Walochnik et al., Die Behandlung der Acanthamoeba-Keratitis. Die Behandlung der Acanthamoeba-Keratitis: Möglichkeiten, Probleme und neue Wege

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1 10 Übersicht Wien Klin Wochenschr (2003) 115 [Suppl 3]: Springer-Verlag 2003 Walochnik et al., Die Behandlung der Acanthamoeba-Keratitis wiener klinische wochenschrift the middle european journal of medicine Printed in Austria Die Behandlung der Acanthamoeba-Keratitis: Möglichkeiten, Probleme und neue Wege Julia Walochnik 1, Michael Duchêne 2, Hansjörg Eibl 3 und Horst Aspöck 1 1 Abteilung für Medizinische Parasitologie, Klinisches Institut für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie und 2 Abteilung für Pathophysiologie der Universität Wien, Wien, Österreich, 3 Max Planck Institut für Biophysikalische Chemie, Göttingen, Deutschland Treatment of Acanthamoeba keratitis: standard, problems, and new approaches Summary. Acanthamoeba keratitis is a corneal disease associated predominantly with contact lens wear. The occurrence of Acanthamoeba keratitis has been rising since 1990 in correlation to the growing number of contact lens wearers. To date approximately 2000 cases have been published around the world. Due to the complicated diagnostics, the elaborate treatment and the usually bad compliance of the patients, Acanthamoeba keratitis unfortunately very often takes a serious progression, which may lead to serious visual loss and perforating keratoplasty. Today, local treatment with a combination of polyhexamethylene biguanide (PHMB) and propamidine isethionate (Brolene) is considered the first line therapy for Acanthamoeba keratitis. Alternatively also a combination of propamidine and chlorhexidine or neomycine achieves good therapeutic results. However, the complicated mode of application consistently remains a problem. The intensive local treatment, i.e. hourly application of therapeutics during the first three days day and night makes hospitalization inevitable. Moreover, sufficient efficacy can not always be achieved, and also resistance against propamidine has already been observed. Recently propamidine has sometimes been replaced by hexamidine, which seems to have a greater cysticidal activity. A new path might be struck by the application of alkylphosphocholines. These are phosphocholines esterified to aliphatic alcohols. They exhibit in vitro and in vivo antineoplastic activity and have been shown to be cytotoxic against Leishmania donovani, Trypanosoma cruzi, and Entamoeba histolytica. A recent study has demonstrated that particularly hexadecylphosphocholine is highly effective also against various strains of Acanthamoeba. Key words: Acanthamoeba, Acanthamoeba keratitis, contact lenses, therapy, alkylphosphocholines. Zusammenfassung. Die Acanthamoeba-Keratitis (AK) ist eine vorwiegend in Zusammenhang mit dem Tragen von Kontaktlinsen vorkommende Erkrankung der Hornhaut des Auges. Das Auftreten von Acanthamoeba-Keratitiden stieg in den 90er Jahren in Korrelation zu der wachsenden Anzahl an Kontaktlinsenträgern erheblich an. Weltweit sind derzeit etwa 2000 Fälle beschrieben. Bedingt durch die schwierige Diagnostik, die aufwendige Therapie und die zumeist geringe Compliance der Patienten, nimmt die Acanthamoeba-Keratitis leider häufig einen schweren Verlauf, der mit massiver Visusbeeinträchtigung und der Notwendigkeit einer Hornhautübertragung einher geht. Zur Behandlung der Acanthamoeba-Keratitis gilt heute eine Kombination aus lokal verabreichtem Polyhexamethylen-Biguanid (PHMB) und Propamidin-Isethionat (Brolene) als Therapie der ersten Wahl. Alternativ werden auch mit einer Kombination aus Propamidin und Chlorhexidin oder Neomycin gute therapeutische Ergebnisse erzielt. Problematisch ist allerdings durchwegs die komplizierte Art der Anwendung. Die intensive Lokaltherapie während der ersten drei Tage ist jeweils eine stündliche Applikation Tag und Nacht erforderlich macht eine stationäre Aufnahme des Patienten unbedingt notwendig. Darüber hinaus wird durchaus nicht immer ausreichende Effektivität erreicht, und es konnte auch bereits Resistenzentwicklung gegen Propamidin beobachtet werden. In jüngerer Zeit wird Propamidin bisweilen durch Hexamidin ersetzt, welches größere zystizide Aktivität aufzuweisen scheint. Neue Wege eröffnen sich möglicherweise durch den Einsatz von Alkylphosphocholinen. Es handelt sich hierbei um eine Gruppe von Wirkstoffen, die aus mit aliphatischen Alkoholen veresterten Phosphocholinen bestehen. Sie sind in vivo und in vitro antineoplastisch wirksam und haben außerdem in verschiedenen Studien Aktivität gegen Leishmania donovani, Trypanosoma cruzi und Entamoeba histolytica gezeigt. In kürzlich durchgeführten Studien konnte demonstriert werden, dass insbesondere Hexadecylphosphocholin äußerst wirksam gegen unterschiedliche Acanthamoeba-Stämme ist. Schlüsselwörter: Acanthamoeba, Acanthamoeba- Keratitis, Kontaktlinsen, Therapie, Alkylphosphocholine. Einleitung Freilebende Amöben der Gattung Acanthamoeba sind weltweit vorkommende Einzeller, die vorwiegend Feucht-

2 Walochnik et al., Die Behandlung der Acanthamoeba-Keratitis 11 habitate besiedeln und sich dort von Bakterien, Hefen und Algen ernähren. Einigen Vertretern kommt allerdings als potentiellen Erregern der sogenannten Acanthamoeba-Keratitis (AK) sowie von chronisch verlaufenden Enzephalitiden auch humanmedizinische Bedeutung zu. Darüber hinaus können Akanthamöben auch insofern von medizinischer Bedeutung sein, als sie in ihren äußerst widerstandsfähigen Zysten Bakterien beherbergen können und diesen somit als Vektoren dienen können [1]. Die Acanthamoeba-Keratitis (AK) Eine durch Acanthamoeba spp. verursachte Keratitis wurde erstmals 1974 beschrieben [2], und Mitte der achtziger Jahre wurde die Assoziation zwischen Acanthamoeba-Keratitis und dem Tragen von Kontaktlinsen bekannt. Besonders in Zusammenhang mit unzureichender Kontaktlinsenhygiene gilt dies nach wie vor als der größte Risikofaktor für eine AK [3]. Aufgrund der zunehmenden Verbreitung von Kontaktlinsen in den neunziger Jahren stieg auch die Anzahl der AK-Fälle in diesem Zeitraum dramatisch an. In zahlreichen Studien konnte gezeigt werden, dass, zumindest in den westlichen Industrienationen, etwa 90% der Patienten mit gesicherter AK Kontaktlinsenträger, und zwar meist Träger hydrophiler Kontaktlinsen, sind [4 6]. Bei der AK handelt es sich also tatsächlich um eine relativ junge Krankheit, was durch Aufarbeitung zahlreicher histologischer Präparate der letzten Jahrzehnte bestätigt werden konnte [7]. Akanthamöben sind neben Pseudomonaden und Staphylokokken die häufigsten Erreger von Kontaktlinsen-assoziierter Keratitis [8, 9]. Allerdings tritt die AK auch immer wieder bei Nicht-Kontaktlinsenträgern auf. Aus Indien sind zahlreiche solche Fälle bekannt, wobei vor allem Hornhautverletzungen und/ oder Kontakt mit verschmutztem Wasser, außerdem auch die traditionelle Augenmedizin als Risikofaktoren gelten [10, 11]. Grundsätzlich sind offenbar ältere Menschen anfälliger gegenüber einer AK, und zwar unabhängig vom Tragen von Kontaktlinsen [11]. Dies hängt wahrscheinlich damit zusammen, dass ältere Menschen insgesamt anfälliger gegenüber mikrobiellen Infekten des Auges sind als junge Menschen. Gerade diese Fälle sind oft besonders problematisch, da sie zumeist erst sehr spät erkannt werden und deshalb die Therapie zu spät begonnen wird. Die AK kommt weltweit vor. Zwar stammen die allermeisten dokumentierten Fälle aus den USA und Europa, dies hängt aber sicherlich einerseits damit zusammen, dass es hier auch die meisten Kontaktlinsenträger gibt, andrerseits damit, dass in vielen anderen Ländern gar nicht auf Akanthamöben untersucht wird. Es wird geschätzt, dass die AK-Inzidenz in den Vereinigten Staaten bei 1: liegt. In Europa stammen die meisten dokumentierten Fälle aus Großbritannien (~400) [12, 13]. Derzeit sind weltweit etwa 2000 Fälle von AK dokumentiert (Abb. 1). Eine groß angelegte Studie aus England und Wales lässt allerdings vermuten, dass die AK zumindest in diesen Ländern tatsächlich besonders häufig ist [13]. Hier besteht wahrscheinlich ein Zusammenhang mit der dort üblichen Art der Wasserversorgung über große, in jedem Haus unter dem Dach montierte Wassertanks. Diese bieten optimale Voraussetzungen für das Überleben und die Vermehrung von Akanthamöben, sodass in diesen Ländern das Leitungswasser sehr oft mit Akanthamöben kontaminiert ist [13]. Verschiedene Vertreter der Gattung Acanthamoeba, wie zum Beispiel A. castellanii, A. polyphaga, A. hatchetti, A. culbertsoni, A. rhysodes, A. lugdunensis, A. quina und A. griffini, sind als Erreger von AK beschrieben, jedoch ist die Validität der beschriebenen Arten umstritten, und die Pathogenität gilt bei Acanthamoeba nicht als speziesassoziiert [7, 14]. Molekularbiologische Studien stellen die derzeitige Einteilung der Akanthamöben grundsätzlich in Frage [15, 16]. Die große Widerstandsfähigkeit von Akanthamöben, und zwar insbesondere der Zysten, gegenüber Temperatur- Extremen, Austrocknung, und Desinfektionsmitteln trägt maßgeblich zu ihrer großen Verbreitung sowohl in natürlichen als auch in künstlichen Habitaten bei. In den Abb. 1. Dokumentierte AK-Fälle

3 12 Walochnik et al., Die Behandlung der Acanthamoeba-Keratitis meisten Fällen gelangen die Amöben zunächst mit dem Leitungswasser (oder über die Luft) in die Kontaktlinsenbehälter. In einer englischen Studie ergab sich ein deutlicher Zusammenhang zwischen Wasserqualität und dem Auftreten von AK [13]. Im Kontaktlinsenbehälter können sich die Amöben dann bei schlechter Reinigung des Behälters ansiedeln und vermehren und gelangen schließlich mit den Kontaktlinsen ins Auge. Es konnte gezeigt werden, dass Kontaktlinsenbehälter durchaus häufig mit Akanthamöben, aber auch mit Bakterien, welche den Amöben als Nahrungsorganismen dienen, kontaminiert sind [17]. Kontaktlinsenbehälter stellen deshalb bei der AK die vermutlich wichtigste Infektionsquelle dar, und eine AK kann durch strikte Kontaktlinsen-Hygiene weitgehend vermieden werden. Wichtig in diesem Zusammenhang sind eine sorgfältige Reinigung des Kontaktlinsenbehälters und das Verwenden geeigneter Kontaktlinsenpflegesysteme [18, 19]. Grundsätzlich zeigen besonders Wasserstoffperoxid- Systeme gute Wirksamkeit gegen Akanthamöben. Es konnte allerdings gezeigt werden, dass AK-Fälle gehäuft in Zusammenhang mit der Verwendung von Einstufen- Kontaktlinsenpflegesystemen auftreten. Einstufen-Pflegesysteme scheinen insgesamt wesentlich weniger wirksam gegen Akanthamöben zu sein als Zweistufen-Pflegesysteme [19]. Auch sollten das Verwenden von selbst hergestellter Kochsalzlösung, das Tragen der Linsen über Nacht und das Schwimmen mit Kontaktlinsen vermieden werden. Vor allem an weichen Kontaktlinsen können sich Akanthamöben mit Hilfe ihrer Akanthopodien sehr gut anheften und zwar insbesondere an schlecht gereinigten [12]. Außerdem ist die Pflege weicher Kontaktlinsen aufgrund der Beschaffenheit des Plastiks wesentlich problematischer. Kontaktlinsen bedingen darüber hinaus durch das ständige Reiben an der Hornhautoberfläche Mikroläsionen, welche den Amöben das Eindringen in die Hornhaut erleichtern. Allerdings scheint eine tatsächliche Verletzung der Hornhaut keine Voraussetzung für die Etablierung einer AK zu sein, da Akanthamöben erwiesenermaßen auch in die Zwischenzellräume eindringen können [20]. In der Regel kommt es nach einer Inkubationszeit von einigen Tagen bis Wochen zu ersten Symptomen. Zu Beginn der Infektion sind hohe Lichtempfindlichkeit, reichlicher Tränenfluss, ein stark gerötetes Auge und okuläre Schmerzen zu beobachten. Auch Lidschwellungen sind sehr häufig. Die AK lässt sich in zwei verschiedene Stadien unterteilen. Im ersten Stadium ist der Erreger auf das Epithel beschränkt. Epitheliale Mikroerosionen, Unebenheiten oder mikrozystische Ödeme treten auf. In diesem Stadium sind die Therapie-Chancen noch sehr gut, allerdings werden die auftretenden pseudodendritischen Veränderungen häufig mit einer Herpes-simplex-Keratitis verwechselt. Im zweiten Stadium ist der Erreger bereits tief in das Stroma vorgedrungen, wo er zu Nekrosen und schweren Entzündungen führt. In diesem Stadium ähnelt das klinische Bild jenem einer durch Pilzinfektion verursachten Keratitis bzw. eines Hornhautgeschwürs. Insgesamt inkludiert das klinische Bild diffuse und fokale epitheliale und subepitheliale Infiltrate, sowie radiale Keratoneuritiden. Häufig entwickelt sich ein Sekundärglaukom. In seltenen Fällen kommt es auch zu einer Netzhautablösung oder zu einer Chorioiditis. In der Spätphase der Infektion kann ein typisches 360 Ringinfiltrat beobachtet werden [7, 21]. Die AK ist wegen der radialen Neuritis insgesamt eine ausgesprochen schmerzhafte Infektion. Die Diagnostik der AK erweist sich als recht schwierig. Bei Kontaktlinsenträgern können diffuse entzündliche Infiltrate der Hornhaut in Kombination mit unverhältnismäßig starken okulären Schmerzen und eine negative Bakterienkultur als Indiz für eine AK angesehen werden [22], allerdings treten auch Fälle auf, die sich ohne Schmerzen präsentieren [23]. Für die labordiagnostische Untersuchung sollten ausschließlich Hornhautabradate, Hornhautulkusmaterial oder eine Hornhautbiopsie verwendet werden. Tränenflüssigkeit oder Hornhautabklatschpräparate sind für eine Ausschlussdiagnose nicht geeignet, da die Amöben oberflächlich meist nicht zu finden sind. Die Amöben dringen tief in die Hornhaut ein, und es können, im Gegensatz zu Infektionen mit anderen freilebenden Amöben, wie etwa Naeglerien, sowohl Trophozoiten als auch Zysten nachgewiesen werden. Die Untersuchung der Kontaktlinsen und deren Aufbewahrungsbehälter auf Akanthamöben kann in jenen Fällen hilfreich sein, in denen ein Hornhautpräparat nicht gewonnen werden kann. Die Prognose einer AK ist bei adäquater Behandlung recht gut, jedoch ist hierzu eine schnelle und akkurate Diagnose von äußerster Wichtigkeit. Zu achten ist auch auf eine bakterielle Begleit- oder Folgeinfektion. Hier kommt vor allem Pseudomonas große Bedeutung zu [9]. Pseudomonas ist noch vor den Akanthamöben der häufigste Erreger von Keratitis bei Kontaktlinsenträgern [7], und wichtig in diesem Zusammenhang ist, dass Akanthamöben (und zwar auch nicht-pathogene Stämme) zahlreichen humanpathogenen Bakterien als Vektoren dienen können. Wir konnten in einer früheren Studie zeigen, dass Pseudomonas aeruginosa nicht nur in Acanthamoeba- Trophozoiten, sondern auch in Acanthamoeba-Zysten überleben und vital aus diesen reisoliert werden kann [24]. Aufgrund der schwierigen Diagnostik und der langwierigen Therapie nimmt die AK in vielen Fällen einen sehr schweren Verlauf [10]. Oft wird letztendlich eine Hornhautübertragung unumgänglich, und nicht selten kommt es zu einem erheblichen Visusverlust, der ebenfalls die Durchführung einer perforierenden Keratoplastik notwendig macht. Eine seltene (etwa 14 16%), aber schwere Komplikation der AK ist die Acanthamoeba-Sklerokeratitis [25], und auch ein Fall, bei dem sich die Erreger nach einer 30monatigen Krankheitsgeschichte rezidivierender AK mit insgesamt 4 Hornhauttransplantationen auf weitere Regionen ausgebreitet und zu einer eine Enukleation des Auges bedingenden Chorioretinitis geführt haben, ist bekannt [26]. Therapeutisches Regime Von herausragender Bedeutung für die erfolgreiche Therapie der AK ist eine frühzeitige Diagnosestellung. Aufgrund der teilweise geringen Eindringtiefe der Lokaltherapeutika kann die topische Therapie im fortgeschrittenen Stadium, wenn die Amöben bereits in das tiefere Hornhautstroma vorgedrungen sind, erfolglos bleiben. Nur wenige Therapeutika sind nachweislich gegen Akanthamöben aktiv. Amphotericin B, welches gegen andere freilebende Amöben, wie etwa gegen Naegleria, gute

4 Walochnik et al., Die Behandlung der Acanthamoeba-Keratitis 13 Effektivität zeigt, ist gegen Acanthamoeba nur sehr schwach wirksam [27]. Die AK ist noch immer eine der am schwierigsten in den Griff zu bekommenden Augen- Infektionen, nicht nur wegen der starken Schmerzen und der erheblichen Gewebszerstörung, sondern auch wegen der aufwendigen Therapie. Das Ziel heutiger Therapieschemata ist neben der Eradikation des Erregers die Kontrolle der Entzündung und der okulären Schmerzen, die Identifizierung und Mitbehandlung von Komplikationen sowie die Wiederherstellung bzw. Erhaltung des Visus. Zur Behandlung der Inflammation und der Schmerzen werden nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAID) sowie orale Steroide empfohlen. Eine Immunsuppression mittels Cyclosporin A wird ebenfalls diskutiert. Die Bekämpfung einer AK ist problematisch, weil jene Substanzen, die gegen Akanthamöben wirksam sind, auch für das Auge eine erhebliche Belastung darstellen und deshalb nur in sehr niedrigen Konzentrationen verabreicht werden können. Daraus ergibt sich ein kompliziertes Behandlungsschema, welches zumeist eine stationäre Aufnahme erfordert. Ein weiteres Problem ist, dass Akanthamöben die Fähigkeit haben, sich unter ungünstigen Bedingungen zu enzystieren, und dass die Zysten ausgesprochen widerstandsfähig sind. Die meisten Substanzen zeigen also lediglich zystostatische Effekte. Acanthamoeba-Zysten sind grundsätzlich umso resistenter, je älter sie sind [28, 29], allerdings variiert die Widerstandsfähigkeit zwischen den verschiedenen Acanthamoeba-Stämmen beträchtlich. Einige Autoren empfehlen daher eine individuelle Austestung des jeweiligen Erregerstammes vor dem Beginn einer Therapie [27]. Ein weiterer kritischer Punkt ist, dass die Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose meist schon antherapiert sind. In Hongkong waren 58% der symptomatischen Kontaktlinsenträger bei Vorstellung an der Klinik bereits antibiotisch anbehandelt. Zwar wird nach antibakterieller, antiviraler oder antifungaler oder Kortikosteroid- Therapie oft tatsächlich eine anfängliche Besserung der Infektion beobachtet insgesamt wird so aber die Diagnose erschwert und die Therapie verzögert. Gerade Kontaktlinsenträger scheinen im Vergleich zu Nicht-Kontaktlinsenträgern erst relativ spät einen Arzt aufzusuchen. Dies liegt möglicherweise daran, dass leichte Augeninfektionen bei Kontaktlinsenträgern häufig sind und deshalb in vielen Fällen nicht ernst genommen werden oder aber im Eigenregime therapiert werden [9]. Wenn die Therapie verspätet begonnen wird, ist eine vollständige Wiederherstellung des Visus ohne chirurgischen Eingriff meist nicht mehr möglich. Eine perforierende Keratoplastik sollte aber grundsätzlich erst nach erfolgreicher Lokaltherapie vorgenommen werden. Die Infektion sollte bereits vollständig ausgeheilt und die Patienten zumindest 3 Monate ohne Symptomatik sein. Eine Keratoplastik ersetzt in keinem Fall die medikamentöse Therapie [30]. Eine ganze Reihe von Substanzen wurde mit unterschiedlichem Erfolg zur Therapie der AK eingesetzt, jedoch steht bis heute kein Therapeutikum konstanter Effektivität zur vollständigen Heilung zur Verfügung. Die angestrebte Wirkung ist eine 100%ige Abtötung sowohl der Trophozoiten als auch der Zysten, da theoretisch eine einzige im Stroma überlebende Zyste zu einem Wiederaufflammen der Infektion führen kann. Die erste erfolgreiche Behandlung einer AK wurde durch eine Kombination aus topischem Dibromopropamidin, Propamidin-Isethionat und Neomycin erreicht [31] wurde dann das polymere Biguanid Polyhexamethylen-Biguanid (PHMB) zur topischen Therapie der AK etabliert [32, 33]. Vor allen Dingen in Kombination mit anderen Substanzen, wie Propamidin-Isethionat, hat dies den therapeutischen Erfolg wesentlich verbessert. Die momentan empfohlene Therapie der ersten Wahl umfasst das Entfernen des infizierten Gewebes mit anschließender langfristiger lokaler Kombinationstherapie aus PHMB und Propamidin, eventuell in einer Tripel-Therapie mit Neomycin, welches auf beide Substanzen additiv zu wirken scheint [30, 34 36]. Durch das Entfernen des infizierten Materials wird nicht nur die Parasitenlast verringert, sondern auch die Tiefenwirksamkeit der Substanzen erhöht [37]. In einer Studie im Moorfields Eye Hospital wurden 105 Patienten mit einer Kombination aus 0,02% PHMB und 0,1% Propamidin-Isethionat stündlich über drei Tage und anschließend in größeren Abständen, bis zum Abklingen der Symptome, behandelt. In den meisten Fällen konnte der Visus wiederhergestellt werden, und bei den meisten Patienten zeigten sich keine schweren Nebenwirkungen [30]. PHMB gehört zu den kationischen Antiseptika, und diesen wird derzeit die größte Effektivität gegen Akanthamöben zugesprochen. Kationische Antiseptika interagieren mit der zytoplasmatischen Membran, sodass diese ihre Funktion nicht mehr erfüllen kann. Die Zellmembran wird durchlässig, und die Atmungsenzyme werden beschädigt. Die genaue Wirkung auf Akanthamöben ist allerdings ungeklärt. Sowohl mit Propamidin als auch mit Neomycin werden additive Effekte erzielt. PHMB allein ist deutlich weniger wirksam als in Kombinationstherapie und für eine effektive Therapie einer AK nicht ausreichend [38]. PHMB wird in der Regel in 0,02%iger Lösung (200 µg/ ml) eingesetzt. Seine minimale zystizide Konzentration liegt bei 2 µg/ml, wird also bei den topisch angewendeten Lösungen 100fach überschritten. Bei PHMB handelt es sich um ein herkömmliches Desinfektionsmittel, welches hauptsächlich zur Schwimmbad-Desinfektion eingesetzt wird. Es ist auch ein häufiger Bestandteil von Kontaktlinsen-Pflegesystemen. Zwar wirkt PHMB in höheren Konzentrationen auf Hornhaut-Epithelzellen toxisch, jedenfalls wird es aber wesentlich besser vertragen als Propamidin [39, 40]. Propamidin (Brolene) ist eine Substanz aus der Gruppe der aromatischen Diamidine. Die Diamidine fungieren bei Akanthamöben als Inhibitoren der S-Adenosylmethionin-Decarboxylase oder interagieren direkt mit den Nukleinsäuren der Amöben [39]. Propamidin-Isethionat (Brolene) wird zur topischen Therapie in 0,1%iger Lösung eingesetzt. Auch die Diamidine werden in der Regel gut vertragen, jedoch kann sich bei längerer Anwendung eine toxische Keratopathie einstellen, welche sich nach Absetzen der Therapie aber meist deutlich bessert [7]. Neomycin ist ein Aminoglykosid. Ähnlich wie die kationischen Antiseptika wirken die Aminoglykoside auf die Zellmembran. Vermutlich beschädigen sie diese, sodass andere Wirkstoffe besser eindringen können. Neomycin hat auf Propamidin und PHMB einen additiven Effekt, führt jedoch oft zu toxischen oder hypersensitiven Reaktionen.

5 14 Walochnik et al., Die Behandlung der Acanthamoeba-Keratitis Eine weitere Substanzklasse, die bereits erfolgreich zur AK-Therapie eingesetzt wurde, sind die Imidazole, vor allem Miconazol und Clotrimazol [41]. Allerdings ist der Effekt eher amöbostatisch als amöbizid. Außerdem führt zumindest topisches Miconazol zu toxischer Epitheliopathie. Das gegen Akanthamöben wirksamste Imidazol ist Itrakonazol, aber dieses muss systemisch verabreicht werden und hat sehr starke Nebenwirkungen [42]. Auch Dimethylsulfoxid (DMSO) wurde bereits als Kombinationspräparat zur Therapie einer AK verabreicht, und zwar nimmt man an, dass es als Trägersubstanz für Propamidin wirken und so dessen Effektivität erhöhen kann [43]. Bei schweren Fällen von Acanthamoeba-Sklerokeratitis ist eine konventionelle Therapie meist nicht ausreichend, und eine systemische Immunsuppression wird nötig, um die Entzündung in den Griff zu bekommen [25]. Der Einsatz von Steroiden allerdings ist umstritten [44]. McClellan et al. [45] konnten zeigen, dass eine Behandlung mit Steroiden kontraindiziert ist, da diese das Wachstum der Amöben eher fördern als hemmen. Die Therapie der AK ist aus verschiedenen Gründen problematisch. Jene Dosen der oben genannten Substanzen, die im Auge eingesetzt werden können, sind in der Regel nicht 100%ig zystizid einige Zysten überleben in den tieferen Hornhautschichten, und so kann es zu einem Wiederaufflammen der Infektion kommen. Ein großes Problem stellt auch der oft beträchtliche Unterschied zwischen in vitro und in vivo Wirksamkeit der Therapeutika dar [46]. Wegen der Toxizität der wirksamen Substanzen ist bei allen bis jetzt etablierten Therapeutika eine sehr umständliche und zeitaufwendige Art der Anwendung nötig. Die Augentropfen müssen über zumindest die ersten drei Tage bis zu einer Woche stündlich und zwar tagsüber und nachts gleichermaßen eingetropft werden und können dann auf 4 6 mal täglich reduziert werden. Insgesamt sollte die Therapie über 6 Monate fortgeführt werden, da es sonst oft zu einer Reaktivierung kommt [22]. Komplikationen treten durch bakterielle Koinfektionen, die durch PHMB unterdrückt wurden und nach Therapieende aufflammen, durch bakterielle Superinfektionen (generell durch gramnegative Bakterien), durch das meist monatelange Persitieren des Antigens, sowie durch Therapieversagen auf. Letztere stehen oft in Zusammenhang mit der Bioverfügbarkeit der verwendeten Therapeutika, allerdings sind auch bereits Resistenzen sowohl gegen Propamidin-Isethionat als auch gegen Hexamidin-Di-Isethionat bekannt [47 50]. In jedem Fall sollte dann das Therapieschema geändert werden. Neue Wege Aufgrund der relativ hohen Toxizität der gängigen Therapeutika und der daraus resultierenden umständlichen und zeitaufwendigen Art der Anwendung und auch wegen bekannt gewordenen Resistenzen wurde in den letzten Jahren nach Alternativen in der Therapie gesucht. Beispielsweise wurde vorgeschlagen, PHMB durch Chlorhexidin zu ersetzen. Es konnte gezeigt werden, dass topisches 0,02%iges Chlorhexidin-Diglukonat ebenfalls gute zystizide Wirkung hat und etwas weniger toxisch ist [51 54]. Chlorhexidin ist auch ein Biguanid, allerdings ein Bisbiguanid, während PHMB ein polymeres Biguanid ist. Bei Chlorhexidin handelt es sich um eines der am häufigsten eingesetzten Biozide in antiseptischen Produkten. Es ist ein Hauptbestandteil von Desinfektionsmitteln, Konservierungsmitteln und Händedesinfektionsmitteln. Chlorhexidin wird in der Regel 0,02%ig als Chlorhexidin- Diglukonat in steriler physiologischer Kochsalzlösung verabreicht. Allerdings berichten Sharma et al. [10] von stark bleibendem Visusverlust nach einer PHMB-Chlorhexidin Kombinationstherapie. Sie erreichten zwar eine Abheilung des Infiltrats nach durchschnittlich 106,9 Tagen, jedoch war der Visus bei den meisten Patienten stark eingeschränkt. Auch ist ein Fall einer Patientin bekannt, die auf eine topische Therapie mit 0,02% Chlorhexidin- Glukonat und 0,1% Propamidin-Augentropfen nach acht Wochen Therapie einen fast vollständigen Verlust des Cornea-Epithels und eine fortgeschrittene ulzerative Keratitis entwickelt hat, sodass eine perforierende Keratoplastik nötig wurde [46]. Die Autoren führen diese ulzerative Keratitis auf eine Unverträglichkeit gegenüber den Substanzen zurück. Es konnte gezeigt werden, dass Hexamidin-Di-Isethionat, ein Propamidin-Homolog, möglicherweise größere zystizide Wirkung hat als Propamidin. Hexamidin Di-Isethionat kann auch mit PHMB oder Chlorhexidin kombiniert werden [55]. Gatti et al. [56] hingegen konnten zeigen dass Povidone-Iodine (Betadine) in 0,5 2,5%iger Konzentration besser wirkt als Chlorhexidin und zwar sowohl auf Trophozoiten als auch gegen Zysten. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass auch Myristamidopropyl-Dimethylamin recht wirksam gegen Akanthamöben ist. Es vermag Zysten ab einer Konzentration von 6,25 µg/ml abzutöten bei µg/ml wurde innerhalb von 6 h zumindest eine Reduktion um 3 Logstufen erreicht µg/ml ergaben bereits nach 1 2 h eine Reduktion um 3 Logstufen [47]. Außerdem konnte für Azithromycin und verschiedene Phenothiazine (Chlorpromazin, Chlorprothixene, Triflupromazin) eine gewisse Effektivität gegen Amöben nachgewiesen werden. Allerdings wirken diese Substanzen nur amöbostatisch und nicht amöbizid, außerdem haben die Phenothiazine eine relativ hohe Toxizität [57]. Bei einigen Therapieansätzen steht eine mechanische Behandlung im Vordergrund. Ein Fall einer erfolgreichen Behandlung einer AK durch Kryotherapie in Kombination mit Fluconazol ist bekannt [58]. Wir konnten in einer rezenten Studie zeigen, dass Alkylphosphocholine, und zwar insbesondere Hexadecylphosphocholin, äußerst wirksam gegen Akanthamöben sind [59]. Hexadecylphosphocholin bewirkte bereits innerhalb von 30 Minuten ab einer Konzentration von 10 µm eine 3 Logstufen-Reduktion und ab 40 µm eine 100%ige Abtötung der Trophozoiten aller untersuchten Acanthamoeba-Stämme. Darüber hinaus war es auch ausgesprochen zystizid. Bei einer Konzentration von 5 µm inhibierte es die Exzystierung aller untersuchten Stämme, ab 40 µm ergab sich nach etwa 24 Stunden eine 3 Logstufen-Reduktion und bei 160 µm eine etwa 99%ige Reduktion der Zysten. Bei den Alkylphosphocholinen handelt es sich um eine Wirkstoffgruppe, die aus mit langkettigen aliphatischen Alkoholen veresterten Phosphocholinen besteht. Alkylphosphocholine haben in vitro und in vivo antineoplastische Aktivität [60]. Außerdem konnte gezeigt werden, dass sie äußerst wirksam gegen

6 Walochnik et al., Die Behandlung der Acanthamoeba-Keratitis 15 Tabelle 1. Gegen Akanthamöben wirksame Substanzen Substanz Kationische Antiseptika Polyhexamethylen-Biguanid (PHMB) Chlorhexidin Alexidin Aromatische Diamidine Propamidin-Isethionat Hexamidin-Di-Isethionat Pentamidin-Isethionat Dibromopropamidin Diminazen-Azeturat Hydroxystilbamidin-Isethionat Aminoglykoside Neomycin Paromomycin Imidazole Miconazol Clotrimazol Ketoconazol Itraconazol Andere Dimethylsulfoxid (DMSO) Povidone-Iodine (Betadine) Myristamidopropyl-Dimethylamin Azithromycin Phenothiazine Alkylphosphocholine Wirkung amöbizid, zystizid; bewirken höhere Durchlässigkeit der zytoplasmatischen Membran, schädigen die Atmungsenzyme amöbizid, zystizid; inhibitieren die S-Adenosylmethionin-Decarboxylase, interagieren mit den Nukleinsäuren der Amöben additiv auf PHMB und Propamidin-Isethionat; schädigen die Zellmembran amöbostatisch additiv auf Propamidin-Isethionat amöbizid, zystizid amöbizid, zystizid amöbostatisch amöbostatisch amöbizid, zystizid; schädigen die Zellmembran Leishmania donovani [61, 62] und Trypanosoma cruzi [63], aber auch gegen Entamoeba histolytica sind [64]. Hexadecylphosphocholin (Miltefosin) ist seit 2002 in Indien für die Therapie der Leishmaniose zugelassen. Insgesamt könnte also Hexadecylphosphocholin durchaus einen vielversprechenden neuen Kandidaten für die Behandlung der AK darstellen. Tabelle 1 gibt einen Überblick über die derzeit bekannten gegen Akanthamöben wirksamen Substanzen und deren Wirkungsweise. Conclusio Die erfolgreiche Behandlung der AK ist weitestgehend von einer frühzeitigen Diagnosestellung abhängig. Ein wichtiges Indiz für das Vorliegen einer AK ist das Tragen von (insbesondere weichen) Kontaktlinsen in Zusammenhang mit einer untypischen Keratitis und (allerdings nicht immer ausgeprägten) starken okulären Schmerzen, die mit dem anfänglich harmlos aussehenden klinischen Bild nicht in Einklang zu bringen sind. Die häufigsten Fehldiagnosen sind im Frühstadium der AK Herpes-simplex-Keratitis (dendritische Figuren auf der Hornhautoberfläche!) sowie im Spätstadium, aufgrund der fokalen Infiltrate, mykotisches Ulkus. Die derzeit empfohlene Therapie der ersten Wahl umfasst das Entfernen des infizierten Gewebes mit anschließender langfristiger lokaler Kombinationstherapie aus PHMB und Propamidin, eventuell in einer Tripel-Therapie mit Neomycin. Die Therapie stellt sich vor allem deshalb als schwierig dar, weil ein AK-Patient in jedem Fall stationärer Pflege bedarf, nicht nur wegen der Notwendigkeit der stündlichen Applikation der Therapeutika, sondern auch weil diese nicht durchwegs kommerziell erhältlich sind. Grundsätzlich muss festgehalten werden, dass eine AK in den meisten Fällen durch strikte Kontaktlinsenhygiene vermieden werden kann. Literatur 1. Martinez AJ, Visvesvara GS (1997) Free-living, amphizoic and opportunistic amebas. Brain Pathol 7: Nagington F, Watson PG, Playfair TJ, McGill J, Hones BR, Steele ADM (1974) Amoebic infection of the eye. Lancet 2: Moore MB, McCulley JP, Luckenbach M, Gelender H, Newton C, McDonald MB, et al (1985) Acanthamoeba keratitis associated with soft contact lenses. Am J Ophthalmol 100: Bacon AS, Frazer DG, Dart JK, Matheson M, Ficker LA, Wright P (1993) A review of 72 consecutive cases of Acanthamoeba keratitis, Eye 7: Bernauer W, Duguid GI, Dart JK (1996) Early clinical diagnosis of Acanthamoeba keratitis. A study of 70 eyes. Klin Monatsbl Augenheilkd 208:

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