Adjuvante und palliative Therapie des Mammakarzinoms eine Übersicht

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1 1 Adjuvante und palliative Therapie des Mammakarzinoms eine Übersicht

2 - Quellen 2 Onkopedia Leitlinien, Stand Januar 2013 AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Diagnostik und Therapie von Patientinnen mit primärem und metastasierten Brustkrebs Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms AWMFRegisterNummer: OL 3.0 Juli 2012 St. Gallen Breast Cancer Conferences 2013

3 3 Grundlagen

4 Brustkrebs Epidemiologie 4 Brustkrebs ist die häufigste Form von Krebs bei Frauen Brustkrebs 31 % aller Krebserkrankungen bei Frauen Referenzen

5 Epidemiologische Daten: Mammakarzinom 5 Aktuell weltweit neue Fälle pro Jahr (1 von 10 aller diagnostizierten Krebsdiagnosen) Weltweit > Todesfälle Inzidenz (DE): 110 Fälle/ Frauen/Jahr Mortalitätsrate 30 Fälle/ Frauen/Jahr Mittleres Erkrankungsalter: 65 J. Kumulatives Risiko bei Frauen: Entwicklung von Brustkrebs = 12% Tod wegen Brustkrebs = 4% 70-80% der Fälle bei Patientinnen ohne Risikofaktor Bei Vorerkrankung mit Mammakarzinom: Risiko eines 2. Primärtumors = 1%/Jahr

6 Struktur der menschlichen Brust 6 1. Querschnitt durch die menschliche Brust: 2. Detail der Milchgänge und Drüsen: 3. Querschnitt durch einen Milchgang (Ductus): Lappen (Lobus) Lumen Epithelzellen Milchgang (Ductus)

7 Maligne Brusterkrankungen (= Brustkrebs) 7 Mammakarzinom = bösartiger (maligner) Tumor der Brustdrüse Referenzen Klassifizierung erfolgt basierend auf: Ursprung: Karzinom Epithelzellen duktal = Epithelzellen des Ductus (Milchgang) lobular = Epithelzellen des Lobus (Lappen) Lokalisierung des Tumors: in situ = lokalisiert am Ursprungsort invasiv = eingedrungen in das umliegende Gewebe Lappen (Lobus) Milchgang (Ductus) normal in situ invasiv

8 Therapieentscheid Grundlagen 8 Bei keinem anderen Tumor ist PROGNOSE und THERAPIE in so hohem Maße abhängig von: Stadieneinteilung (TNM) UND Risiko/Prognose-Faktoren (HR, HER2, Alter, LK, Grading, Ki-67, u.a.) Legende: TNM: Tumor-Nodus-Metastase; HR: Hormonrezeptor HER2/neu: Humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 (erb B2, c-erb B2 [NEUroblastom der Ratte]) LK: Lymphknoten

9 Grundlagen Stadieneinteilung c-klinisch p-pathologisch r-rezidiv y-nach CTX 9 Stadium 1: Stadium 2: Stadium 2A: Stadium 2B: Stadium 3: Stadium 3A: Stadium 3B: Stadium 3C: Stadium 4: T1,N0,M0 T1a: T < 0,5 cm T1b: T 0,5-1,0 cm T1c: T 1-2 cm beginnender LK-Befall oder Tumor > 2cm-5cm T0,1, N1,M0; T2,N0,M0 T2, N1, M0; T3, N0, M0 ausgedehnter LK-Befall oder sehr großer Primärtumor > 5cm T3, N1, M0; T0-2, N2, M0 T4, N0-2, M0 jedes T, N3, M0 Fernmetastasen

10 Einteilung der Mammakarzinome I Grundlagen 10 Brustkrebs entsteht entweder in den Milchgängen oder den Milchdrüsen 1. Nicht invasive Mammakarzinome: Carcinoma in situ (15-20%) Duktales Karzinom (Milchgänge): 95% Lobuläres Karzinom (Milchdrüse): 5% 2. Invasive Mammakarzinome (80-85%) Intraduktales Adenokarzinom (> 70% ) inflammatorisches Mammakarzinom ( > 10% ) Sonderformen

11 Einteilung der Mammkarzinome II Grundlagen 11 ADJUVANT Lokoregional begrenzte Primärerkrankung (frühes Mammakarzinom) mit Risikofaktoren ohne Risikofaktoren PALLIATIV lokal fortgeschritten und / oder metastasiert operabel Rezidivierte Erkrankung Nicht operabel

12 Risiko/Prognose-Faktoren Grundlagen 12 Anzahl der befallenen LK (Nodalstatus) Tumorgröße (>/<2 cm) Grading Alter (>/< 35 J) Histologie HR, HER2/neu Status Weitere Proliferationsmarker (Ki-67 u.a.)

13 Rezeptoren (1) 13 Zellen besitzen verschiedene Rezeptoren zum Empfang unterschiedlicher Signale (z. B. Hormone, Wachstumsfaktoren) Krebszellen können bestimmte Rezeptorgene überexprimieren Beispiele für Rezeptorgene die in Brustkrebs überexprimiert werden können sind u.a. Östrogenrezeptoren und HER2-Rezeptoren HER2/neu = Humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor Typ 2 Gen wird bei bis zu 20-25% d. Brustkrebspatientinnen überexprimiert Expressionsanstieg d. Proteins HER-2 HER2/neu-Rezeptor Physiolog isch normale Zelle Überexprimierung des HER2/neu-Rezeptor-Gens Krebszell e

14 Rezeptor-Status 14 Rezeptortyp + (Rezeptorstatus: positiv ) - (Rezeptorstatus: negativ ) HER2/neu ER Die Zelle hat HER2/neu- Rezeptoren Die Zelle hat ER- Rezeptoren Die Zelle hat keine HER2/neu- Rezeptoren Die Zelle hat keine ER- Rezeptoren PR Die Zelle hat PR- Rezeptoren Die Zelle hat keine PR- Rezeptoren

15 8 Brustkrebs-Subtypen basierend auf Rezeptor-Status (1) HER2/neu-positiv (HER2/neu+) HER2/neu+, ER+, PR+ 2. HER2/neu+, ER+, PR- 3. HER2/neu+, ER-, PR+ 4. HER2/neu+, ER-, PR-

16 8 Brustkrebs-Subtypen basierend auf Rezeptor-Status (2) Hormonrezeptor-positiv HER2/neu-, ER+, PR+ 2. HER2/neu-, ER+, PR- 3. HER2/neu-, ER-, PR+ Triple-negativ 4. HER2/neu-, ER-, PR-

17 Therapeutische kurative Ansätze Grundlagen 17 Lokale Kontrolle OP/Radiatio Endokrine Therapie Antiöstrogene/AI/GnRH-Analoga Chemotherapie Zielgerichtete Therapie Trastuzumab, Lapatinib, Bevacizumab, Everolimus, Pertuzumab Legende: AI: Aromataseinhibitor; GnRH: Gonadotropin Releasing Hormone

18 Adjuvante Therapie? Risikokategorien nach St. Gallen Grundlagen 18 Luminal A Luminal B HER2- Luminal B HER2+ HER2+ non-luiminal Triplebasal/nonluminal/duct al HR+ HER2- Ki-67 niedrig ER+ HER2- Ki-67 hoch oder PgR+ ER+ HER2+ Ki-67+/- PgR+/- ER-, PgR- HER2+ ER-, PgR- HER2- Geringes Rezidivrisiko Hohes Rezidivrisiko Endokrine Therapie Endokrine Therapie, ggf. CTx CTx + Trastuzumab + Endokrine Therapie CTx + Trastuzumab CTx Legende: PgR: Progesteronrezeptor; CTx: Chemotherapie (x=jedwede)

19 Algorithmus Adjuvante Therapie - Rezeptor Status - HER 2 Status - LK Status - Risikofaktoren Frühes Mamma Ca 19 HR+ (LK- /RF-) HR+ (LK+ und/oder RF) HR- (LK+ und/oder RF) endokrine Therapie CT CT endokrine Therapie HER2+ (LK+ und/oder RF) Legende: RF: Risikofaktor A: Anthrazyklin; T: Taxan; H: Trastuzumab Zusätzlich Trastuzumab in Kombination mit Taxan (z.b. AT+H sequentiell) oder 3 Monate nach CTx

20 20 Therapie Frühes Mammakarzinom

21 Frühes Mamma-Ca Frühes Mamma Ca 21 - lokale Kontrolle wichtigstes Therapieziel - adjuvante Therapie in Abhängigkeit von PROGNOSE/RISIKO-FAKTOREN!

22 Algorithmus Primärtherapie Frühes Mamma Ca 22 Stadium Lokal begrenzt Lokal fortgeschritten metastasiert Sonderform nein Inflammatorisch operabel ja nein Primärtherapie OP NeoADJUVANZ ggf. ADJUVANZ RADIATIO PALLIATIV Cave: Solitärmetastase ggf. Hormontherapie

23 Adjuvante Chemotherapie Frühes Mamma Ca 23 Indikation ER/PgR negativ ER/PgR positiv + RF Tumor > 2cm LK+ Alter < 35 Jahre Eine dosisdichte Therapie erhalten Patientinnen mit ungünstiger Prognose, z.b. hoher LK-Befall, inflammatorisches Karzinom

24 24 Ted-Umfrage zur Indikation zur adjuvanten Therapie

25 CTX: Aktive Substanzen Frühes Mamma Ca Anthrazykline 2. Taxane Doxorubicin (A) Epirubicin (E) Docetaxel (D) Paclitaxel (P) 3. Cyclophosphamid 4. 5-FU (F) 5. MTX (M) 6. Vinorelbin 7. Gemcitabin 8. Platinderivate

26 Adjuvante CTX Schemata I Frühes Mamma Ca 26 AC (Doxorubicin/Cyclophosphamid) AC P/D (Doxorubicin/Cyclophosphamid gefolgt von Pacli/Docetaxel) EC (Epirubicin/Cyclophosphamid) EC P/D (Epirubicin/Cyclophosphamid gefolgt von Pacli/Docetaxel) FAC (5-FU/Doxorubicin/Cyclophosphamid) FEC (5-FU/Epirubicin/Cyclophosphamid) CMF (Cyclophosphamid/Methotrexat/5-FU)

27 Kombinationen 1 Frühes Mamma Ca 27 CMF "p.o." Cyclophosphamid 100 mg/m² p.o. Tag 1-14 alle 4 Wochen Methotrexat 40 mg/m² i.v. Tag Zyklen 5-Fluorouracil 600 mg/m² i.v. Tag 1+8 CMF "i.v." Cyclophosphamid 600 mg/m² i.v. Tag 1 alle 3 Wochen Methotrexat 40 mg/m² i.v. Tag 1 5-Fluorouracil 600 mg/m² i.v. Tag 1 AC / EC (T) Doxorubicin / Epirubicin 60/90 mg/m² i.v. Tag 1 alle 3 Wochen Cyclophosphamid 600 mg/m² i.v. Tag 1 4 Zyklen (+12 x weekly) Paclitaxel 80 mg/m 2 i.v. Tag 1

28 Kombinationen 2 Frühes Mamma Ca 28 TAC (DAC) Docetaxel 75 mg/m 2 i.v. Tag 1 alle 3 Wochen Doxorubicin 50 mg/m 2 i.v. Tag 1 6 Zyklen Cyclophosphamid 500 mg/m² i.v. Tag 1 FE 100 C 5-Fluorouracil 500 mg/m² i.v. Tag 1 alle 3 Wochen Epirubicin 100 mg/m 2 i.v. Tag 1 6 Zyklen Cyclophosphamid 500 mg/m² i.v. Tag 1 ETC / ATC Doxo- / Epirubicin 150 mg/m 2 i.v. Tag 1 (sequentiell) Paclitaxel 225 mg/m 2 i.v. Tag 1 je 3 Zyklen Cyclophosphamid mg/m 2 i.v. Tag 1 (mit G-CSF-Primärprophylaxe) (Gain Studie gegen Capecitabin)

29 Adjuvante CTX Substanzwahl (in Anlehnung AGO LL, 2014) Frühes Mamma Ca 29 Anthrazykline anstatt CMF Taxane Dosisdichte Therapie bei N+ CMF statt keiner Therapie EC-T anstatt FEC-T

30 Adjuvante CTX Taxan-Kombinationen (in Anlehnung AGO LL, 2014) Frühes Mamma Ca 30 EC Pw E 90 C q3w x 4 P 80 qw1 x 12 DAC D 75 A 50 C q3w x 6 AC Pw A 60 C q3w x 4 P 80 qw1 x 12 AC D A 60 C q3w x 4 D 100 q3w x 4 EC D E 90 C q3w x 4 D 100 q3w x 4 (Nur ++ Regime)

31 Adjuvante CTX dosisdicht (in Anlehnung AGO LL, 2014) Frühes Mamma Ca 31 Dosisdicht (N+) AC / ddp q1w x 12 (anstatt P q3w) EC / ddp q1w x 12 (anstatt P q3w) N > 4+: dd E- P- C q2w (anstatt EC-P q3w) (Möbus) (Nur ++ Regime)

32 Neoadjuvante Therapie Frühes Mamma Ca 32 primär inoperables Mammakarzinom, um die Chance auf eine Operabilität zu erhöhen inflammatorisches Mammakarzinom bei Patientinnen, die aufgrund ihrer Tumorgröße eine Mastektomie erhalten müssten, aber eine BET wünschen nach Abschluss der PST erhalten die Patienten - nach Ansprechen - eine OP bei Nichtansprechen wird sofort operiert die Exzision kann in den neuen Tumorgrenzen erfolgen Legende: PST: primäre Systemtherapie; BET: Brusterhaltende Therapie

33 Zeitlicher Ablauf Frühes Mamma Ca 33 NEO - ADJUVANZ CTx OP nach Nadir Radiatio nach 2-3 Wo Endokrine/Trastuzumabtherapie ADJUVANZ OP adjuvante CTx (+/-Trastuzumab) Radiatio endokrine T. (+/-Trastuzumab) Trastuzumab (Her2+, T>0,5-1cm): Simultan zu Taxanen Sequenziell 3 Mo nach Anthrazyklinen Simultan zu Hormontherapie u/o Radiatio

34 Zusammenfassung I Frühes Mamma Ca 34 Adjuvante Therapie: Endokrin bei HR+ CTx bei RF (LK, Alter, Tumorgröße, Grading) Substanzen: CMF, statt keiner CTx Anthrazykline statt CMF Taxane bei LK+ Trastuzumab bei HER2+ und T > 0,5-1cm

35 KASUISTIK 35 Fallvorstellung metastasiertes Mammakarzinom pt1; pn0 M0 G3, HR neg., HER2 neg., KI 67 55%, ED 7/2010 Bei ED 44j Patientin: keine relevanten Begleiterkrankungen, Schmerzen untere LWS Diagnosestellung: 07/10 ED inv. Duktales triple neg. Mamma-Ca, ct1, cn0, M0, G3 triple neg. Ki 67 55%

36 36 Ted-Umfrage zur Indikation zur adjuvanten Therapie

37 KASUISTIK Fallvorstellung metastasiertes Mammakarzinom ypt1(1,8) ypn0 M0 G3 ER 0 PgR 0 HER2 0 KI 67 45%, ED 7/2010 Verlauf: 02/2012: CT-WS: Disseminierte Knochenmetastasen CT-Thorax: Keine Lungenmetastasen CT-Leber: >5 Leberherde bis 3cm (Biopsie triple negativ) Labor: ALT und AST Grad 1, Anämie Grad 1, CA U/ml 02/12 Beginn Zoledronsäure 37