Offenlegung potentieller Interessenkonflikte für diese Sitzung

Transkript

1 Offenlegung potentieller Interessenkonflikte für diese Sitzung 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine 2. Beratungstätigkeit Keine 3. Aktienbesitz keiner 4. Honorare Keine 5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen keine 6. Gutachtertätigkeit keine 7. Andere finanzielle Beziehungen keine

2 Managment bei Patienten mit metastasierten Hodentumoren DGHO 02. Oktober 2017 Anja Lorch Fachärztin für Innere Medizin, Hämatologie und Onkologie Leitung Bereich Konservative Urologische Onkologie Klinik für Urologie Heinrich-Heine Universität Düsseldorf

3 Ein paar Zahlen Neuerkrankungen in Deutschland pro Jahr ~ 70% Lokalisiert (2820 Pat.) ~ 30% Metastasiert (1200 Pat.) Etwa 150 Todesfälle pro Jahr

4 Was werden Sie heute hören? - Stadium I - Fortgeschrittene Tumoren - Rezidiv - RTR - PET

5 Stadieneinteilung nach UICC Stadieneinteilung UICC St adi um I I I M 1 a =m e d. / c e r v. L k. p u lm o n a le M e t. M 1 b e x= t r. p u lm. M e t. St adi um I I N1 = a b d. L k. < 2 c m N2 = a b d. L k. 2-5 c m N3 = a b d. L k. > 5 c m St adi um I n u r im Ho d e n

6 1997 IGCCCG Klassifikation

7 Overall Survival > 90 % Overall Survival ~ 78 % Overall Survival ~ 45 %

8 Verteilung Häufigkeit Stadium I 70 % Stadium > I 30 % - good risk 56 % - intermed. risk 28 % - poor risk 16 %

9 Stadium I Seminom 60% Nichtseminom 40%

10 Krebsspezifisches Überleben im Stadium I ~ 99%

11 Patient: 36 Jahre Lehrer, verheiratet, 2 Kinder Seit 2 Monaten Hodenvergrösserung bemerkt Orchiektomie => Reines Seminom Durchmesser 5 cm, Rete testis Infiltration AFP und HCG normal LDH vor Orchiektomie 420 U/L (normal < 240 U/L) LDH nach Orchiektomie normalisiert CT Thorax und Abdomen ohne Metastasen Seminom im Stadium I Welche Therapie?

12 Riskofaktoren für Rezidiv Seminome > Lymphovaskuläre Invasion (Daugaard ASCO 2013) > Tumorgrösse (Chung Cancer Medicine 2014)

13 Seminom I: Risikoadaptiertes Vorgehen N = 227 (f/u 34 ms) Risikofaktoren 0 Surveillance (n = 84) 1 Surveillance (n = 69) 2 Carboplatin x 1 (n = 74) Rezidivrate 0 4.8% % (Tumor > 4 cm) % (Rete testis Inf.) 2 1.4% Active Surveillance für alle Patienten ohne Risikofaktoren Aparicio J et. Al, J Clin Oncol. 2011

14 Bis zu 9% Risikofaktoren nein Tumor < 4 cm Keine Infiltration Rete testis

15 Seminom I: Radiotherapie oder 1 x Carboplatin AUC 7? N = 1477 Rezidivfrei nach 3 Jahren Radiotherapie 95.9% Carboplatin 94.8% Rezidivrate trotz adj. Therapie: % Oliver RTD et al., MRC/EORTC, Lancet 2005 CAVE Zweitmalignomrate nach Radiatio!

16 Therapiemöglichkeiten Seminom: Active surveillance oder Adjuvante Chemotherapie

17 Patient: 28 Jahre Neurologe, nicht verheiratet, keine Kinder Seit einiger Zeit Hodenvergrösserung Orchiektomie => 80% EC, 20% Seminom Durchmesser 4 cm Lymphovaskuläre Infiltration AFP vor Orchiektomie 1480 ng/ml (normal < 15 U/L) HCG vor Orchiektomie 10 U/l (normal < 2 U/L) LDH normal CT Thorax und Abdomen normal

18 Patient: 28 Jahre Neurologe, nicht verheiratet, keine Kinder Seit einiger Zeit Hodenvergrösserung Orchiektomie => 80% EC, 20% Seminom Durchmesser 4 cm Lymphovaskuläre Infiltration AFP vor Orchiektomie 1480 ng/ml (normal < 15 U/L) HCG vor Orchiektomie 10 U/l (normal < 2 U/L) LDH normal CT Thorax und Abdomen normal AFP 560 U/L, HCG normal nach Orchidektomie Was tun.?

19 Patient: 28 Jahre Neurologe, nicht verheiratet, keine Kinder Seit einiger Zeit Hodenvergrösserung Orchiektomie => 80% EC, 20% Seminom Durchmesser 4 cm Lymphovaskuläre Infiltration AFP vor Orchiektomie 1480 ng/ml (normal < 15 U/L) HCG vor Orchiektomie 10 U/l (normal < 2 U/L) AFP 560 U/L, HCG normal nach Orchidektomie AFP 140 U/L, HCG normal nach 14 Tagen

20 Patient: 28 Jahre Neurologe, nicht verheiratet, keine Kinder Seit einiger Zeit Hodenvergrösserung Orchiektomie => 80% EC, 20% Seminom Durchmesser 4 cm Lymphovaskuläre Infiltration AFP vor Orchiektomie 1480 ng/ml (normal < 15 U/L) HCG vor Orchiektomie 10 U/l (normal < 2 U/L) AFP 560 U/L, HCG normal nach Orchidektomie AFP 140 U/L, HCG normal nach 14 Tagen AFP 64 U/L, HCG normal nach 21 Tagen

21 Patient: 28 Jahre Neurologe, nicht verheiratet, keine Kinder Orchiektomie => 80% EC, 20% Seminom Durchmesser 4 cm Lymphovaskuläre Infiltration AFP vor Orchiektomie 1480 ng/ml (normal < 15 U/L) HCG vor Orchiektomie 10 U/l (normal < 2 U/L) AFP 560 U/L, HCG normal nach Orchidektomie AFP 140 U/L, HCG normal nach 14 Tagen AFP 64 U/L, HCG normal nach 21 Tagen AFP und HCG normal 35 Tage nach Orchidektomie Nichtseminom im Stadium I Welche Therapie?

22 Therapie Nichtseminom Active surveillance? oder Adjuvante Therapie?

23 Riskofaktoren für Rezidiv Nicht-Seminom > Vaskuläre Invasion (L1 und/oder V1) (Kollmannsberger JCO 2013, Daugaard JCO 2014) (> Prozentualer Anteil von Embryonalkarzinom (Daugaard JCO 2014) ) Slide at the courtesy of Prof. Loy, Berlin

24 Eur Urol März % Rezidive 48% Rezidive

25 Adjuvante Therapie: 1 versus 2 Zyklen PEB? Publikationen 1x BEP Gilbert BJU Int 2006 Westermann J Urol 2008 Albers et al. JCO 2008 Patient Risk Relapse DFS OS 22 all 0 100% 100% "modified" BEP 40 all 5 n.s. n.s. "modified" BEP 174 all 2 99,4% 100% 1xBEP superior to RPLND Tandstad et al. JCO low high ,6% 96,5% n.s. n.s. 1xBEP neuer Standard in high-risk Patienten

26 Ann Oncol % Rezidive 48% Rezidive Nur 1 Zyklus PEB

27 Zusammenfassung Stadium I Ergebnis mit allen Strategien > 99% Überleben Risiken sind bei Surveillance und adjuvanter Therapie unterschiedlich verteilt > mehr "toxischere" Rezidivtherapie bei Surveillance Histologie! > mehr "unnötige" Therapie bei adjuvanter Behandlung Ärzte und Patienten müssen sich der Vor-und Nachteile bzw. Belastung der verschiedenen Therapieoptionen bewußt sein

28 Diskussion über die Therapie im Stadium I Hodentumor - oder "was würde ich empfehlen"...? Therapieentscheidung auch nach den Wünschen und Vorstellungen des Patienten treffen

29 Fortgeschrittene Tumorstadien

30 Fall 08/2017 ED Nichtseminomatöser Keimzelltumor des linken Hodens, markernegativ Staging: Im CT Abdomen suspekter retroperitonealer LK von 12 mm Ablatio testis links Histologie: 70% Embryonalzellkarzinom, 30% Seminom pt2 pnx L1 V1 Pn1 R0 Tumormarker postoperativ: AFP 5,1 µg/l, HCG <0,1 mu/ml, LDH 235 U/l Stadium?

31 Fall

32 Fall weiterer Verlauf Insgesamt ein größenprogredienter Lymphknoten und zwei neue LK retroperitoneal. Weiterhin normale Tumormarker. Nichtseminom, Stadium II, good prognosis nach IGCCCG Therapie 3x PEB oder 4x PE

33 Fall ED 07/2016 markerpositiver seminomatöser Hodentumor links initiales Stadium IA, ihcg 36,2 IU/l,. Z.n. Ablatio testis links und anschließender Active surveillance. 06/2017 V.a. Rezidiv bei bisher unauffälliger Nachsorge, in der aktuellen Bildgebung im Vergleich zu 2016 nun 2 kleine LK-Metastasen retroperitoneal bei unauffälligen Tumormarker.

34 Befund 2017 AFP: 1 ng/ml HCG: 0.1 mlu/ml

35 Verlaufskontrolle 6 Wochen später Stadium II B (2 LK) Seminom Therapie? Radiatio Chemotherapie Studieneinschluß SAKK

36 Primär mediastinaler Tumor Unklare Raumforderung mediastinal mit massiver oberer Einflußstauung und Dyspnoe sowie Schluckbeschwerden, Aufnahme UKD (Gastroenetrologie) Z.n. KM-Stanze : kein eindeutiges histologisches Ergebnis Staging: CT-Thorax/Abdomen ohne sonstige Hinweise auf Filiae MRT Thorax/Schädel (auswärts): kein Hinweis auf Filiae

37

38

39 Primär mediastinaler Tumor - Seminom Z.n. VATS: histologisch Nachweis Seminom, Thoraxdrainage; Zuweisung urologische Onkologie ED Primär extragonadaler (Mediastinum) Keimzelltumor (Histologie: klassisches Seminom); klinisch obere Einflußstauung mit Dyspnoe und V.a. Thrombose oberes Mediastinum Tumormarker HCG 28 U/l; AFP 1 ng/ml; LDH 285 U/l Sono Hoden: kein Hinweis für Raumforderung

40 Primär mediastinaler Tumor - Seminom Beginn Vorphase Chemotherapie bei massiver klinischer Einflußstauung, liegenden Thoraxdrainagen und Infektkonstellation sowie Dyspnoe und Schluckbeschwerden Beginn Chemotherapie 1. Zyklus volldosierter PEI von geplanten 3 oder 4 Zyklen unter G-CSF-Substitution (Neulasta) Tumormarker HCG 50 U/l nach Vorphase; AFP 1 ng/ml Beginn 2. Zyklus PEI Tumormarker HCG vor Start Chemotherapie 0,8 U/l Beginn 3. Zyklus PEI

41 Nach Abschluß Chemotherapie Tumormarker: HCG <0,1, AFP 1,8, LDH 218

42 Primär mediastinaler Tumor - Nichtseminom Immer poor prognosis!

43 33 Jahre, verheiratet, keine Kinder, Bürokaufmann 07/2017 ED eines nichtseminomatösem Keimzelltumor des rechten Hodens; UICC II, intermediate prognosis Risikofaktor: Maldescensus testis in Kindheit mit Orchidopexie mit 4 Jahren Tumormarker HCG 15246U/l; AFP 4269 ng/ml; LDH 2725 U/I CT-Staging: - Ausgeprägte bipulmonale und lymphogene Metastasierung (retroperitoneal, mediastinal und hilär) - Thrombose der Vena cava inferior und der V. iliaca communis - Kompression des rechten Ureters mit Harnstau Grad II/III Intermediate prognosis

44

45 25 Jahre, Student, ledig, Cannabisabusus Selektive Neck Dissection Level V links bei V.a. Lymphomerkrankung (alio loco). Histologisch embryonaler Keimzelltumor; Zuweisung in die uroonkologische Tumorsprechstunde ED NSGCT primär extragonadal, Marker erhöht zervikale, mediastinale, pulmonale und retroperitoneale Metastasierung; CS: III; IGCCG: poor prognosis (hepatische Filia) Rechter Hoden mit inhomogenen Parenchym, kein eindeutiger Tumornachweis Beginn Chemotherapie bei Indikation zu 4 Zyklen PEI bei poor prognosis nach IGCCCG (Verzicht auf Bleomycin bei langjähriger Raucheranamnese und pulmonaler Metastasierung) Tumormarker: HCG (mu/ml) 112 AFP 4721 (ug/l) LDH (U/l) 387

46 Staging vor Therapiestart

47 25 Jahre, Student, ledig, Cannabisabusus Zyklus PEI Jejunalsondeneinlage (Gastroenterologie in domo) Parenterale Ernährung mit Smofkabiven Unterlappenpneumonie links

48 Nach Zyklus 1 Ileus durch Tumorkompression

49 25 Jahre, Student, ledig, Cannabisabusus Zyklus PEI Jejunalsondeneinlage (Gastroenterologie in domo) Parenterale Ernährung mit Smofkabiven Unterlappenpneumonie links Zyklus PEI: komplikationslose Gabe Zyklus PEI: komplikationslose Gabe Zyklus PEI: komplikationslose Gabe

50 Patient SM *1987; verheiratet, 3 Kinder Hämoptysen Vorstellung beim Hausarzt Veranlassung eines Röntgen-Thorax und bei Vorliegen unklarer Rundherde Durchführung eines CT-Thorax/Abdomens

51 Staging

52 Staging

53 Probleme bei weit fortgeschrittenen Tumoren: - hohe Inzidenz ZNS Filiae - schlechter AZ, respiratorische Insuffizienz - Einblutung/Ruptur von Metastasen - schlechte Nierenfunktion - Tumorlyse Syndrom - Lungenarterienembolie - Sepis/MODS nach ersten Therapiezyklus

54 Metastasierte Keimzelltumoren: PFS / OS treatment good intermediate poor IGCCCG 1997* %/92% 75%/80% 41%/48% Merel 2006** /94% - /83% - /71% Indiana 2015*** %/95% 80%/89% 52%/71% * IGCCCG. International Germ Cell Consensus Classification J Clin Oncol 1997;15(2): International database - ** Survival of non-seminomatous germ cell cancer patients according to the IGCCclassification: An update based on meta-analysis. Van Dijk MR et al. Eur J Cancer May;42(7): Metaanalysis / study population - *** A retrospective analysis of patients with metastatic germ cell tumor (GCT) treated at Indiana University (IU) from 2000 to ASCO 2015, J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 4539) - Single center of excellence -

55 Definition poor prognosis Extrapulmonale viszerale Metastasierung Primär mediastinales Nichtseminom HCG vor Start Therapie > U/l AFP vor Start Therapie > ng/ml LDH vor Start Therapie > 10 x Normalwert

56 Patient SM *1987; verheiratet, 3 Kinder ED nichtseminomatöser Keimzelltumor rechts gonadal (anamestisch seit 6 Monaten Vergrösserung bemerkt!), bipulmonale, cerebrale, hepatische und retroperitoneale Metastasierung, Infiltration Duodenum/Bulk Marker: AFP 3625, HCG , LDH 608 Thrombose V. Cava St. III poor risk nach IGCCCG

57 Patient SM *1982; verheiratet, 3 Kinder 12/15 ED nichtseminomatöser Keimzelltumor rechts gonadal (anamestisch seit 6 Monaten Vergrösserung bemerkt!), bipulmonale, hepatische und retroperitoneale Metastasierung, Infiltration Duodenum/Bulk Marker: AFP 3, HCG , LDH 608 Thrombose V. Cava mit Antikoagulation St. III poor risk nach IGCCCG

58 Häufige Fragen: Ablatio testis vor/nach Chemotherapie Kryokonservierung auf jeden Fall immer? Gabe von Bleomycin? Alternativen? Volldosierte Chemotherapie von Beginn an? Dosisintensivierung Chemotherapie/ Hochdosis Ctx

59 Standardtherapie bei fortgeschrittenen Keimzelltumoren: 3-4 Zyklen PEB (Cisplatin, Etoposid, Bleomycin) alternativ 4 x PE (NUR bei good prognosis) oder 3-4 x PEI plus RTR, falls notwendig

60 Standardtherapie bei fortgeschrittenen Keimzelltumoren: Zyklen müssen konsequent und unabhängig von der Knochenmarksregeneration alle 3 Wochen wiederholt werden Keine Zeitverzögerung! Keine Dosisreduktion!

61 Wann beginnt die Chemotherapie? Meist nach: - Orchiektomie - Tumormarkerbestimmung prä/post-op - Staging - Kryokonservierung Histologie! Gibt es Ausnahmen? - Patienten mit sehr weit fortgeschrittenen Tumoren und hoher Tumorlast - Patienten mit sehr hohen Tumormarkern

62 Kein Bleomycin bei Vorbestehender schwerer Lungenerkrankung Alter > 50 (40?) Jahre Packyears >20 Nierenfunktionseinschränkung < 80 ml/min Bleomycin wird zu 70% renal ausgeschieden Plasma HWZ 2-5h => über 30h O'Sullivan, Ann Oncol 2003

63 Zu beachten bei PEI Hohe Knochenmarkstoxizität, daher G-CSF Gabe obligat, ggf. Antibiotikaprophylaxe Lange Laufzeit von Ifosfamid zur Vermeidung von Neurotoxizität Mesnaprophylaxe Alkalischer ph des Urins CAVE Nierenfunktionseinschränkung

64 Immer gleich voll dosieren?

65 Patient SM *1987; verheiratet, 3 Kinder Start Vorphase mit PE (3 Tage) Ausgeprägte Blutung aus RF im Duodenum, Intensivstation, endoskopische Blutstillung und Angiologie-gesteuertes Coiling, Absetzen der Antikoagulation 1. volldosierter Zyklus etwa Tage später CAVE: Individuelles Vorgehen, an den einzelnen Patienten adaptiert, unbedingt Kontaktaufnahme mit einem Zentrum!!

66 Primäre Hochdosischemotherapie oder Dosisintensivierung? Primär mediastinale Nichtseminome Viscerale Metastasen (Leber, Knochen, Hirn) Unbefriedeigender Markerabfall

67 Intergroup Trial USA Retrospektive Subgruppenanalyse R Start 1997 n=219 pts Kein Nutzen durch first-line Hochdosistherapie Motzer et al, JCO 2007

68

69 4 x PEB versus 2 PEB plus 2 HD CE: Patienten mit unbefriedigendem Markerabfall PFS OS Motzer et al, JCO 2007

70 EORTC GU Trial Europe Start 1999 n=131 Kein Nutzen durch first-line Hochdosistherapie Daugaard et al, JCO 2010

71 Daugaard et al, JCO 2010

72 Primäre Hochdosischemotherapie? Nein, kein Standard (2 negative Studien aus USA und Europa) Vielleicht bei individuell selektierten Patienten

73 Dosisintensivierte Konventionelle Chemotherapie bei unbefriedigendem Markerabfall nach 1 Zyklus BEP

74 Median follow-up: 4.1 years (0.3 ; 8.8 years) n=51 Favorable decline 4 BEP (total) n=263 n=254 Poor-risk GCT (IGCCCG) Registration 1st BEP Day 21: Tumor marker n=203 Unfavorable decline R Dose-dense regimen n=105 n=98 4 BEP (total)

75 GETUG 13: Dose-dense regimen BEP 1 Cisplatin 20 mg/m 2 /d d1-5 Etoposide 100 mg/m 2 /d d1-5 Bleomycin 30 u/w Paclitaxel-BEP + Oxaliplatin + G-CSF / 3 weeks 2 cycles Cisplatin, Ifosfamide, Bleomycin + G-CSF / 3 weeks 2 cycles Paclitaxel 175 mg/m 2 d1 BEP as above Oxaliplatin 130 mg/m 2 d10 G-CSF 263 μg/d (excepted chemo days) Cisplatin 100 mg/m 2 d1 Ifosfamide 2g/m 2 d10,12,14 Mesnum Bleomycin 25 U/d d10-14 (continuous IV) G-CSF as above Presented by: Karim Fizazi

76 PFS und OS bei Patienten mit unbefriedigendem Markerabfall 3-J PFS: 59% vs 48% 3-J OS: 78% vs 65% Fizazi et al. Lancet Oncol 2014

77 Dose-dense der neue Standard? Kein Nutzen im Gesamtüberleben Komplexes Schema Nutzen einzelner Interventionen nicht belegt Hohe Rate an Polyneuropathie

78 Spezielle Subgruppe: Patienten mit ZNS-Beteiligung

79

80 Outcome bei cerebralen Filiae PFS initial diagnosis (group A) and at relapse (group B) OS initial diagnosis (group A) and at relapse (group B) N= 523 pts Bei initialer Diagnose kein Nutzen zusätzlicher Radiatio und/oder Resektion Alleinige Chemotherapie scheint ausreichend in der Primärsituation Individuelle Entscheidung über zusätzliche Therapiemodalität bei bestimmten Szenarien (z.b. Hirndruck, Einblutung etc.) Feldman, Lorch et al. JCO 2016

81 Patient SM *1987; verheiratet, 3 Kinder nach der Vorphase 4 Zyklen PEI volldosiert und zeitgerecht Adäquater Tumormarkerabfall nach dem ersten Zyklus PEI Komplikationen unter der Therapie: Blutung, LE, Fieber in der Neutropenie Abschlußstaging: PRm-

82 Tumormarkerverlauf HCG (mu/ml) AFP (ug/l) LDH (U/l) Vor Vorphase Vor 1. Zyklus PEI Vor 2. Zyklus PEI 19 11,6 260 Vor 3. Zyklus PEI 4,8 3,3 216 Vor 4. Zyklus PEI 1,5 3,1 220 Abschlußstaging

83 3 cm Abschlußstaging

84 Metastasiertes Stadium Vorstellung/Diskussion der Patienten in einem Zentrum mit Expertise!

85 Zusammenfassung metastasierte Stadien Prognosefaktoren spielen eine Rolle 3 Subgruppen mit derzeit unbefriedigender Standardtherapie Histologie! HDCT kein Standard in der first-line Therapie Kontaktaufnahme mit einem Zentrum hoher Expertise

86 Die meisten Patienten mit initial metastasierter Erkrankung werden mit 3 bis 4 Zyklen Chemotherapie (und RTR) geheilt.

87 Aber eben nicht alle Jahre, rechts gonadaler Tumor, Embryonalzell 80 %, Dottersack 10%, Teratom 10% retroperitonealer Bulk, Lungenmetastasen bds. AFP ng/ml, HCG 4800 U/l, LDH 820 U/l PRm- nach 4x PEB RTR abdominell: 10% vitaler Tumor, Nekrose 6 Wochen post-op Markeranstieg HCG 52 U/l; AFP 34 ng/ml

88 42 Jahre, verheiratet, 2 Kinder, Krankenpfleger ED eines links gonadalen und pulmonal und lymphonodulär metastasierten NSGCT CS III, intermediate risk, Ablatio testis links und PE rechts 11/15-02/16 Polychemotherapie mi 4 Zyklen PEB: PRm- (pulmonal) Lungenmetastasenresektion rechts histologisch kein vitaler Tumor 04/16 v.a. Rezidiv, normale Marker 07/16 Biochemisches und bildgebendes Rezidiv (pulmonal) HCG Anstieg auf 1166 mu/ml CT-morphologisch neu aufgetretene solitäre Lungenmetastase rechter Oberlappen Sono Einzelhoden rechts o.p.b.

89

90 Fragestellungen in der Rezidivsituation Ist die Erkrankung noch heilbar? Konventionell dosierte Salvagetherapie (CDCT)? Hochdosischemotherapie (HDCT)? Prognosefaktoren? HDCT: bereits im ersten Rezidiv?

91 Hintergrund First-Salvage Therapie First-line treatment poor prognosis pts. Ansprechraten 60-80% Long term survival 60% Langzeitüberleben 30-60% Salvage treatment Zweite oder nachfolgende Salvagetherapie Favorable Ansprechraten responses 30-40% 30%-80% Long-term Langzeitüberleben survival 15-60% 15-25%

92 Behandlungsstrategie Ohne Risikofaktoren Patienten mit Progress oder Rezidiv nach Chemotherapie? Mit Risikofaktoren Konventionell dosierte Therapie? Hoch dosisierte Therapie?

93 Konventionelle Salvage Regime PEI Cisplatin 20 mg/m 2 Tag 1-5 Ifosfamid 1.2 g/m 2 Tag 1-5 Etoposid 75 mg/m 2 Tag 1-5 VeIP Cisplatin 20 mg/m 2 Tag 1-5 Ifosfamid 1.2 g/m 2 Tag 1-5 Vinblastin 0.11 mg/kg Tag 1 +2 TIP Cisplatin 20 mg/m 2 Tag 2-6 Ifosfamid 1,2 g/m 2 Tag 2-6 Paclitaxel mg/m 2 Tag 1 Wiederholung alle 3 Wochen, 4 Zyklen Motzer 1990 Loehrer 1998 Motzer 2000

94 Sequentielle Hochdosisregime Indiana 2x HDCT Wiederholung nach hämatopoetischer Regeneration 1 Carboplatin 700 mg/m 2 Tag 1-3 Etoposide 750 mg/m 2 Tag 1-3 GTCSG 1x PEI gefolgt von 3x HCDT, nach hämatopoetischer Regeneration 2 Carboplatin 500 mg/m 2 Tag 1-3 Etoposid 500 mg/m 2 Tag 1-3 MSKCC 2x TI gefolgt von 3x HCDT, Wiederholung alle 4 Wochen 3 Carboplatin AUC 8 Tag 1-3 Etoposid 400 mg/m 2 Tag Einhorn NEJM 2007, 2 Lorch, Beyer JCO 2007 und 2012, 3 Motzer, Feldman JCO 2007 und 2010

95 Probleme bei Studien in der Vergangenheit: Kleine Patientenzahlen, oft single center Erfahrungen Nicht alle Pat. mit Standard frist-line Therapie Oft eingeschlossen Pat. mit HDCT als Konsolidierung Heterogene Population (1. Rezidiv, nachfolgende Rezidive)

96 International Prognostic Factor Study Group Multicenter, multinational (Europa, USA, Kanada) Datensammlung von 1984 Patienten, behandelt Datenanalyse von 1594 Patienten Alle Patienten im 1. Rezidiv nach Cisplatin-haltiger Primärtherapie Salvagetherapie entweder konventionell oder als HDCT Strikte Einschlußkriterien Retrospektive Datenauswertung

97 Identifikation von 5 Prognosegruppen Very low Low Intermediate High Very high

98 Progressionsfreies Überleben in den Prognosegruppen The International Prognostic Factor Study Group, JCO 2010

99 Retrospektive Analyse Lorch, Beyer et al., JCO 2011

100 Subgruppen mit besserer Prognose lieber konventionell?

101 Therapie im 1. Rezidiv: Sequentielle Hochdosischemotherapie für Alle (und ggf. anschliessende RTR)???

102 Internationaler, prospektiver "TIGER" trial Konventionelle Chemotherapie TIP versus TI-CE Hochdosischemotherapie

103 Hochdosistherapie bereits im ersten Rezidiv? Ja, vermutlich. Die HDCT sollte bei allen Patienten evaluiert werden, insbesondere bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren. Teilnahme an der TIGER-Studie!

104 Residualtumorresektion

105 27 Jahre, ledig, keine Kinder Angestellter ED metastasierter nichtseminomatöser Keimzelltumor links gonadal UICC-St. III IGCCCG poor prognosis ctx cn3 cm1b (hep/pul/lym/oss) S3 Marker initial: AFP 1,8 ng/ml; HCG U/l; LDH 1255 U/l Histologie: Aufgrund Tumormarker-Konstellation und Metastasierungsmuster hochgradig V.a. Chorionkarzinom Klinisch 1. Querschnittsymptomatik bei Tumordestruktion von BWK 10 mit Infiltration des Spinalkanals und Myelonkompression, 2. Passager sekundäre Hyperthyreose (HCG-getriggert)

106

107

108 27 Jahre, ledig, keine Kinder Angestellter 11/14-2/15 Insgesamt 4 Zyklen Chemotherapie mit PEI Abschlußstaging PRm- Radikale bilaterale Residualtumorresektion (Residuen paraaortal links und retroaortal), Biopsie Segment 4 / atypische Leberresektion Ablatio testis links Histologie: Hoden: Teratom, Nekrose retroperitoneal: tumorfreie Lymphknoten Leber: Nekrose

109 27 Jahre, ledig, keine Kinder Angestellter Anterolaterale Doppelthorakotomie rechts, Metastasenresektion und mediastinale Lymphadenektomie Histologie: Nekrose Komplette Korporektomie Th 10 und Wirbelkörperersatz Histologie: Fibrose Dorsale Spondylodese Th9 bis Th Videoassistierte Thorakoskopie links 6 x Keilresektion und 1 x Keilresektion mit Markierung; Histologie Nekrose 2017: aktuell kein Hinweis für Rezidiv Tumormarker AFP: 1,9 ng/ml; HCG 0,1 U/l; LDH 132 U/l

110 Warum RTR beim NSGCT? Heilungsraten zu erhöhen Um vitales Karzinom oder Teratom zu entfernen Histologie als Indikation für eine weitere Prognoseeinschätzung Maligne Transformation (Sarkome) Teratom Wachstum kann Organfunktionen beeinträchtigen/schmerzen verursachen

111 Histologie der Resttumoren % Nekrose Op überflüssig % Teratom Op notwendig 10-15% vitales Karzinom Op notwendig Heidenreich EU 2008 Heidenreich EU 2009 Albers J Urol 2004

112 Histologie der Resttumoren auf die Größe kommt es an Oldenburg JCO 2003

113 Residualtumorresektion (RTR) Ab welcher Tumorgröße? Metanalyse (PC Resttumor < 1cm) n=588 PC RPLND Nekrose: 71% Teratom: 24% vitaler Tumor: 4% n=455 PC surveillance Rezidivrate im RP 3% DoD n=2 Ravi et al, Ann Oncol 2014

114 RTR Technik und Indikation <1 cm: nein 1-5 cm: modifiziert Große Resttumoren: Bilateral Ablatio testis nicht vergessen! a: rechtsseitiger Tumor b: linksseitiger Tumor Zwingendes Ziel: R0

115 RTR immer bei Nichtseminomen und Resttumoren > 1 cm!

116 Residualtumorresektion (RTR) außerhalb des Retroperitoneums Autor Lokalisation Diskordanz extraretroperitoneale / retroperitoneale Histo Gupta A Kopf / Hals 9/40 (22,5%) McGuire MS 2003 Thorax 28% synchrone TU 58% metachrone TU Hartmann JT 1997 Unterschiedliche Lokalisationen 30% Katz MH 2005 Unterschiedliche Lokalisationen 25-50% Besse B 2009 Thorax 27% Resektion sinnvoll, unterschiedliche Histologien vorliegen können

117

118 Residualtumorresektion (Nichtseminom): Alle Residuen > 1 cm (sämtliche Lokalisationen) Innerhalb 4-8 Wochen nach Chemotherapie beginnen Komplette Resektion aller Residuen Keine RTR bei ansteigenden Markern! Durchführung an einem Zentrum mit Expertise

119 Residualtumorresektion (Seminom): Keine RTR obligat! ggf. PET bei Residuen > 3 cm PET-positive Restläsionen nach Chemo sind zu 75% falsch-positiv (sehr niedriger positiver prädiktiver Wert) Hoher negativer prädiktiver Wert (>90%) Follow-up! Häufig führen falsch-positive FDG-PET Befunde eine aggressive Diagnostik nach sich (bis hin zur offenen Operation), deren Morbidität wesentlich höher ist als das Risiko einen progredienten Tumor ohne PET später entdeckt und therapiert zu haben

120 Spätrezidive (>2 Jahre, nach Cisplatin basierter CTx) Resektabler Befund: Resektion der Metastasen unabhängig von Tumormarkerhöhe (AFP) Primär nicht resektabel: Salvage Chemotherapie, danach RTR

121 Vielen Dank!