicherstellen, dass auf jeder Hierarchie-Ebene dieselbe Information in einer für einen Menschen lesbaren Textform gedruckt wird. Die hohen Verpackungsgeschwindigkeiten erfordern, dass das Drucken und das anschließende Verifizieren des Datamatrix-Codes auf Lesbarkeit und Korrektheit automatisch ablaufen. Beim Auftreten eines Fehlers muss das System einen automatischen Auswurf vorsehen, einschließlich dem entsprechenden Zählalgorithmus. Die Nummern der übrigen Verpackungseinheiten müssen zum Zwecke der Aggregation gespeichert werden. Für die Aggregation sind auf Bündel-, Karton- und Paletten-Ebene fortlaufende individuelle Nummern zu generieren und mit der sich darin befindlichen nächstkleineren Verpackungseinheit verknüpft abzuspeichern. Erst dadurch wird Transparenz geschaffen, in welchem Bündel, in welchem Karton und auf welcher Palette sich die kleinste Verpackungseinheit befindet. Abb. 3: Verifizierung einer Medikamentenschachtel in der Apotheke (Quelle: Atos). Exception Handling (Umgang mit Ausnahmen): Auf jeder Hierarchie-Ebene muss die Möglichkeit zum manuellen Eingriff gegeben sein, beispielsweise zur Entnahme einer Verpackungseinheit und zum Ersetzen durch eine andere. Zudem ist der Eingriff im IT-System automatisch zu korrigieren. Schnittstellen: Das Serialisierungssystem steht mit anderen IT- Systemen in kontinuierlichem Datenaustausch, etwa für Produktund Chargen-Informationen mit dem unternehmensweiten ERP-System oder einem MES (Manufacturing Execution System). Darüber hinaus muss ein Austausch mit dem SCADA (Supervisory Control and Data Acquisition)-System stattfinden, damit über dieses beispielsweise kritische Alarme an der Linie umgesetzt werden können Technische Umsetzung von Serialisierung Um jede Verpackung mit Hilfe einer individuellen Seriennummer eindeutig identifizieren zu können, müssen die Nummern für die jeweiligen Verpackungschargen verfügbar sein. Je nach Land wird ein solches Nummernband entweder zentral bereitgestellt oder durch einen Zufallsgenerator nach bestimmten Regeln erzeugt. Dieser kann Teil der zentralen ERP-Applikation oder der so genannten Site Manager Software sein. Aufgabe des Site Managers ist es zudem, die Anzahl der noch ungenutzten Nummern über alle zugehörigen Verpackungslinien hinweg zu überwachen und bei Bedarf neue anzufordern. Außerdem weist er den jeweiligen Verpackungschargen die Nummernbänder zu und gibt die Information an die entsprechende Line Manager Software weiter. Der Line Manager steuert und überwacht, welche Seriennummer auf welche Verpackungseinheit gedruckt wurde, in welchem Bündel, in welchem Karton und auf welcher Palette sie letztendlich landet. Diese Aggregationsdaten werden nach Abschluss des Chargenlaufs an den Site Manager gemeldet ebenso wie Geräte-Stati (Drucker, Kameras etc.), Error Log, Audit Trail und Chargen-Statistiken. Idealerweise sollte der Line Manager PLC (Programmable Logic Controller)-basiert sein, um den hohen Anforderungen bezüglich Ausfallsicherheit und Geschwindigkeit (300 bis teilweise über 500 Verpackungseinheiten pro Minute) gerecht zu werden. Dadurch wird das Risiko an der Verpackungslinie auf ein Minimum reduziert. Das Validieren der Software ist Voraussetzung, um den hohen regulatorischen Anforderungen in der Pharmaindustrie Rechnung zu tragen. Die PLC-Liniensysteme übermitteln die Daten für eine komplette Produktionscharge, die aus mehreren hunderttausend einzelnen Packungen bestehen kann, ECV. Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Fuchslocher und Bijl. Serialisierung gegen Arzneimittelfälschungen 203

5 Fokus Verpackung an ein IT-System, das die Daten für den Produktionsstandort verwaltet. Das System verarbeitet die Daten und speichert sie lokal, bevor sie am Ende des Produktionslaufs an die zentrale Unternehmensdatenbank weitergeleitet werden. Nachfolgend sind die wesentlichen Funktionalitäten eines Line Managers und eines Site Managers zusammengefasst. Das Line-Level-System umfasst:. Steuern der angeschlossenen Geräte (Drucker, Kameras, Auswurf). Sammeln der Informationen zu den angeschlossenen Geräte. Zuordnen der Code-Informationen zu den unterschiedlichen Druckern. Feststellen und Bearbeiten von Störungen. Hochladen, Herunterladen, Verwaltung und Verteilung von Seriennummern auf Line Level. Aggregation von Seriennummern für die Packungshierachien. Anwenden von in-line Code- Informationen Die Site-Level-System umfasst:. Serialisierung und Aggregation (von mehreren Verpackungslinien). Generieren und/oder Verarbeiten von Seriennummern. Verpackungshierarchie und Management dieser. Rework und Neukommissionierung (Herausnehmen und Hinzufügen von Verpackungseinheiten aus der nächsthöheren Verpackungshierarchie) 3. Authentifizierung von Medikamenten in den Apotheken Wie eingangs angesprochen, gibt es unterschiedliche Überlegungen, den Fälschungen von Medikamenten entgegenzuwirken. Die Europäische Union hat mit der Direktive 2011/ 62/EU vom 8. Juni 2011 [1] eine Richtlinie zum Schutz der Patienten vor gefälschten Arzneimitteln definiert und damit den Rahmen vorgegeben, den es nun in nationales Recht umzusetzen gilt. Mit einer vollständigen Implementierung ist bis etwa 2016/2017 zu rechnen. Der Grundgedanke ist recht einfach, wie Abb. 3 illustriert. Pharmahersteller serialisieren, wie in Abschnitt 2 beschrieben, jede kleinste Verkaufseinheit mit einem eineindeutigen Datamatrix-Code. Sie speichern in ihrer Herstellerdatenbank (1) die Produktstammdaten, die beispielsweise Aufschluss über Hersteller, Medikamentenbezeichnung, Packungsgröße sowie die jeweiligen Packungsdaten wie Chargenbezeichnung und Verfallsdatum geben. Abhängig von den nationalen Regelungen zur Datenhoheit gibt es unterschiedliche Szenarien. Abb. 3 geht davon aus, dass jeder Teilnehmer der Arzneimitteldistribution die Hoheit über seine Daten behält. Im Extremfall kann es dazu führen, dass es zwei getrennte Systeme eins für die Pharmahersteller (2) und eins für die Apotheken (3) gibt. Apothekenspezifische Informationen wie beispielsweise der Standort der anfragenden Apotheke könnten so physikalisch von den Pharmaherstellern getrennt werden. Außerdem kann die Datenhaltung der Pharmaunternehmen bei den einzelnen Pharmaherstellern (wie in Abb. 3) oder auch zentral durch eine nationale Instanz erfolgen. Liest nun ein Apotheker mit einem Lesegerät an seinem Verkaufsterminal einen Datamatrix-Code, so gelangt diese Anfrage anonymisiert (4) über das nationale Apothekensystem zum nationalen Herstellersystem. Von dort wird die herstellerspezifische Anfrage an die jeweilige Herstellerdatenbank weitergeleitet ( Routing ) (5) und geprüft, ob zum einen der entsprechende Code existiert und zum anderen, ob das Medikament mit dem entsprechenden Code bereits verkauft, vernichtet, exportiert, abgelaufen oder etwa zurückgerufen wurde. Ist dies nicht der Fall, bekommt der Apotheker über das nationale Pharmaherstellerund Apothekensystem die Freigabe zum Verkauf (6). Um seitens der Apotheker keine Prozessverschlechterung zu schaffen, sollte die gesamte Anfrage inklusive Rückmeldung weniger als eine Sekunde in Anspruch nehmen. Nach erfolgtem Verkauf und anschließender Meldung (analog (4) und (5)) über das nationale Apotheken- und Pharmaherstellersystem wird der Code in der Herstellerdatenbank gesperrt (7) und damit ein Verkauf einer Verpackungseinheit mit identischem Datamatrix-Code ausgeschlossen. Dieses sogenannte End-to-End- Modell zeichnet also nicht den kompletten Weg eines Medikaments im Sinne eines elektronischen Stammbaums nach. Vielmehr wird lediglich vor dem Verkauf online geprüft, ob der aufgedruckte randomisierte Datamatrix-Code echt ist und damit mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit auch das Medikament. Das Fälschungsrisiko wird auf ein vertretbares Minimum reduziert. Zwar nicht gesetzlich vorgeschrieben, aber technisch denkbar und nach den nun anlaufenden Pilotphasen in den einzelnen Ländern auch durchaus gewollt ist die Möglichkeit, dass auch die Großhändler bei den Pharmaherstellern eine Verifizierungsabfrage über Datamatrix-Codes durchführen. Obwohl die länderspezifische Implementierung der EU-Gesetzgebung erst begonnen hat, wurde, initiiert von der European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA), in Schweden ein sehr vielversprechendes Pilotprojekt durchgeführt. Im Rahmen dieses Projekts testete die EFPIA in Zusammenarbeit mit der schwedischen Apothekenkette Apoteket AB und den lokalen Großhändlern Tamro AB und KD Pharma AB vier Monate lang eine Kodier- und Identifikationslösung. Das Projekt umfasste 25 Apotheken in der Gegend von Stockholm. 14 Pharmaunternehmen stell- 204 Fuchslocher und Bijl. Serialisierung gegen Arzneimittelfälschungen ECV. Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

6 ten Packungen mit 25 unterschiedlichen Produkten zur Verfügung. Ziel war, die Machbarkeit eines standardisierten nationalen Kodierungs- und Authentifizierungssystems zu demonstrieren. Laut EFPIA verlief das Pilotprojekt höchst erfolgreich, die Ergebnisse wurden im April 2010 veröffentlicht. Es konnte nachgewiesen werden, dass das Modell unter realen Bedingungen funktioniert und eine hohe Akzeptanz bei den Anwendern erreicht. Das System ermöglicht nicht nur, effektiv gefälschte Medikamente und abgelaufene Arzneimittel zu identifizieren, sondern ist laut 90 Prozent der Apotheker auch einfach in der Anwendung. Auch die Reaktionszeiten waren höchst zufriedenstellend: Mehr als 99 Prozent aller Transaktionen erfolgten in weniger als einer Sekunde. Fazit Das EFPIA-Pilotprojekt bewies unter realen Bedingungen, dass das Verfolgen und Überwachen der Medikamente bis hin zur Apotheke auf einem hohen Leistungsniveau möglich ist. Man kann davon ausgehen, das zukünftige Authentifizierungsprozesse in Apotheken genauso reibungslos funktionieren werden wie der Einsatz von Kreditkarten und Kundenkarten an den Supermarktkassen. Die Authentifizierung wird für einzelne Medikamentenpackungen transaktionsbasiert erfolgen. Sogar die Zuordnung der Authentifizierungskosten je Packung für die Beteiligten vom Hersteller und Großhändler bis zum Apotheker und sogar bin hin zum Versicherungsunternehmen und zum Patienten ist heute technisch möglich. Es gibt folglich keinen Grund, mit der länderspezifischen Implementierung von Richtlinien zur Authentifizierung in den Apotheken noch länger zu warten: Die Technik dafür ist verfügbar und ausgereift. Pharmahersteller sollten eine Serialisierungsarchitektur unter Berücksichtigung der Total Cost of Ownership wählen. Dabei gilt es darauf zu achten, dass die Lösung global standardisiert und lokal adaptierbar ist. Fachliteratur [1] RICHTLINIE 2011/62/EU DES EUROPÄ- ISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES vom 8. Juni 2011 zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel hinsichtlich der Verhinderung des Eindringens von gefälschten Arzneimitteln in die legale Lieferkette.