Kriterien zur Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie

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1 Kriterien zur Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie und Recherche und Synopse der Evidenz zur Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie nach 35a SGB V Vorgang: 2012-B-016 Pertuzumab Stand: November 2012

2 I. Zweckmäßige Vergleichstherapie: Kriterien gemäß 5. Kapitel 6 VerfO G-BA Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel zur Behandlung von Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem oder lokal rezidivierendem, inoperablem Brustkrebs, die zuvor noch keine anti-her2-therapie oder Chemotherapie zur Behandlung ihrer metastasierten Erkrankung erhalten haben. Kriterien gemäß 5. Kapitel 6 VerfO 1. Sofern als Vergleichstherapie eine Arzneimittelanwendung in Betracht kommt, muss das Arzneimittel grundsätzlich eine Zulassung für das Anwendungsgebiet haben. 2. Sofern als Vergleichstherapie eine nicht-medikamentöse Behandlung in Betracht kommt, muss diese im Rahmen der GKV erbringbar sein. 3. Als Vergleichstherapie sollen bevorzugt Arzneimittelanwendungen oder nicht-medikamentöse Behandlungen herangezogen werden, deren patientenrelevanter Nutzen durch den Gemeinsamen Bundesausschuss bereits festgestellt ist. 4. Die Vergleichstherapie soll nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zur zweckmäßigen Therapie im Anwendungsgebiet gehören. 5. Bei mehreren Alternativen ist die wirtschaftlichere Therapie zu wählen, vorzugsweise eine Therapie, für die ein Festbetrag gilt. [ ] vorzugsweise eine Therapie, [ ] die sich in der praktischen Anwendung bewährt hat. Siehe Übersicht II. zu den zugelassenen Arzneimitteln im Anwendungsgebiet Die Übersicht umfasst Arzneimittel, die explizit zur Behandlung des HER2-positiven Brustkrebs oder zur Behandlung des rezidivierten Brustkrebs zugelassen sind. Strahlentherapie Es liegen bislang keine Beschlüsse vor. Siehe systematische Literaturrecherche Die infrage kommenden Wirkstoffe sind nicht von Festbeträgen umfasst. Zwischen der Verwendung von Docetaxel und Paclitaxel besteht ein geringfügiger Kostenunterschied. Siehe systematische Literaturrecherche 2

3 II. Zugelassene Arzneimittel im Anwendungsgebiet Wirkstoff ATC-Code Handelsname Anwendungsgebiet (Text aus Fachinformation) Zu bewertendes Arzneimittel: Pertuzumab Perjeta Trastuzumab L01XC03 Herceptin Geplantes Anwendungsgebiet: Perjeta ist zur Anwendung in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel bei erwachsenen Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem oder lokal rezidivierendem, inoperablem Brustkrebs indiziert, die zuvor noch keine anti-her2-therapie oder Chemotherapie zur Behandlung ihrer metastasierten Erkrankung erhalten haben. Brustkrebs Metastasierter Brustkrebs (MBC) Herceptin ist zur Behandlung von Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs indiziert: [ ] - in Kombinationmit Paclitaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben und für die ein Anthrazyklin ungeeignet ist. - in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. - in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Patienten mit Hormonrezeptorpositivem metastasiertem Brustkrebs, die noch nicht mit Trastuzumab behandelt wurden. [ ] Herceptin ist nur bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadium anzuwenden, deren Tumore entweder eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchung ermittelt wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Brustkrebs Docetaxel L01CD 02 Taxotere Paclitaxel [ ] TAXOTERE ist in Kombination mit Doxorubicin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt. [ ] TAXOTERE ist in Kombination mit Trastuzumab angezeigt zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, deren Tumore HER2 überexprimieren und die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Mammakarzinom: 3

4 II. Zugelassene Arzneimittel im Anwendungsgebiet L01CD01 Taxol [ ] TAXOL ist indiziert zur Erstbehandlung bei Patientinnenmit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom entweder in Kombination mit einem Anthracyclin bei Patientinnen, für die eine Anthracyclin-Therapie angezeigt ist, oder in Kombination mit Trastuzumab, wenn HER2 gemäß immunhistochemischer Bestimmung als 3+ eingestuft und wenn eine anthracyclinhaltige Therapie nicht angezeigt ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Als Monotherapie ist TAXOL indiziert für die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms bei Patientinnen, bei denen eine Standardtherapie mit Anthracyclinen erfolglos war oder für die eine Therapie mit einem Anthracyclin nicht angezeigt ist. Gemcitabin L01B CO5 Ribozar Vinblastin L01CA01 Vinblastinsulfat Teva Ifosfamid L01AA06 Holoxan [ ] Gemcitabin ist angezeigt in Kombination mit Paclitaxel für die Behandlung von Patientinnen mit nicht operablem, lokal rezidiviertem oder metastasiertem Brustkrebs, bei denen es nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie zu einem Rezidiv kam. Die vorausgegangene Chemotherapie sollte ein Anthracyclin enthalten haben, sofern dieses nicht klinisch kontraindiziert war. Vinblastin wird manchmal in der Monotherapie, üblicherweise jedoch in Kombination mit anderen Zytostatika und/oder Strahlentherapie zur Behandlung der folgenden malignen Erkrankungen angewendet: maligne Non-Hodgkin-Lymphome MorbusHodgkin fortgeschrittenes Hodenkarzinom rezidivierendes oder metastasierendes Mammakarzinom (wenn eine Behandlung mit Anthracyclinen nicht erfolgreich war) Langerhans-Zell-Histiozystosis (Histiozystosis X). Mammakarzinom Zur Palliativtherapie bei fortgeschrittenen, therapierefraktären bzw. rezidivierenden Mammakarzinomen. [ ] 4

5 Abteilung Fachberatung Medizin Recherche und Synopse der Evidenz zur Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie nach 35a SGB V Vorgang: 2012-B-016 (Pertuzumab) Datum:

6 Indikation für die Recherche: rezidiviertes, fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom Berücksichtigte Wirkstoffe: Anthrazykline (Doxorubicin, Epirubicin), Taxane (Docetaxel, Paclitaxel, Paclitaxel- Albumin), Vinorelbin, Vinblastin, Vincristin, Capecitabin, Gemcitabin, Mitoxantron, Ifosfamid, Cyclophosphamid, Mitomycin, Fluorouracil, Methotrexat, Trastuzumab, Lapatinib, Bevacizumab, Eribulin Systematische Recherche: Es wurde eine systematische Update-Literaturrecherche nach systematischen Reviews, Meta-Analysen, HTA- Berichten und Evidenz-basierten systematischen Leitlinien zur o.g. Indikation durchgeführt (Recherche am abgeschlossen). Die Update-Recherche erfolgte ergänzend zur systematischen Recherche zum Wirkstoff Eribulin (Stand Mai 2011, Suchzeitraum ) und zur Update-Literaturrecherche zum Wirkstoff Pertuzumab (Stand April 2012, Suchzeitraum Mai 2011-April 2012). Die Suche erfolgte in folgenden Datenbanken: The Cochrane Library (einschl. NHS CRD-Datenbanken), MEDLINE (PubMed), AWMF, GIN, NGC, TRIP. Es wurde keine Sprachrestriktion vorgenommen. Die detaillierte Darstellung der Suchstrategien ist am Ende der Synopse aufgeführt. Die aktuelle systematische Update-Recherche ergab 56 Quellen, die anschließend nach Themenrelevanz und methodischer Qualität gesichtet wurden. Zwei weiteren Quellen wurden durch die Handsuche identifiziert (ESMO/Cardoso Leitlinie 2012, NCCN Leitlinie 2012). Davon wurden 8 Quellen eingeschlossen und in diese synoptische Evidenz-Übersicht aufgenommen. Die vorausgegangene systematische Update-Recherche aus April 2012 ergab 65 Quellen. Durch die Handsuche wurden ergänzend 4 Quellen identifiziert (NICE 2012 Eribulin for the treatment of locally advanced or metastatic breast cancer; NICE 2012 Pertuzumab in combination with trastuzumab and a taxane for the treatment of HER2 positive metastatic breast cancer; NICE 2005 Guidance on the use of trastuzumab for the treatment of advanced breast cancer; Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie Leitlinie 2012). 17 Quellen davon wurden in diese Evidenz-Übersicht aufgenommen. Die erste Recherche aus Mai 2011 ergab 123 Quellen. Durch die Handsuche wurden ergänzend drei ältere systematische Reviews von besonderer Bedeutung (Cancer Care Ontario 2003, Carrick 2004, Jones 2004) sowie ein IQWIG-Bericht und zwei Beschlüsse des G-BA identifiziert. 31 Quellen davon wurden in diese Evidenz- Übersicht aufgenommen. In diese synoptische Evidenz-Übersicht wurden insgesamt aus den drei Recherchen 59 Quellen aufgenommen. G-BA DMP Brustkrebs 2006 G-BA / IQWiG Vorgehen bei Sonderformen des Brustkrebses - Lokal fortgeschrittener Brustkrebs Identisch zu G-BA 2011 (siehe unten). Diagnostik und Therapie fortgeschrittener Erkrankungen - Therapie des Lokalrezidivs Identisch zu G-BA 2011 (siehe unten). - Therapie bei metastasierten Erkrankungen Eine endokrine Therapie ist meist bei positivem Hormonrezeptorstatus zu empfehlen. Eine Chemotherapie sollte unter Berücksichtigung der individuellen Risikosituation und des Therapieziels in Erwägung gezogen werden, insbesondere bei negativem Rezeptorstatus, hormonresistentem Brustkrebs, schnell progredientem Verlauf, viszeralem Befall und/oder erheblichen Beschwerden. In diesen Situationen kann eine Chemotherapie trotz ihrer Nebenwirkungen die Lebensqualität erhöhen. 2

7 G-BA Beschluss zur Aktualisierung von DMP Brustkrebs vom Eine Therapie mit Bisphosphonaten ist bei Patientinnen mit Knochenmetastasen indiziert. Bei standardisierter immunhistologisch oder molekularbiologisch geprüfter Positivität für HER2/neu soll die Ärztin/der Arzt prüfen, ob die betroffene Patientin im Einzelfall vom Einsatz einer Antikörpertherapie mit Trastuzumab, in der Regel in Kombination mit einer geprüften Chemotherapie, profitieren kann. Vorgehen bei Sonderformen des Brustkrebses - Lokal fortgeschrittener Brustkrebs Essentielle Bestandteile der Therapie des inflammatorischen und/oder primär inoperablen Brustkrebses sind die systemische Therapie, Sekundäroperation und die Strahlentherapie. Die therapeutische Sequenz wird durch die individuellen Gegebenheiten festgelegt. Diagnostik und Therapie fortgeschrittener Erkrankungen - Therapie des Lokalrezidivs Die Therapie intramammärer Rezidive besteht in der Regel in einer operativen Intervention. Die Mastektomie erzielt hierbei die beste Tumorkontrolle. Ein Thoraxwandrezidiv ist nach Möglichkeit operativ vollständig zu entfernen. Bei lokoregionärem Rezidiv nach Mastektomie sollte eine postoperative Bestrahlung durchgeführt werden, sofern es auf Grund der bisherigen Strahlenbelastung vertretbar ist. Darüber hinaus soll ergänzend die Notwendigkeit und Möglichkeit zusätzlicher Behandlungen (systemische endokrine und/oder chemotherapeutische Behandlungsverfahren) geprüft werden. IQWiG Systematische Leitlinienrecherche und -bewertung sowie Extraktion neuer und relevanter Empfehlungen für das DMP Brustkrebs Therapie bei metastasierten Erkrankungen Eine endokrine Therapie ist bei positivem Hormonrezeptorstatus zu empfehlen. Eine Chemotherapie sollte unter Berücksichtigung der individuellen Risikosituation und des Therapieziels in Erwägung gezogen werden, insbesondere bei negativem Rezeptorstatus, Resistenz auf eine endokrine Therapie, schnell progredientem Verlauf, viszeralem Befall und/oder erheblichen Beschwerden. In diesen Situationen kann eine Chemotherapie trotz ihrer Nebenwirkungen die Lebensqualität erhöhen. Eine Therapie mit Bisphosphonaten ist bei Patientinnen mit Knochenmetastasen indiziert. Bei Schmerzen, Frakturgefahr oder drohenden bzw. bereits bestehenden neurologischen Ausfällen in Folge von Knochenmetastasen kann zusätzlich eine lokale Therapie (Strahlentherapie, Operation) indiziert sein. Bei standardisierter immunhistologisch oder molekularbiologisch geprüfter Positivität für HER2/neu besteht die Indikation einer zielgerichteten Therapie gegen HER2/neu. Lokal fortgeschrittener Brustkrebs 3 Leitlinien (AGO, DEGRO, SIGN) machen Aussagen zu lokal fortgeschrittenem Brustkrebs. Die Empfehlungen dieser Leitlinien stimmen mit den Empfehlungen des DMP 2005 überein, in denen die systemische Therapie, die Sekundäroperation und die Strahlentherapie als essenzielle Therapiebestandteile beschrieben werden. Die AGO-Leitlinie empfiehlt bei inoperablem lokalem Thoraxwandrezidiv mit positivem Her2-Status uneingeschränkt die Therapie mit Trastuzumab (LoE 1b, GoR A, ++). Ebenso wird für alle Patientinnen eine Chemotherapie bei nicht im Gesunden resezierbarem Brustwandrezidiv empfohlen (LoE 2b, GoR B, ++). Bei hormonrezeptorpositiven Patientinnen wird nach Brustwandrezidiv grundsätzlich eine endokrine Therapie empfohlen (LoE 2b, GoR B, ++). (Anmerkung FBMed: Siehe überarbeitete Angaben in der AGO Leitlinie 2012) Fernmetastasen Empfehlungen aus 5 Leitlinien extrahiert (AGO, CCO-G, FNCLCC, NBCC TR, SIGN). Alle beinhalten Empfehlungen zur systemischen Therapie von Fernmetastasen. In 4 Leitlinien wird Trastuzumab als eine generelle Therapieoption bei Her2-3

8 positiven Patientinnen mit Fernmetastasen beschrieben (AGO: LoE 1a, GoR A, ++; FNCLCC: LoE 2, NBCC TR: LoE II; SIGN: LoE 1+, 2+). Als Monosubstanzen zur Chemotherapie in der metastasierten Situation werden in der AGO-Leitlinie und in der SIGN-Leitlinie mit dem höchsten Evidenzgrad Taxane (AGO: LoE 1a, GoR A, ++; SIGN: LoE 1++, GoR A) genannt. Ebenfalls uneingeschränkt werden von der AGO-Leitlinie Anthrazykline als erste einzusetzende Monosubstanz empfohlen (LoE 1b, GoR A, ++). In der SIGN-Leitlinie werden darüber hinaus Vinorelbin und Capecitabine (LoE 1+, GoR A) empfohlen. In der CCO-G-Leitlinie wird Gemcitabin kombiniert mit Taxanen primär oder nach vorausgegangener Anthrazyklintherapie (LoE randomized controlled trials and phase II trial data) empfohlen. Eine Gemcitabin-Monotherapie oder eine Kombination von Gemcitabin mit einem Taxan statt einer indizierten anthrazyklinhaltigen Therapie als First-line-Therapie wird jedoch ausdrücklich nicht empfohlen. Die AGO-Leitlinie vergibt für den Einsatz von Vinorelbin als erste Monosubstanz nur einen Evidenzgrad von 3b, empfiehlt die Substanz aber entsprechend der SIGN-Leitlinie uneingeschränkt (GoR B, ++). Die Leitlinie gibt weitere detaillierte Empfehlungen zu Polychemotherapien als First-line-Substanzen und nach entsprechender vorausgegangener Therapie. Unter diesen wird die Kombination eines Anthrazyklins mit einem Taxan in der First-line- Therapie uneingeschränkt empfohlen (LoE 1b, GoR A, ++). Bei Zustand nach adjuvanter Anthrazyklintherapie wird die Kombination eines Taxans mit Gemcitabin empfohlen (LoE 2b, GoR B, ++). Dies entspricht den Empfehlungen der CCO-G-Leitlinie. Als Second-line-Substanz wird in der AGO-Leitlinie Capecitabin uneingeschränkt empfohlen (LoE 2b, GoR B, ++), gleichzeitig wird grundsätzlich die Teilnahme an Studien empfohlen. Butters Addition of drug/s to a chemotherapy regimen for metastatic breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 11. Carrick Single agent versus combination chemotherapy for metastatic breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 2. Carrick Platinum containing regimens for metastatic breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 2. Cochrane Reviews Auswirkungen der Ergänzung einer Chemotherapie (bestehend aus mind. 2 Wirkstoffen) durch einen weiteren Wirkstoff bei metastasierten Tumoren: keine stat. signifikante Differenz beim Gesamtüberleben (HR 0,96; 95% KI 0,87 bis 1,07, p = 0,47) und bei der Zeit zur Progression (HR 0,93; 95% KI 0,81 bis 1,07, p = 0,31). Keine signifikante Heterogenität der Ergebnisse. Signifikante Vorteile der Ergänzung bei der Gesamt-Response-Rate (OR 1,21, 95% KI 1,01 bis 1,44, p = 0,04) bei einer sign. Heterogenität. Vergleich zwischen einer Mono-Chemotherapie vs. Kombinationschemotherapie bei metastasierten Tumoren: Stat. sign. Vorteil beim Gesamtüberleben für die Kombinationstherapien (HR 0,88; 95% KI 0,83-0,93, p<0,00001; keine sign. Heterogenität) Stat. sign. Vorteil beim Gesamtüberleben für alle Kombinationstherapien vs. Taxane (HR 0,82; 95% KI 0,75-0,89, p<0,00001) Kein stat. sign. Vorteil beim Gesamtüberleben für alle Kombinationstherapien vs. Anthrazykline (HR 0,94; 95% KI 0,86-1,02, p=0,15). Stat. sign. höhere Toxizität bei Kombinationstherapie. Keine Aussagen möglich zum Vergleich zwischen der Kombinationstherapie und einer sequentiellen Therapie. Platin-haltige Chemotherapien vs. andere Chemotherapien bei metastasierten Tumoren: Kein stat. sign. Differenzen beim Gesamtüberleben (HR 1,00; 95% KI 0,88 bis 1,15, p=0,96) mit geringer Heterogen. Kein stat. sign. Differenzen bei der Zeit zur Progression (HR 1,06; 95% KI 0,95 bis 1,19, p=0,31) mit sign. Heterogen.. Stat. sign. Vorteil bei der Gesamt-Response-Rate (OR 1,47; KI 95% 1,23 bis 4

9 Ghersi Taxane containing regimens for metastatic breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD auch: Ghersi D. A systematic review of taxane-containing regimens for metastatic breast cancer. Br J Cancer 2005; 93 (3): Lord Antitumour antibiotic containing regimens for metastatic breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 4. (Update 2006) Wagner et al. Vascularendothelial-growth-factor (VEGF) targeting therapies for endocrine refractory or resistant metastatic breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 7. Jassem The clinical efficacy of cytotoxic agents in locally advanced or metastatic breast cancer patients pretreated with an 1,76, p=0,0001) mit sign. Heterogenität. Stat. sign. höhere Toxizität bei Platin-haltigen Chemotherapien Taxan-haltige Chemotherapien vs. andere Chemotherapien bei metastasierten Tumoren: Stat. sign. Vorteil beim Gesamtüberleben für Taxan-haltige Chemotherapien (HR 0,93; 95% KI 0,86 bis 1,00, p=0,05), keine sign. Heterogenität. Stat. sign. Vorteil bei Zeit zur Progression für Taxan-haltige Chemotherapien (HR 0,92; 95% KI 0,85 bis 0,99, p=0,02) bei sign. hoher Heterogenität. Stat. sign. Vorteil bei der Gesamt-Response-Rate für Taxan-haltige Chemotherapien (OR 1,34, 95% KI 1,18 bis 1,52, p<0,00001) bei sign. hoher Heterogenität. Antibiotische Chemotherapien (Anthrazyklin, Anthracendion oder andere) vs. andere Chemotherapien bei metastasierten Tumoren: Kein stat. sign. Differenzen beim Gesamtüberleben für die antibiotische Chemotherapie vs. andere Chemotherapien (HR 0,96; 95% KI 0,90 bis 1,02) sowie Anthrazyklin-haltige vs. nicht-antibiotische Chemotherapien (HR 0,97; 95% KI 0,91-1,04), keine sign. Heterogenität. Stat. sign. Vorteil im Gesamtüberleben für Anthrazyklin-haltige vs. andere Chemotherapien (HR 0,88; 95% KI 0,78-0,99, p=0,028) bei hochwertigen Studien. Hierbei stat. sign. Vorteil im Gesamtüberleben für Anthrazyklin als Ersatz für Methotrexat oder Methotrexat+Fluorouracil+Vincristin in CMF- (Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluorouracil) oder CMFVP-Chemotherapien (Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluorouracil, Vincristin, Prednison), (HR 0,86; 95% KI 0,75-0,98, p=0,028) Stat. sign. Vorteil bei Zeit zur Progression bei Zytostatika-haltigen Therapien (HR 0,84; 95% KI 0,77 bis 0,91) bei sign. hoher Heterogenität. Stat. sign. Vorteil bei der Tumor-Response-Rate (OR 1.33; 95% KI 1,21 bis 1,48) bei sign. hoher Heterogenität. Vier Studien (2886 Patienten) wurden eingeschlossen, in welchen die Effekte von Chemotherapien mit versus ohne Bevacizumab bei metastasierendem Brustkrebs verglichen wurden (auch Patienten mit Lokalrezidiv eingeschlossen) Der zusätzliche Einsatz von Bevacizumab wirkt sich signifikant positiv auf das PFS (HR 0.67; 95% CI 0.61 bis 0.73) sowohl in der first-line, als auch in der second-line Therapie, und auf die Ansprechrate (OR 1.96; 95% CI 1.64 bis 2.34) aus, bei einer moderaten Heterogenität. Kein signifikanter Einfluss auf das Gesamtüberleben Der Patientennutzen, der aus der Zusatzbehandlung mit Bevacizumab abzuleiten ist, ist gering und abhängig von der Art der Chemotherapie. Keine Auswirkung auf Patientenrelevante Endpunkte kann nachgewiesen werden (Gesamtüberleben, Lebensqualität). Systematische Reviews, Meta-Analysen, HTA-Berichte Nach Vorbehandlung mit einem Anthrazyklin und/oder Taxan Eingeschlossen: 4 RCTs (Vinorelbin vs. Gemcitabin+Vinorelbin; Capecitabin+Bevicizumab vs. Capecitabin; liposom. Doxorubizin vs. Vinorelbin oder Mitomycin+Vinblastin; Oxaliplatin+Fluoroulacil) 1 retrospektive Fall- Kontroll-Studie (Vinorelbin vs. Capecitabin oder Vinorelbin+Capecitabin). Keine statistisch signifikanten Unterschiede beim Gesamtüberleben und progressionsfreien Überleben aus RCTs (Ausnahme 1 RCT mit stat. 5

10 anthracycline and a taxane: a systematic review. Eur J Cancer Nov;45(16): Moreno-Aspitia Anthracycline- and/or taxane-resistant breast cancer: results of a literature review to determine the clinical challenges and current treatment trends. Clin Ther Aug;31(8): Jones Systematic review of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of capecitabine (Xeloda) for locally advanced and/or metastatic breast cancer. Health Technology Assessment 2004; Vol. 8: No. 5 Cancer Care Ontario (CCO), Breast Cancer Disease Site Group Vinorelbine in Stage IV Breast Cancer. Evidence Summary # signifikanten Vorteil beim PFS für Gemcitabin+Vinorelbin vs. Vinorelbin Monotherapie: mediales PFS 6 Monate vs. 4 Monate (p = 0,0028)). Stat. signifikanter Vorteil in der Gesamt-Response-Rate zugunsten von Capecitabin+Bevacizumab vs. Capecitabin (19,8% vs. 9,1%; p = 0,001) in einem RCT. Stat. sign. Differenz im Gesamtüberleben zwischen Vinorelbin (3,4 Monate) vs. Capecitabin (6,1 Monate, HR 0,46, p=0,001) und vs. Vinorelbin+Capecitabin (12,7 Monate, HR 0,37, p=0,001) in der retrospektiven Studie. Kein sign. Unterschied zwischen Capecitabin vs. Vinorelbin+Capecitabin. Keine stat. sign. Unterschiede in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und Responsedauer. Eingeschlossen: 16 Studien der Phase II oder III (Ergebnisse zu Ixabepilon hier nicht übernommen). Capecitabin: 2 Phase II Studien ohne Vergleichsarm eingeschlossen (Studie 1: Gesamt-Response-Rate 20% (95% KI, 14% 28%); Zeit zur Progression: 3,1 Mon.; Gesamtüberleben: 12,8 Mon.; Studie 2: Gesamt-Response-Rate 26% (95% KI, 15,7% 35,6%); Zeit zur Progression: 3,2 Mon. (95% KI 2,3-4,3); Gesamtüberleben: 12,2 Mon. 95% KI 8,0-15,3) Gemcitabin: 1 offenes RCT nach Vorbehandlung mit einem Anthrazyklin zeigt stat. signifikante Vorteile von Gemcitabin+Paclitaxel vs. Paclitaxel bei Gesamtüberleben (18,6 Monate vs. 15,8 Monate, p<0,049), Zeit zur Progression (6,1 Monate vs. 4 Monate, p<0,001), Gesamt-Response-Rate (41,4% vs. 26,2%, p<0,001). Paclitaxel-Albumin: 1 offenes RCT nach Vorbehandlung mit Anthrazyklin zeigt stat. signifikante Vorteile von Paclitaxel-Albumin vs. Paclitaxel bei Gesamt-Response-Rate (33% vs. 19%, p=0,001) und Zeit zur Progression (23 vs. 16,9 Wochen, p=0,006). Vinorelbin (zusätzliche Diskussion, keine US-Zulassung): keine RCTs zur Monotherapie genannt (Gesamtüberleben in zwei einarmigen Studien zwischen 6 und 8,1 Monaten (Median) nach Vorbehandlung mit einem Anthrazyklin und Taxan), 1 RCT zeigt keine stat. sign. Differenz im Gesamtüberleben zw. Vinorelbin und Vinorelbin+Gemcitabin. Die Ergebnisse vorliegender Studie (unkontrollierte Phase II-Studien und Beobachtungsstudien) deuten auf einen Effekt der Capecitabin- Monotherapie (Medianes Gesamtüberleben zwischen 8,1 und 15,2 Monaten) nach Vorbehandlung mit einem Anthrazyklin und Taxan. Keine validen Schlussfolgerungen möglich, da keine RCTs zur Capecitabin- Monotherapie vorliegen. Capecitabin+Docetaxel ist der Behandlung mit Docetaxel (1 RCT) beim Gesamtüberleben (14,5 vs. 11,5 Monate; HR=0,775, 95% KI 0,634-0,947) und bei der Zeit zur Progression (6,1 vs. 4,2 Monate; HR=0,652, 95% KI 0,545-0,780) signifikant überlegen. Vinorelbin als Second-line-Therapie in metastasierten Tumoren. Eingeschlossen: 3 RCTs (Phase III) und 13 Phase II Studien. Ergebnisse aus RCTs: Stat. sign. Vorteil im Gesamtüberleben für Vinorelbin vs. Melphalan nach Anthrazyklin-Vorbehandlung (Median: 35 vs. 31 Wochen, p=0,034, aus 1 RCT). Keine stat. sign. Differenzen im Gesamtüberleben zw. Vinorelbin+Doxorubicin vs. Doxorubicin (1 RCT) Keine stat. sign. Differenzen im Gesamtüberleben zw. Vinorelbin+Fluorouracil vs. Docetaxel (1 RCT) Keine stat. sign. Differenzen bei Repsonse zw. Vinorelbin vs. Fluorouracil+Leucovorin vs. Fluorouracil+Mitoxantron Fazit der Autoren: Vinorlebin ist eine akzeptable Option in der Second-line- Therapie oder späteren Therapien bei metastasierten Tumoren. 6

11 Oostendorp et al. Efficacy and safety of palliative chemotherapy for patients with advanced breast cancer pretreated with anthracyclines and taxanes: a systematic review. Lancet Oncol 2011; 12 (11): Qi WX et al. Comparison between doublet agents versus single agent in metastatic breast cancer patients previously treated with an anthracycline and a taxane: A meta-analysis of four phase III trials. Breast 2012 Belfiglio et al. Meta-analysis of phase III trials of docetaxel alone or in combination with chemotherapy in metastatic breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2012; 138 (2): Bria Taxanes with anthracyclines as first-line chemotherapy for metastatic breast carcinoma. Cancer 2005; 103 (4): Piccart-Gebhart Taxanes alone or in combination with anthracyclines as first-line therapy of patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (12): Systematischer Review zur palliativen Chemotherapie nach Vorbehandlung mit einem Anthrazyklin und Taxan (22 Phase II und III Studien eingeschlossen, davon 10 zu Capecitabin, 9 zu Vinorelbin, 3 zu Gemcitabin und 1 zum liposom. Doxorubicin) (Anmerkung FBMed: es wurden auch einarmige Studien eingeschlossen). Fazit der Autoren: Capecitabin und Vinorelbin sind unter den untersuchten Wirkstoffen die wirksamsten. Es nur limitierte Evidenz für die Wirksamkeit von Gemcitabin und lip. Doxorubicin. Vorteil der Kombinationschemotherapie bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, die mit Anthracycline und Taxan behandelt wurden. 4 Studien (2373 Patienten) wurden eingeschlossen. Es zeigt sich ein signifikanter Vorteil im PFS (HR: 0,79, CI: 0,72 bis 0,86; p=0.000) und der Ansprechrate (RR: 1,47; CI: 1,13 bis 1,91; p<0.004) in der Gruppe mit Kombinationschemotherapie. Kein signifikanter Effekt kann im Gesamtüberleben gezeigt werden. Die Subgruppenanalyse favorisiert die Capecitabin basierte Kombinationschemotherapie (PFS: HR 0,77; CI: 0.70 bis 0.86; p<0.000; Ansprechrate: RR: 1,65; CI: 1,06 bis 2,56; p<0.026). Bei der Gemcitabin basierten Kombinationschemotherapie ergibt sich kein klinischer Vorteil. In der Kombinationschemotherapiegruppe liegen statistisch signifikant häufiger unerwünschte Ereignisse vor (Anämie, Neutropenie, Fatigue, Übelkeit und Erbrechen). Die Bedeutung der Kombinationschemotherapie bleibt vor dem Hintergrund der Ergebnisse der Metaanalyse unklar. Sonstige Chemotherapien Systematischer Review mit einer Meta-Analyse aus 3 RCTs zum Vegleich Docetaxel Monotherapie vs. Docetaxel als Kombi-Chemotherapie. Kein stat. signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben (RR: 0,92, KI 95%: 0,73 1,16; p=0,48, I²=57%) stat. signifikanter Vorteil für die Kombinationstherapie bei Time-to-Progress (RR: 0,66, KI 95%: 0,58 0,74; p 0,0001, I²=0%) kein stat. sign. Unterschied bei Overall Response Rate (RR: 1,22, KI 95%: 0,96 1,56; p=0,10, I²=61%) Taxane+Anthrazykline vs. Anthrazykline ohne Taxane Eingeschlossen: 7 RCTs in einer Meta-Analyse (2 unterschiedliche Berechnungsmethoden) Kein stat. sign. Vorteil im Gesamtüberleben für Taxane+Anthrazykline vs. Anthrazyklin-basierte Chemotherapien in der First-line Behandlung. Unklares Ergebnis bei der Zeit zur Progression je nach Methode RR 1,10 (95% KI 1,00-1,21, p=0,05) bzw. RR 1,06 (95% KI 0,99-1,13, p=0,07) Stat. sign. Vorteil bei der Gesamt-Response-Rate für Taxane+Anthrazykline mit RR 1,21 (95% KI 1,10-1,32, p = 0,001) bzw. RR 1.21 (95% KI 1,12.1,30, p=0,001). Eingeschlossen: 11 RCTs zur First-line-Behandlung metastasierter Tumore. Kein stat. sign. Unterschied zwischen Taxan- und Anthrazyklin-Monotherapie in der Response-Rate (Nonresponse OR 1,29; 95% KI 0,99-1,70, p=0,063. Kein stat. sign. Unterschied zwischen Taxan- und Anthrazyklin-Monotherapie im Gesamtüberleben HR 1,01 (95% KI 0,88-1,16, p =0,90). Stat. sign. Vorteil für Anthrazyklin-Monotherapie vs. Taxane im PFS mit HR 7

12 ,19 (95% KI 1,04-1,36, p =0,011), sign. erhöhte Heterogenität. Wilcken Chemotherapie bei metastasierten Tumoren. Eingeschlossen: 63 RCTs (mit je Chemotherapy in N>150). metastatic breast cancer: A 8 Studien mit sign. Differenzen im Gesamtüberleben summary of all randomised Epirubicin vs. Gemcitabin: 19,1 vs. 11,8 Monate, p=0,0004 trials reported Docetaxel+Capecitabin vs. Docetaxel: 14,5 vs. 11,5 Monate, p=0,0126 Eur J Cancer Oct; 44 Doxorubicin+Paclitaxel vs. Fluorouracil+Doxorubicin+Cyclophasphamid: 23,3 (15): vs. 18,3 Monate, p=0,013 Paclitaxel+Gemcitabin vs. Paclitaxel: 18,5 vs. 15,8 Monate, p=0,018 Docetaxel+Doxerubicin vs. Fluorouracil+Doxorubicin+Cyclophasphamid: 22,6 vs. 16,2 Monate, p=0,019 Capecitabin vs. Fluorouracil+Methothrexat+Cyclophasphamid: 22,0 vs. 18,0 Monate,p=0,02 Docetaxel vs. Paclitaxel: 15,4 vs. 12,7 Monate, p=0,03 Etoposid+Ciplatin vs. Paclitaxel: 14,0 vs. 9,5 Monate, p=0,039 Keine sign. Differenzen zw. der sequentiellen Therapie und Poly-Chemotherapie (aus 3 RCTs). Mathis et al. Eribulin (Halaven) as thirdor late- line mono-therapy for advanced/metastatic breast cancer (Structured abstract). Vienna: Ludwig Boltzmann Institut fuer Health Technology Assessment (LBIHTA) 2011 Xu et al. A literature-based metaanalysis taxane-based doublet versus single-agent taxane chemotherapy in patients with advanced breast cancer. Zusammenfassung des Berichts: The EMBRACE trial [18] demonstrated a significant improvement in OS for eribulin, but also high toxicity. The trial has some methodological weaknesses which might undermine the robustness of the results. In addition, against the clinical benefit obtained with eribulin, it should be clarified if this important advantage is sufficient and adequate to offset the adverse events that were often serious and more frequent. Finally, to date, the lack of data on the QoL makes even more difficult the evaluation of the true clinic advantage following treatment with eribulin Anmerkung FBMed: Weitere Inhalte nicht im Detail überommen, da thirdor late- line Therapie. Systematischer Review mit einer Meta-Analyse aus 4 RCTs zur dualen Taxanbasierten Kombi-Chemotherapie vs. Taxan Monochemotherapie. Statistisch signifikanter Vorteil für die duale Taxan-Therapie bei PFS (RR 1,33, KI 95%: 1,02-1,75, p=0,039) und Partial Response (RR 1,43, KI 95%: 1,10-1,86, p=0,008). Overall Response Rate und das Gesamtüberlaben nach 1 Jahr waren nicht statistisch signifikant J Cancer Res Clin Oncol 2011; 137 (6): Cortes et al. Adverse events risk associated with bevacizumab addition to breast cancer chemotherapy: a metaanalysis. Ann Oncol 2011; Cuppone et al. Magnitude of risks and benefits of the addition of Bevacizumab Systematischer Review mit einer Meta-Analyse aus 5 RCTs zu unerwünschten Ereignissen bei Bavacizumab-Behandlung mit oder ohne zusätzliche Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem oder rezidiviertem Brustkrebs Behandlung mit Bavacizumab zeigt ein statistisch signifikant höheres Risiko für Proteinurie (OR = 27,68, p<0,0001), Hypertonie (OR = 12,76, p=0,001), linksventrikuläre Dysfunktion (OR = 2,25, p=0,017) und Blutungsereignisse (OR = 4,07, p=0,006). Keine statistisch signifikanten Differenzen wurden bei folgenden unerwünschten Ereignissen festgestellt: gastrointestinale Perforation, vaskuläre Ereignisse, fatale Ereignisse oder febrile Neutropenie. Systematischer Review mit einer Meta-Analyse und einer Meta-Regression- Analyse aus 5 RCTs zur Wirksamkeit und zu unerwünschten Ereignissen der Bevacizumab-Behandlung. Keine stat. sign. Differenz im Gesamtüberleben für Bevacizumab vs. keine 8

13 bevacizumab to chemotherapy for advanced breast cancer patients: Meta-regression analysis of randomized trials. Bevacizumab-Behandlung. Stat. sign. Vorteil beim PFS für Bevacizumab (HR 0,68, p<0,0001) nur für First-line-Behandlung. Behandlung mit Bavacizumab zeigt ein statistisch signifikant höheres Risiko für Hypertonie, Proteinurie, Neurotoxizität, febrile Neutropenie und Blutungen. J Exp Clin Cancer Res 2011; 30:54. Lee Bevacizumab for salvage treatment of metastatic breast cancer: a systemic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Invest New Drugs 2011; 29 (1): Mackey et al. Controlling angiogenesis in breast cancer: A systematic review of anti-angiogenic trials. Cancer Treat Rev 2012 Rossari et al. Bevacizumab and Breast Cancer: A Meta- Analysis of First-Line Phase III Studies and a Critical Reappraisal of Available Evidence. Journal of Oncology 2012; doi: /2012/ Valachis Bevacizumab in metastatic breast cancer: a metaanalysis of randomized controlled trials. Breast Cancer Res Treat Jul;122(1):1-7 Amir Lapatinib and HER2 status: results of a meta-analysis of randomized phase III trials in metastatic breast cancer. Cancer Treat Rev 2010; 36 (5):410-5 Comite d'avaluacio de Medicaments d'utilitzacio Hospitalaria (CAMUH). Meta-Analyse zu Bevacizumab bei metastasierten Tumoren. Eingeschlossen: 4 RCTs (davon 2 als Abstracts). 3 RCTs zu First-line-Therapie, 1 RCT zu vorbehandelten Patientinnen. Keine stat. sign. Differenz im Gesamtüberleben für Bevacizumab vs. keine Bevacizumab-Behandlung (HR 0,92; 95% KI 0,82-1,03, p=0,15, I²=67,1%). Grenzwertig stat. sign. Differenz im Gesamtüberleben für die Subgruppenanalyse der First-line-Behandlung (HR 0,88; 95% KI 0,77-1,0, p=0,048, I²=0%). Systematischer Review zu Antiangiogenese-basierten Therapie. Zusammenfassung der Ergebnisse Phase III trials in advanced BC have demonstrated a reduction in the risk of disease progression (22 52%), improved response rates and net improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but no significant improvements in overall survival with the addition of bevacizumab to chemotherapy. 3 Studien (2.695 Patienten) wurden aufgenommen Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie in der First-Line- Behandlung von metastasierendem Brustkrebs verbessert signifikant die Responserate (odds ratio: 1.81; 95% CI, ) und PFS (HR = 0.70; 95% CI, ) im Vergleich zu einer Chemotherapie ohne Bavacizumab Für das Gesamtüberleben kann kein signifikanter Vorteil nachgewiesen werden Meta-Analyse zur Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab in metastasierten Tumoren. Eingeschlossen: 5 RCTs (davon 2 als Abstracts). Kein stat. sign. Vorteil beim Gesamtüberleben für die Addition der Chemotherapie um Bevacizumab (HR 0,90; 95% KI 0,80-1,03, p=0,119). Stat. sign. Vorteil beim PFS (HR 0,70; 95% KI 0,60-0,82, p<0,001, bei sign. hoher Heterogenität) für Bevacizumab. Keine Heterogenität in der Subgruppe der Studien mit Bevacizumab+Taxan vs. Taxan. Kein sign. Ergebnis in der Subgruppe Bevacizumab+Capecitabin vs. Capecitabin. Stat. sign. Vorteil bei der Response-Rate (RR 1,26; 95% KI 1,17-1,37, p<0,001) für Bevacizumab. Lapatinib Meta-Analyse zu Chemo- oder Hormontherapie mit Lapatinib vs. ohne Lapatinib bei metastasierten Tumoren. Eingeschlossen: 3 RCTs. Stat. sign. Vorteil für eine Lapatinib-Behandlung beim Gesamtüberleben (HR 0,80; 95% KI 0,67-0,97, p=0,02). Der Gesamteffekt ist in der Subgruppenanalyse auf die Fälle mit HER2/Neu-positiven Tumoren zurückzuführen. HTA-Bericht zu Lapatinib mit 2 eingeschlossenen RCTs (EGF100151, EGF30008). Schlussfolgerungen der Autoren: The combination of lapatinib with capecitabine and letrozole was more efficacious than capecitabine and letrozole in each of the studied indications in terms of time until progression 9

14 Lapatinib (Tyverb) for the treatment of metastatic breast cancer. Barcelona: Catalan Agency for Health Information, Assessment and Quality (CAHIAQ) - formerly CAHTA 2011 Riera Lapatinib for treatment of advanced or metastasized breast cancer: systematic review. Sao Paulo Med J Sep;127(5): Jones. Lapatinib for the treatment of HER2-overexpressing breast cancer. Health Technol Assess 2009; 13 Suppl Chen et al. Risk of cardiac dysfunction with trastuzumab in breast cancer patients: a metaanalysis. Cancer Treat Rev 2011; 37 (4): Harris et al. The efficacy of HER2- targeted agents in metastatic breast cancer: a meta-analysis. and PFS, depending on the indication. Lapatinib is generally well-tolerated. However, diarrhea and skin rash are common Lapatinib in der First- oder Second-line-Therapie. Eingeschlossen: 1 RCT nach Vorbehandlung mit einem Anthrazyklin, Taxan und Trastuzumab in der First-line- Therapie. Stat. sign. Vorteil für Capecitabin+Lapatinib vs. Capacetabin in der Zeit zur Progression (Mittelwert 8,4 vs. 4,4 Monate, p<0,001) Keine sign. Differenz im Gesamtüberleben zwischen Capecitabin+Lapatinib vs. Capacetabin Teil des NICE-STA zu Lapatinib. Eingeschlossen: 1 RCT zu Lapatinib+Capecitabin vs. Capecitabin. Kein stat. sign. Differenz im Gesamtüberleben zwischen Lapatinib+Capecitabin vs. Capecitabin (Median 67,7 v. 66,6 Wochen, HR 0,78; 95% KI 0,55-1,12, p=0,177). Stat. sign. Differenz in der Zeit zur Progression zugunsten von Lapatinib+Capecitabin (Median 27,1 v. 18,6 Wochen, HR 0,57; 95% KI 0,43-0,77, p=0,00013). Stat. sign. Differenz im PFS zugunsten von Lapatinib+Capecitabin (Median 27,1 v. 17,6 Wochen, HR 0,55; 95% KI 0,41-0,74, p=0,000033). Trastuzumab Systematischer Review mit einer Meta-Analyse aus 10 RCTs zur kardialen Dysfunktion bei Trastuzumab-Behandlung. stat. signifikant höheres Risiko einer Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion bei Trastuzumab (RR=2,13, KI 95%: 1,31-3,49, p=0,003) stat. signifikant höheres Risiko kongestiver Herzinsuffizienz bei Trastuzumab (RR=4,19, KI 95%: 2,73-6,42, p<0,00001) Das höhere Risiko einer Herzinsuffizienz war statistisch signifikant in der Subgruppe der Patientinnen mit einer Anthrazyklin-Therapie, jedoch nicht bei Patientinnen mit einer Nicht-Anthrazyklin-Therapie. Systematischer Review mit einer Meta-Analyse aus 8 RCTs zur Wirksamkeit von Trastuzumab und Lapatinib. Die Addition von HER-2-spezifischen Wirkstoffen zur Standardbehandlung zeigt einen statistisch signifikanten Vorteil beim Gesamtüberleben mit HR 0,78 (KI 95%: 0,67-0,91; aus 5 RCTs). Ann Oncol 2011; 22 (6): Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO), Kommission Mamma. Chemotherapie bei metastasiertem Leitlinien Loko-regionäres Rezidiv Ipsilaterales Rezidiv nach Brusterhaltender Therapie lokale Behandlung Erneute Bestrahlung der Mamma (Brachytherapie, externe Bestrahlung) (LoE 3b GoR C / +/-) Ipsilaterales Rezidiv nach R0-Resektion Systemische Therapie Endokrine Therapie bei endokrin responsiblen Tumoren nach pathohistologischer Re-Evalution des Rezidivtumors (ER, PgR, HER2) (LoE 2b GoR B / 10

15 Mammakarzinom / Zielgerichtete Substanzen/Lokoreginäres Rezidiv. (Version D) Ersetzt die ältere Fassung: Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO), Kommission Mamma. Chemotherapie bei metastasiertem Mammakarzinom. (Version D) ) Chemotherapie (LoE 3b GoR C / +/-) HER2-zielgerichtete Therapie bei HER2-überexprimierenden Tumoren (LoE 5 GoR D / +/-) HER2-zielgerichtete Therapie bei HER2-überexprimierenden Tumoren mit Trastuzumab bei Trastuzumab-naiven Patientinnen (LoE 5 GoR D / +) Behandlungsoptionen Loko-regionäres rezidiv bei nicht kurativen Fällen Topische Chemotherapie (Miltefosin) (LoE 3b GoR C / +) Begleitende Radio-/Chemotherapie (LoE 3b GoR C / +) Hyperthermie in Kombination mit Radiotherapie (LoE 1b GoR B / +/-) Hyperthermie in Kombination mit Chemotherapie (LoE 4 GoR C / +/-) intra-arterielle Chemotherapie (LoE 4 GoR C / +/-) Thoraxwand-Rezidiv nach Mastektomie / Axilläres Rezidiv Systemische Therapie Endokrine Therapie bei endokrin responsiblen Tumoren. Postmenopause (LoE 2b, GoR B /++) Prämenopause (LoE 4, GoR C /++) Chemotherapie (prä- oder postoperativ) Resezierbare endokrin nicht responsible Tumoren (LoE 3b, GoR C /+/-) Resezierbare endokrin responsible Tumoren (LoE 5, GoR D /+/-) Bei nicht resezierbaren Tumoren (LoE 2b, GoR B /++) Her2-zielgerichtete Therapie bei HER2 überexprimierenden Tumoren Bei resezierbaren Tumoren (LoE 5, GoR D /+/-) Trastuzumab bei Trastuzumab-naiven Patienten (LoE 5, GoR D /+) Bei nicht resezierbaren Tumoren (LoE 1b, GoR A /++) Zielgerichtete Substanzen Trastuzumab beim HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom als Monotherapie nach zytostatischer Vorbehandlung (LoE 1b GoR A / ++) als First-line Therapie (LoE 2b GoR B / +) als Kombinationstherapie mit Taxanen als First-line Therapie (LoE 1b GoR A / ++) mit Paclitaxel/Carboplatin (LoE 1b GoR A / ++) Vinorelbin als First-line Therapie (LoE 1b GoR B / ++) mit Capecitabon/Docetaxel (LoE 1b GoR B/ +) andere zytotoxische Substanzen (LoE 2b GoR A/ +) in Kombination mit Aromataseinhibitoren (LoE 2b GoR B/ +/-) als treatment beyond progression mit Capecitabin (LoE 1b GoR B/ +) mit Lapatinib für schwer vorbehandelte Patienten (LoE 2b GoR B/ +) Lapatibin beim HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom in Kombination mit Paclitaxel als First-line (LoE 2b GoR B / +/-) in Kombination mit Capecitabin ab Second-line (LoE 1b GoR B / +) in Kombination mit Aromataseinhibitoren (LoE 2b GoR B/ +) Bavacizumab beim HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom First-line in Kombination mit Paclitaxel (wöchentlich) (LoE 1b GoR B / +) Capecitabin (LoE 2b GoR B / +) Anthrazyklinen (LoE 2b GoR B / +/-) Nab-Paclitaxel (LoE 2b GoR B / +/-) Docetaxel (dreiwöchentlich) (LoE 1b GoR B / +/-) Second-line in Kombination mit 11

16 Taxanen (wöchentlich) (LoE 1b GoR B / +/-) Capecitabin (LoE 1b GoR B / +/-) Gemcitabin oder Vinorelbin (LoE 1b GoR B / -) Chemotherapie des metastasierten Mammakarzinoms First-line Behandlung (nur Mono-Therapien in die Übersicht übernommen) Doxorubicin, Epirubicin, Mitoxantron, liposom. Anthrazyklin (LoE 1b GoR A / ++) Docetaxel, Paclitaxel (LoE 1b GoR A / ++) Vinorelbin (LoE 3b GoR B / +) Paclitaxel-Albumin (LoE 2b GoR B / +) Capecitabin (LoE 2b GoR B / +) Nach Anthrazyklin-Vorbehandlung Docetaxel (LoE 1a GoR A / ++) Paclitaxel (LoE 1a GoR A / ++) Capecitabin (LoE 2b GoR B / ++) Paclitaxel-Albumin (LoE 2b GoR B / +) Peg-liposom. Doxorubicin (LoE 2b GoR B / +) Vinorelbin (LoE 3b GoR B / +) Docetaxel+Peg-loposom. Doxorubicin (LoE 1b GoR B / +/-) Etoposid+Cisplatin (LoE 2b GoR B / +/-) Crump / Cancer Care Ontario (CCO) The Role of Trastuzumab (Herceptin ) in the Treatment of Women with HER2/neuoverexpressing Metastatic Breast Cancer Practice Guideline Report # Dent/ Cancer Care Ontario (CCO) The Use of Bevacizumab in Metastatic Breast Cancer. CED-CCO Special Advice Report # Dent. Cancer Care Ontario (CCO) The Role of Gemcitabine in the Management of Metastatic Breast Therapie nach Taxan- und Anthrazyklin-Vorbehandlung Experimentelle Therapien in Studien (++) Capecitabin (LoE 2b GoR B / ++) Doxorubicin (peg-liposomales) (LoE 2b, GoR B / +) Vinorelbin (LoE 2b, GoR B / +) Gemcitabin+Vinorelbin (LoE 2b, GoR B / +/-) Gemcitabin+Cisplatin/Carboplatin (LoE 2, GoR B / +/-) Gemcitabin+Capecitabin (LoE 2b, GoR B / +/-) Ixabepilon+Capecitabin (LoE 1b, GoR B / -) Eribulin (LoE 1b, GoR B / ++) Trastuzumab in Kombination mit 6 Zyklen von 3-mal wöchentlich Paclitaxel (175mg/m2) oder 6 Zyklen 3-mal wöchentlich Docetaxel (100mg/m²) sind empfohlen als First-line Therapie bei HER-2-überexprimierenden metastasierten Tumoren. Trastuzumab+Doxorubicin nicht empfohlen Keine RCTs zum Einsatz von Trastuzumab in anderen Kombinationen, keine Empfehlung zu einem Einsatz in anderen Kombinationen möglich. Keine RCTs zum Einsatz von Trastuzumab-Monotherapie, keine Empfehlung zum Monotherapie Einsatz möglich. Die Addition von Bevacizumab zu einer Taxan-basierten First-line-Therapie kann zur Verbesserung im PFS führen. Die Addition von Bevacizumab zu einer Second-line-Chemotherapie und späteren Phasen wird nicht empfohlen. Gemcitabin-Monotherapie sollte nicht in der Third-line Therapie oder First-line- Therapie bei metastasierten Tumoren eingesetzt werden, wenn eine Anthrazyklin-Behandlung in Frage kommt (1 RCT First-line, Gesamtüberleben Epirubicin vs. Gemcitabin: 19,1 vs Monate, p=0,004). Kann als Alternative in Kombination mit einem Taxan als First- oder Second-line 12

17 Cancer: A Systematic Review, Breast Cancer Disease Site Group. Evidence-based Series # Dent. Gemcitabine in the management of metastatic breast cancer: a systematic review. Breast Cancer Res Treat Apr;108(3): Dent / Cancer Care Ontario (CCO) The Role of Liposomal Doxorubicin in the Treatment of Metastatic Breast Cancer. CED-SOS Advice Report # Leitlinienprogramm der Onkologie der AWMF DKeVuKeV. Interdisziplinäre S3- Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. Stand: Juli.2012 Ersetzt die ältere Fassung: Deutsche Krebsgesellschaft (DKG) / Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) Interdisziplinäre S3- Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. Stand: (in Überarbeitung), gültig bis Therapie zur Taxan-Kombinationen (Capecitabin+Docetaxel) eingesetzt werden. Die Kombination Gemcitabin+Paclitaxel hat stat. sign. Vorteile vs. Paclitaxel- Monotherapie im Gesamtüberleben bei Patienten mit einer neo- oder adjuvanten Vorbehandlung mit einem Anthrazyklin (18,5 vs. 15,8 Monate, HR 0,775, 95% KI 0,627-0,959). Gemcitabin+Epirubicin+Paclitaxel sollten nicht als First-line-Therapie eingesetzt werden, wenn eine Anthrazyklin-Poly-Chemotherapie in Frage kommt. Liposom. Doxorubicin Monotherapie oder in Kombination mit Cyclophosphamid kann als Alternative zu einer Anthrazyklin-Monotherapie oder Anthrazyklin+Cyclophosphamid eingesetzt werden (sign. geringere Kardiotoxizität). Therapie des lokalen/lokoregionalen Rezidivs Im Fall eines isolierten regionalen Rezidivs soll eine lokale Kontrolle der Erkrankung durch Operation/Radiotherapie angestrebt werden. Der Wert einer postoperativen Systemtherapie nach Resektion eines lokoregionalen Rezidivs ist hinsichtlich des Gesamtüberlebens nicht belegt. Es liegen Hinweise vor, dass das krankheitsfreie Intervall durch eine Systemtherapie verlängert werden kann. Bei inoperablem Lokalrezidiv kann eine palliative Radiotherapie sinnvoll sein. (LoE 4, GoR 0) Bei Inoperabilität ist die Radiotherapie das Therapieverfahren der Wahl. Aufgrund des hohen Risikos für eine nachfolgende systemische Progression kann neben der lokalen Therapie des Rezidivs (Operation und/oder Radiotherapie) eine systemische Therapie zusätzlich erwogen werden. Der Effekt einer systemischen Chemotherapie ist hierbei allerdings bisher noch nicht durch prospektive randomisierte Studien belegt. Bei Inoperabilität können Radiotherapie als auch systemische Hormon und Chemotherapien jeweils als alleinige Maßnahme oder auch in Kombination eingesetzt werden. Es liegen Hinweise dafür vor, dass eine simultane Chemotherapie oder Hyperthermie als strahlensensibilisierende Verfahren höhere Ansprechraten erzielen können. Im zuvor bestrahlten Gebiet kann eine niedriger dosierte Re-Bestrahlung mit simultaner Oberflächenhyperthermie zu einer besseren lokalen Tumorkontrolle als eine Re-Bestrahlung allein fuhren. Die Überlebensraten werden nicht verbessert. Sind bei lokoregionalen Lymphknotenrezidiven (im Gegensatz zu den Lokalrezidiven) operative Behandlungsmöglichkeiten limitiert bzw. nicht kurativ durchfuhrbar, stellt die Radiotherapie die aussichtsreichste lokale Therapiemodalität zur Tumorkontrolle dar, durch die die Chance einer Kuration erhalten werden kann. Endokrine Therapie Die endokrine Therapie ist die Therapie der Wahl bei positivem Hormonrezeptorstatus (LoE 1b, GoR A) Die endokrine Therapie ist nicht indiziert bei: der Notwendigkeit des Erreichens einer schnellen Remission zur Abwendung von ausgeprägten Symptomen des betroffenen Organs, negativem Hormonrezeptorstatus, Hirnmetastasierung (LoE 1b, GoR A) 13

18 Eine kombinierte chemo-endokrine Therapie wird nicht empfohlen. Sie kann zwar die Remissionsraten erhöhen, führt aber auch zu gesteigerter Toxizität ohne Verlängerung des progressionsfreien Intervalls oder des Gesamtüberlebens (LoE 1a, GoR A) Bei prämenopausalen Patientinnen ist die Ausschaltung der Ovarialfunktion (GnRHAnaloga, Ovarektomie, Radiomenolyse) in Kombination mit Tamoxifen die Therapie der ersten Wahl (LoE 1b, GoR A) Als erster endokriner Behandlungsschritt bei Metastasierung soll bei postmenopausalen Patientinnen ein Aromatasehemmer eingesetzt werden, wenn adjuvant ausschließlich Tamoxifen oder keine adjuvante endokrine Therapie erfolgt ist (LoE 1a, GoR A). Chemotherapie Eine Polychemotherapie kann gegenüber einer Monochemotherapie zu einem geringen Überlebensvorteil fuhren, ist jedoch häufig mit einer höheren Rate an Toxizitäten verbunden (LoE 1a, GoR B). Bei geringen Beschwerden und langsamem Tumorwachstum bzw. Ineffektivität einer endokrinen Therapie ist eine Monochemotherapie sinnvoll. Bei stärkeren Beschwerden und raschem Wachstum bzw. aggressivem Tumorverhalten, d.h. bei hohem Remissionsdruck, sollte eine Polychemotherapie durchgeführt werden (LoE 1a, GoR B). Die höchsten Remissionsraten werden mit einem Taxan in Kombination mit einem Anthrazyklin oder Antimetaboliten erreicht. Dosisintensivierte und Hochdosistherapien zeigen keine Verbesserung des Überlebens und sollen daher nicht zum Einsatz kommen (LoE 1b, GoR A). Anti-HER2-Therapie (Trastuzumab, Lapatinib) Eine Indikationsstellung für HER-2-Inhibitoren ergibt sich bei HER-2- überexprimierenden Tumoren in Kombination mit einer Chemotherapie oder als Monotherapie nach Vorbehandlung mit Taxanen und Anthrazyklinen. Trastuzumab kann bei Patientinnen, bei denen HER2/neu überexprimiert ist, eingesetzt werden. Die Therapie ist nach Vorbehandlung mit Anthrazyklinen in Kombination mit Paclitaxel (First-line-Therapie) möglich. Kombinationen mit Anthrazyklinen und anderen potenziell kardiotoxischen Substanzen sollten vermieden werden, da hierzu noch nicht ausreichende Erfahrungen vorliegen. Bei Patientinnen mit positivem Östrogenrezeptorbesatz und gleichzeitiger HER2/neu Überexpression kann eine Therapiekombination von Aromatasehemmern (z. B. Letrozol) mit Anti-HER2/neu-Substanzen (Trastuzumab, Lapatinib) das rezidivfreie Intervall verlängern Lapatinib ist wirksam bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinomen, die bereits zuvor mit Trastuzumab (+ Chemotherapie) behandelt worden waren. Aufgrund der Liquorgängigkeit von Lapatinib scheinen auch Hirnmetastasen behandelbar Skelettmetastasen Die Strahlentherapie soll zur lokalen Therapie bei symptomatischen oder frakturgefährdeten Knochenmetastasen eingesetzt werden. Indikationen zur Strahlentherapie sind: lokale Schmerzsymptomatik, Stabilitätsgefährdung (ggf. in Kombination mit operativer Stabilisierung), Mobilitäts- und Funktionseinschränkungen (insbesondere neurologische Symptome), pathologische Frakturen (sofern nicht operativ versorgbar), postoperativ nach chirurgischer Behandlung von Knochenmetastasen, wenn keine R0-Resektion erreicht werden konnte (LoE 1a, GoR A). Bisphosphonate und Rankligand-Inhibitor (z. B. Denosumab) sind zusätzlich zur endokrinen oder Chemo- oder Radiotherapie als systemische Therapie bei ossären Metastasen indiziert, insbesondere bei einer osteolytischen Metastasierung Bevacizumab Bei Einsatz von Paclitaxel als zytostatische Erstlinientherapie bei metastasiertem Mammakarzinom kann zur Verbesserung des Therapieerfolges Bevacizumab 14