DISSERTATION. der Fakultät für Chemie und Pharmazie der Eberhard-Karls-Universität Tübingen

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1 Design, Synthese und biologische Testung von N-Aryl-substituierten2-Aminodibenzosuberonen und 2-Aminodibenzo[a,d]cyclohepten-5-onen als p38 MAP Kinase-Inhibitoren DISSERTATION der Fakultät für Chemie und Pharmazie der Eberhard-Karls-Universität Tübingen zur Erlangung des Grades eines Doktors der Naturwissenschaften 2006 vorgelegt von Raimund Nieß

2 Inhalt 7 Anti-Cvtnliin-Thprnnip _ Cytokine und Entzündungsreaktionen Cytokine als Arzneistoff-Targets Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Pathologie von Morbus Crohn und Colits ulcerosa Medikamentöse Therapie Ausblick: Zukünftige Anti-Cytokin-Therapeutika 13 2 Die p38 MAP Kinase Die Subtypen der p38-gruppe Aktivierung und Effekte der p Die p38 bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen Hemmstoffe der p38 MAP Kinase Vicinal Diaryl-substituierte Heterocyclen Andere Strukturen 38 4 Chemie - 5Q 4.1 Strategien zur Darstellung der Dibenzosuberone und Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-one Grundgerüst 2-Aminodibenzosuberon Grundgerüst 2-Fluordibenzo[a,d]cyclohepten-5-on Grundgerüst 2-Bromdibenzo(a,dlcyclohepten-5-on N-substituierte 2-Aminodibenzosuberone bzw. -suberenone Weitere Strategien und Ansätze Synthese von Dibenzosuberonen und Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-onen Direkte Modifikation der unsubstituierten Tricyclen WITTIG-Reaktion und Vorstufen dazu Grundgeriist 2-Aminodibenzosuberon Grundgerüst 2-Fluordibenzo[a,d]cyclohepten-5-on Bromdibenzo[a,d]cyclohepten-5-on Diarylaminbildung / Einrührung des Anilino-Substituenten Weitere Ansätze 80

3 2 Inhalt 4.3 Strategien zur Darstellung von Dibenzo[a,d]cycloheptan-10-onen Übersicht Homologisierung von 2-Benzylbenzoesäure Einführung von Substituenten im Laufe der Homologisierung Einführung von Substituenten vor der Homologisierung Synthese über 1,2-Diphenylethanon-Derivate Synthese von Dibenzo[a,d]cyclohepten-10-onen Direkte Modifikation des unsubstituierten Tricylus Synthese ausgehend von 1-lndanon Homologisierung von 2-Benzylbenzoesäure Einführung von Substituenten im Laufe der Homologisierung Einführung von Substituenten vor der Homologisierung Synthese über 1,2-Diphenylethanon-Derivate 97 5 Biologische und computergestützte Untersuchungen der potentiellen Hemmstoffe JQJ 5.1 Angewandte Verfahren P38a-EL1SA Vollblut-Test auf 1L-1 ß und TNF-rx Untersuchung der Selektivität auf p38cc gegen verschiedene Kinasen Untersuchung der Hemmung von CYP 450-lsoenzymen Geometrische Betrachtung der Moleküle Docking Ergebnisse und Diskussion Hemmung der p38a-aktivität und der TNF-a-Freisetzung Selektivität auf p38a gegenüber anderen Kinasen Cytochrom P450-Interaktion Geometrie der tricyclischen Gerüste Docking Experimentelles Geräte und Methoden Allgemeine Syntheseprozeduren Allgemeine Methode A Allgemeine Methode B Allgemeine Methode C 120

4 7.2.4 Allgemeine Methode D Allgemeine Methode E Allgemeine Methode F Synthese der in Abschnitt 4.2 beschriebenen Verbindungen Nitro-10,1 l-dihydro-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on Amino-10,11 -dihydro-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on Methyl-(2-brommethylbenzoat) (2-Methoxycarbonylbenzyl)-tripheny!phosphoniumbromid (E/Z)-3'-Nitrostilben-2-carbonsäuremethytester (E/Z)-3'-Fluorstilben-2-carbonsäuremethylester (E/Z)-3'-Bromstilben-2-carbonsäuremethylester (E/Z)-3'-Nitrostilben-2-carbonsäure (E/Z)-3:-Fluorstilben-2-carbonsäure (E/Z)-3-Bromstilben-2-carbonsäure [2-(3-Aminophenyl)-ethyl]-benzoesäure [2-(3-Acetamidophenyl)-ethyl]-benzoesäure (Acetamido)-10,11 -dihydro-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on Amino-IO,l l-dihydro-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on HCI Fluordibenzo[a,d]cyclohepten-5-on Bromdibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (3-Brombenzyl)-triphenylphosphoniumbromid (2-Aminophenylamino) dihydro-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (4-Aminophenylamino)-10,11 -dihydro-dibenzofa,dlcyclohepten-5-on (2-Methoxyphenylamino)- 10,1 l-dihydro-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (2-Aminophenylamino)-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (2-Aminobenzylamino)-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (2-Aminophenylamino)-10,1 l-dihydro-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on Nitrobenzaldehyd-dimethylacetal Fluorbenzaldehyd-dimethylacetal Aminobenzaldehyd-dimethylacetal N-(2-Nitrophenyl)-N-m-tolyl-acetamid Synthese der in Abschnitt 4.4 beschriebenen Verbindungen Benzylbenzoesäuremethylester Benzylbenzylalkohol Benzylbenzylbromid Benzylbenzylcyanid '-Benzylphenylessigsäure ,11 -Dihydro-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-on ,3-Di-m-lolyl-phthalid (4-Fluorbenzyl)-benzoesäure N-(3-Methyl-4-phenylacetyl-phenyl)acetamid N-(ra-Tolyl)phthalimid 141

5 Inhalt N-(p-Tolyl)phthalimid N-(3-Brommethylphenyl)phthalimid N-(4-Brommethylphenyl)phlhalimid Weitere im Rahmen dieser Arbeit entstandene Verbindungen N-(2-Nitrophenyl)acetamid N-(3-Nitrophenyl)acetamid N-(2-Methoxyphenyl)acetamid Methoxyphthalid Formy!-5-methoxybenzoesäure Formyl-5-methoxy-benzoesäuremethylester 146»» 147