Parkinsonismus INE Nervensystem / Parkinsonismus

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1 Nervensystem / Parkinsonismus Parkinsonismus Die Parkinsonsche Erkrankung (Schüttellähmung) ist die häufigste Erkrankung der Basalganglien. Ursache ist häufig eine vererbte Veranlagung, die im mittleren bis höheren Lebensalter zu einer Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra (wichtiger Kern des motorischen Systems im Hirnstamms) führt. Weitere Ursachen sind: Traumen (z.b. Boxer) Hirnhautentzündungen Mangeldurchblutung Hirntumore Vergiftungen (z.b. Kohlenmonoxyd, Mangan) Bis zum Auftreten von Symptomen, die sich in drei Gruppen einteilen lassen, müssen über 70% der Neurone ausfallen: 1. motorische Störungen Rigor (Muskelsteifheit) Akinese (Bewegungsarmut) Ruhetremor (Zittern) Sprachstörungen 2. vegetative Störungen gesteigerter Speichel- und Tränenfluss erniedrigter Blutdruck Funktionsstörungen von Blase und Darm gestörte Wärme- und Schweißregulation 3. Psychische Störungen Depressionen Entschlusslosigkeit - 1 INE19020

2 Nervensystem / Parkinsonismus Demenz im Spätstadium Die Symptome beruhen auf einer Störung des Gleichgewichtes zwischen Dopamin, Acetylcholin und Glutaminsäure. Durch die verringerte Hemmung dopaminerger und die gleichzeitig verstärkte glutaminerge Stimulation von cholinergen Neuronen, kommt es zu einer erhöhten Acetylcholinfreisetzung. Abb.33 gesteigerte Ach-Freisetzung Linkliste INE19020

3 Nervensystem / Morbus Parkinson Therapie des Parkinsonismus Das Ziel der Therapie ist die Wiederherstellung des Gleichgewichtes zwischen cholinerger und dopaminerger Funktion. Die medikamentöse Therapie erfolgt mit folgenden Antiparkinsonmittel: Levodopa und Dopa-Decarboxylase-Hemmstoffe Dopamin- Rezeptoragonisten Hemmstoffe der Monoaminooxidase B M-Cholinozeptorantagonisten Catechol-O-Metyl-Transferasehemmer Die Gabe von L-Dopa oder einem D-Antagonisten stellt die wirksamste Form der Behandlung dar. Die Behandlung ist rein symptomatisch, verzögert aber nicht die Progression des neuronalen Zelluntergangs. Deshalb treten mit Abnahme der Zahl der Neuronen Wirkungsverluste und erschwerte Steuerbarkeit der Therapie auf. Im späteren Stadium der Erkrankung müssen Antiparkinsonmittel kombiniert werden, um einen ausreichenden Effekt zu erzielen. Neben der medikamentösen Behandlung spielen auch andere Behandlungsprinzipien (z.b. aktive oder passive Gymnastik, Massagen, Beschäftigungstherapie, Sprachtherapie) eine wichtige Rolle. Linkliste TNE19020

4 Nervensystem / Antiparkinsonmittel ANTIPARKINSONMITTEL Antiparkinsonmittel sind Pharmaka, mit denen die Symptome des Parkinsonismus (Morbus Parkinson) behandelt werden können. Da der Parkinsonismus auf ein Ungleichgewicht der Überträgersubstanzen Dopamin, Acetylcholin und Glutaminsäure zurückzuführen ist, werden zur Therapie dieser Erkrankung vorwiegend dopaminerge Arzneistoffe (bei Dopaminmangel) bzw. zentrale Anticholinergika ( bei Acetylcholinüberschuss aufgrund der reduzierten dopaminergen Hemmung und der verstärkten glutamatergen Erregung cholinerger Neurone) eingesetzt. Einteilung Zur Therape des Parkinson-Syndrom eignen sich folgende Arzneistoffgruppen ÿ Levodopa ÿ Levodopa in Kombination mit peripher wirksamen Levodopa-Adjuvantien: ÿ Decarboxylase-Hemmer ÿ COMT-Hemmer ÿ MAO-B-Hemmer ÿ Dopaminagonisten ÿ Zentral wirksame Parasympatholytika ÿ NMDA-Antagonisten (Adamantan-Derivate) Levodopa, Levodopa-Adjuvantien, MAO-B-Hemmer und Dopaminagonisten können zu den dopaminergen, die zentral wirksamen Parasympatholytika und NMDA-Antagonisten zu den anticholinergen Arzneistoffen gezählt werden. -1 W01NE19

5 Angriffsorte und Wirkmechanismen Die Angriffsorte und Wirkmechanismen der einzelnen Wirkstoffgruppen der Antiparkinsonmittel können aus nachstehender Tabelle entnommen werden. Arzneistoffgruppe Angriffsort Wirkmechanismus Dopaminerge Arzneistoffe LEVODOPA Dopamin-Rezeptoren natürlicher Agonismus Decarboxylase-Hemmer COMT-Hemmer MAO-B-Hemmer Dopaminagonisten Periphere Decarboxylase periphere COMT zentral an der Monoaminooxidase-B zentrale Dopamin Rezeptoren (D 1, D 2, D 3 ) Blockade der Dopa- Decarboxylase spezifische, reversible Blockade selektive, irreversible Hemmung spezifischer Agonismus Zentrale Parasympatholytika NMDA-Antagonisten anticholinerge Arzneistoffe zentral an m-cholinozeptoren (Muscarin Typ) zentrale NMDA- Rezeptoren kompetitiver Antagonismus zu Acetylcholin nicht kompetitiver Antagonismus Indikationen ÿ Morbus Parkinson (Parkinson Syndrom) - 2 W01NE19

6 Dopa in Kombination mit peripheren Decarboxylasehemmer Levodopa in Kombination mit peripher wirksamen Decarboxylasehemmer sind Pharmaka, die zur Behandlung von Morbus Parkinson eingesetzt werden. Levodopa ist als dem Dopamin zugrunde liegende Aminosäure die biologische Vorstufe des Dopamins. Wirkungen Gesteigerte Bildung von Dopamin in den verbliebenen Neuronen Zunahme des dopaminergen Einflusses Besserung der Symptome wie Akinese,Rigor und Tremor Angriffsorte und Wirkmechanismen Levodopa wird im menschlichen Organismus durch die Dopa-Decarboxylase unter CO 2 Abspaltung zu Dopamin umgewandelt und kann in weiterer Folge die Dopaminrezeptoren im ZNS stimulieren. Animation : Wirkung und Therapiemöglichkeiten mit Levodopa - 1 W01NE19B

7 Die Umwandlung erfolgt allerdings nicht nur im ZNS, sondern vor allem in der Peripherie (bis zu 95% L-Dopa wird zu Dopamin abbgebaut). Dopamin selbst kann allerdings im Gegensatz zur Aminosäure L-Dopa die Blut-Hirn Schranke kaum passieren. Der Großteil verbleibt daher in der Peripherie und kann unerwünschten gastrointestinale sowie kardiovaskuläre Nebenwirkungen hervorrufen. Abb.: Metabolismus von Levodopa Um dem vorzubeugen, kommen die peripheren Decarboxylaseblocker zum Einsatz. Aufgrund ihrer Hydrophilie wirken sie selbst nur peripher. Durch die strukturelle Ähnlichkeit zu L-Dopa und Dopamin und die dadurch sehr hohe Affinität zur Dopa-Decarboxylase kommt es zur Blockade der extracerebralen Decarboxylierung von Levodopa und es gelangt wesentlich mehr Levodopa über die Blut-Hirn Schranke ins ZNS. - 2 W01NE19B

8 Therapie mit Levodopa und Dopadecarboxylasehemmer Die Dosis von Levodopa kann auf diese Weise stark verringert werden und es treten auch kaum mehr unerwünschte auf Dopamin basierende Nebenwirkungen in der Peripherie auf. Indikationen Morbus Parkinson Nebenwirkungen vegetative Störungen (Magen- und Darmbeschwerden) motorische Symptome (Langsame Dyskinesien=vor allem Störungen der Bewegungen des Mundes und der Extremitäten). kardiovaskuläre Störungen (Orthostatische Beschwerden). psychische Veränderungen (Schlaflosigkeit, Unruhe, Agitiertheit, Halluzinationen, Verwirrtheit, Depressionen) orthostatische Dysregulation Tachyarrhythmien - 3 W01NE19B

9 Kontraindikationen Thyreotoxikose Tachykardien Phäochromozytom gleichzeitige Einnahme von MAO-Inhibitoren oder Reserpin Psychosen (v.a. Schizophrenie) Interaktionen Neuroleptika (MAO-Inhibitoren) und Reserpin schwächen L-Dopa ab Antihypertonika vermehren orthostatische Störungen Adrenalin und Noradrenalin durch L-Dopa verstärkt Vit B6 führt zu teilweisem Wirkungsverlust durch gesteigerte Decarboxylaseaktivität - 4 W01NE19B

10 Arzneistoffe - 5 W01NE19B

11 COMT-Hemmer COMT-Hemmer sind Pharmaka, die das Enzym Catechol-O-Methyl-Transferase in der Peripherie blockieren und zur Behandlung des Parkinsonismus verwendet werden. Wirkungen COMT-Hemmer dürfen nur in Kombination mit Levodopa bzw. Levodopa/Decarboxylasehemmer verabreicht werden, da sie sonst aufgrund ihres Wirkmechanismus wirkungslos wären (siehe unten). Verstärkung der Wirkung von Levodopa und dadurch Besserung der Symptome wie Akinese,Rigor und Tremor Angriffsorte und Wirkmechanismen Die Catechol-O-Methyltransferase(COMT)-Hemmer sind spezifische und hauptsächlich peripher wirksame Hemmstoffe mit reversibler Wirkung. COMT- Hemmer vermindern den durch Metabolisierung zu 3-O-Methyldopa (Levodopa und Dopamin werden durch Abspaltung der m-ständigen OH-Gruppe zu unwirksamen Metaboliten methyliert) verursachten Verlust von Levodopa, indem das Enzym COMT gehemmt wird. Dies führt zu einem erhöhten Plasmaspiegel von Levodopa. Die Menge des im Gehirn verfügbaren Levodopas wird dadurch ebenfalls erhöht. Auf diese Weise wird die klinische Wirksamkeit von Levodopa verlängert. - 1 W01NE19F

12 Wirkungsweise der COMT-Hemmer Animation : Wirkung und Therapiemöglichkeiten mit Levodopa Indikationen Morbus Parkinson in Kombination mit Levodopa/Benserazid oder Levodopa/Carbidopa - 2 W01NE19F

13 Nebenwirkungen Die häufigsten Nebenwirkungen bei der Anwendung von COMT-Hemmern hängen mit der erhöhten dopaminergen Aktivität zusammen. Der Schweregrad kann durch Dosis-Verminderung herabgesetzt werden. motorische Symptome (Dyskinesien, Dystonie, Hyperkinesie) kardiovaskuläre Störungen (Orthostatische Beschwerden) psychische Veränderungen (Schlaflosigkeit, Unruhe, Agitiertheit, Halluzinationen, Verwirrtheit) Die zweite bedeutende Gruppe von Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden wie: Übelkeit Erbrechen Abdominalschmerzen Obstipation und Diarrhöe Kontraindikationen Leberinsuffizienz Phäochromozytom malignes neuroleptisches Syndrom Kombination mit nicht-selektiven MAO-Hemmern (Phenelzin, Tranylcypromin) Interaktionen Einnahme von Eisenpräparaten im Abstand von mindestens 2 3 Stunden (Chelatkomplexbildung im Magen/Darm-Trakt) nichtselektive MAO-Hemmer bzw. die gleichzeitige Gabe von MAO-A- und MAO-B-Hemmern sind kontraindiziert - 3 W01NE19F

14 Wechselwirkungen auch mit Substanzen, die durch COMT metabolisiert werden (Noradrenalin, Adrenalin) Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, welche den Katecholaminspiegel beeinflussen sind denkbar Arzneistoffe - 4 W01NE19F

15 MAO-B-Hemmer MAO-B-Hemmer sind Substanzen, die das Enzym Monoaminoxidase-B selektiv hemmen und als Antiparkinsonmittel verwendet werden. Wirkungen ÿ Besserung der Symptome bei Morbus Parkinson ÿ Blockade der Monoaminooxidase-B und Hemmung des Dopaminabbaus ÿ Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Dopamin Der Einsatz von Selgilin (der einzige selektive MAO-B-Hemmer in Verwendung) als Monotherapeutikum zur Behandlung des Morbus Parkinson ist umstritten, da die Wirkung zu gering ausgeprägt ist. Vielfach wird es in Kombination mit Levodopa verabreicht. Angriffsorte und Wirkmechanismen Selegilin verursacht eine selektive kompetitive Hemmung der Monoaminooxidase-B (MAO-B), die schließlich durch Ausbildung einer kovalenten Bindung irreversible wird. Neben dem Abbau von Dopamin hemmt Selegilin auch die neuronale Wiederaufnahme von Dopamin und vermindert damit die negative Rückkopplung auf die Synapse. Insgesamt steht also mehr Dopamin für eine Rezeptorbindung zur Verfügung. - 1 W01NE19E

16 Wirkungsweise der MAO-B-Hemmer Indikationen ÿ Frühstadium des Morbus Parkinson mit beginnender motorischer Symptomatik Nebenwirkungen ÿ Übelkeit ÿ Blutdruckabfall ÿ Schlaflosigkeit ÿ Angst Kontraindikationen ÿ Hypertonie ÿ Engwinkelglaukom ÿ benigne Prostatahyperplasie ÿ schwere Angina pectoris - 2 W01NE19E

17 ÿ schwere Herzrhythmusstörungen ÿ fortgeschrittene Demenz Interaktionen ÿ Die gleichzeitige Anwendung von Sympathomimetika und Guanethidin, zentraldämpfenden Pharmaka und Alkohol muß vermieden werden. ÿ Selegilin darf nicht gleichzeitig mit Fluoxetin angewendet werden, sowie nicht bis zu 5 Wochen nach der letzten Fluoxetin-Gabe ÿ Ebenso ist von der Anwendung von Seleginin bei Patienten abzusehen, die mit anderen Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, trizyklischen Antidepressiva, selektiven und nichtselektiven MAO-Hemmern behandelt werden. ÿ Die gleichzeitige Gabe von Amantadin und Anticholinergika kann zu vermehrtem Auftreten von Nebenwirkungen führen Arzneistoffe - 3 W01NE19E

18 Dopaminagonisten Dopaminagonisten sind Pharmaka mit stimulierender Wirkung an Dopaminrezeptoren. Sie entfalten ihre Wirkung hauptsächlich an D 2 - Rezeptoren, daneben werden auch D 1 - und D 3 - Rezeptoren erregt. Ihre therapeutische Verwendung besteht in der Behandlung des Parkinson-Syndrom. Einteilung Aufgrund ihrer chemischen Struktur lassen sie sich in ÿ Ergolin-Derivate ÿ Indol-Derivate ÿ Benzothiazol-Derivate ÿ Morphinan-Derivate unterteilen Wirkungen Dopaminagonisten bewirken bei Morbus Parkinson in allen Stadien eine Besserung von Akinesie, Rigor, Tremor und anderen mit der Erkrankung verbundenen Symptome. Wichtig ist bei allen Dopaminagonisten, dass die Dosis allmählich gesteigert wird (=langsames auftitrieren) um schwere Nebenwirkungen zu vermeiden. - 1 W01NE19D

19 Angriffsorte und Wirkmechanismen Dopaminagonisten besitzen Affinität zu Dopaminrezeptoren und stimulieren diese wie der neurophysiologische Transmitter Dopamin selbst. In ihrer Affinität und intrinsischen Aktivität an den verschiedenen Dopamin- Rezeptor-Subtypen (D 1,D 2 und D 3 ) unterscheiden sich die einzelnen Arzneistoffe jedoch. Bromocryptin, Dihydroergocryptin und Cabergolin stimulieren vorwiegend D 2 - Rezeptoren. Lisurid und Pergolid fungieren als D 1 - und D 2 -Agonisten. Ropinirol und Pramipexol stimulieren D 2 und D 3 -Rezeptoren, wobei Pramipexol eine besonders große Affinität zu D 3 -Rezeptoren aufweist. Diese beiden Verbindungen haben überhaupt keine Affinität zu D 1 -Rezeptoren sie sind selektive D 2 /D 3 -Dopamin-Rezeptor-Agonisten. Indikationen ÿ Morbus Parkinson Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind stark dosisabhängig und entsprechen denen von Levodopa. ÿ vegetative Störungen (Magen- und Darmbeschwerden) ÿ motorische Symptome (Langsame Dyskinesien=vor allem Störungen der Bewegungen des Mundes und der Extremitäten). ÿ kardiovaskuläre Störungen (Orthostatische Beschwerden). ÿ psychische Veränderungen (Schlaflosigkeit, Unruhe, Agitiertheit, Halluzinationen, Verwirrtheit, Depressionen) - 2 W01NE19D

20 ÿ orthostatische Dysregulation, geschwollene Knöchel, Beinödeme ÿ Tachyarrhythmien Kontraindikationen ÿ Nieren- und Leberschäden ÿ schwere Herz-Kreislauf-Störungen (Hypertonie, koronare Herzkrankheit) ÿ schwere Psychosen Interaktionen ÿ Nicht mit anderen Mutterkornalkaloiden oder Makrolidantibiotika geben ÿ Dopaminantagonisten (Neuroleptika, Metoclopramid) setzen Wirksamkeit herab ÿ Blutdrucksenker werden verstärkt ÿ Östrogene (erhöhte Ropinirolspiegel) ÿ Erhöhte Bromocriptin-Plasmaspiegel durch Erythromycin, Josamycin, andere Makrolide oder Octreotid ÿ Dosisreduktion von Pramipexol bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die die aktive renale Tubulussekretion hemmen (Cimetidin, Diltiazem, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Verapamil, Digoxin, Procainamid, Trimethoprim) Arzneistoffe - 3 W01NE19D

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22 Zentrale Anticholinergika Sie zählen zu den ältesten Pharmaka in der Therapie des Morbus Parkinson. Sie werden seit mehr als 100 Jahren zur Therapie verwendet. Die Verwendung dieser Stoffgruppe ist seit Einführung von Levodopa stark in den Hintergrund getreten. Einteilung Zentrale Anticholinergika werden nach ihrer chemischen Struktur unterteilt in: ÿ Basisch substituierte Alkohole (Phenylaminopropanole) ÿ Basisch substituierte Ester ÿ Basisch substituierte Ether (Tropinether) Wirkungen ÿ Besserung von Tremor und Akinese ÿ Reduktion des Rigor der Muskulatur und Verbesserung der Koordination ÿ Verbesserung der Sprach- und Schreibschwierigkeiten ÿ Reduktion des Speichelflußes und der vermehrten Schweißabsonderung ÿ Förderung von Leistungszuwachs und Stimmungsaufhellung Wirkmechanismen Die hier genannten Wirkstoffe sind stark anticholinerg wirkende Substanzen. Sie sind m-cholinozeptor-antagonisten d.h., sie blockieren durch kompetitiven - 1 W01NE19A

23 Antagonismus die Acetylcholin-vermittelte Erregungsübertragung an zentralen m-cholinozeptoren (Muscarin-Rezeptoren). Indikationen Zur symptomatischen Therapie aller Formen des Parkinsonismus. Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind vorwiegend anticholinerg und antihistaminisch ÿ ZNS (Müdigkeit, Schwindel, Unruhe, Dyskinesien, psychoseähnlich) ÿ peripher anticholinerge NW (Mundtrockenheit, Sehstörungen, Obstipation, Tachykardie) ÿ Haut (Allergien) ÿ Miktionsstörungen Kontraindikationen ÿ Engwinkelglaukom ÿ Magen/Darm-Stenosen ÿ Tachyarrhythmie ÿ Miktionsstörungen ÿ Prostatahyperplasie ÿ Stillzeit Interaktionen Amantadin, Chinidin, Disopyramid, Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva verstärken die Wirkung der Anticholinergika. - 2 W01NE19A

24 Arzneistoffe - 3 W01NE19A

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26 Neurotransmitter / NMDA-Antagonisten NMDA Antagonisten NMDA Co - Antagonisten Nicht kompetitive NMDA-Antagonisten sind Arzneistoffe, die im Inneren des NMDA-gesteuerten Ionenkanals im Bereich der Magnesium- Bindungsstelle angreifen und den Ionenkanal verschließen. Dadurch wird der Einstrom von Ca- Ionen in die Zelle und damit eine Überladung mit Ca-Ionen der Nervenzellen vermieden. Die Interaktion mit der antagonistischen Bindungsstelle ist nur möglich, wenn der Kanal erregt und somit geöffnet ist. NMDA-Co-Antagonisten blockieren die Glycin- Modulationsstelle am NMDA-Rezeptor und können auf diese Weise die Öffnung des Rezeptors verhindern. Ein solcher NMDA-Co-Antagonist ist Felbamat, der zur Behandlung der Epilepsie verwendet wird. - 1 W08NM08B

27 Neurotransmitter / NMDA-Antagonisten Wirkungsmechanismus der NMDA - Antagonisten Wirkungsmechanismus der NMDA Co-Antagonisten - 2 W08NM08B

28 Neurotransmitter / NMDA-Antagonisten Indikation Da zahlreiche akute und chronische Neurodegenerationen durch Überstimulierung von NMDA-Rezeptoren ausgelöst werden, haben NMDA- Antagonisten bedeutung bei der Behandlung der damit verbundenen Erkrankungen: ÿ Demenz ÿ Morbus Alzheimer ÿ Morbus Parkinson ÿ Epilepsie ÿ Schlaganfall In nachstehender Tabelle sind die NMDA-Antagonisten bzw. NMDA-Co- Antagonisten mit ihren Indikationsgebiet aufgelistet. Arzneistoff Wirkung Indikation Memantin NMDA-Antagonist Demenz, Morbus Alzheimer, Parkinsonismus Amantadin NMDA-Antagonist Parkinsonismus Ketamin NMDA-Antagonist Narkose, Analgesie Phencyclidin (PCP) NMDA-Antagonist Analgesie, (Psychodysleptikum!!) Felbamat NMDA-CO-Antagonist Epilepsie - 3 W08NM08B

29 Neurotransmitter / NMDA-Antagonisten Demenz, Morbus Alzheimer Bei degenerativen Hirnerkrankungen kommt es zu einer Überstimulierung von NMDA-Rezeptoren. Dadurch wird die Nervenzelle mit Calcium überladen (so genannte Exotoxizität, Zelluntergang). Daher sind NMDA-Antagonisten aussichtsreiche neuroprotektive Substanzen. Vorraussetzung für eine solche Substanzklasse ist, dass die Wirkstoffe nicht kompetitiv in Innern des Ionenkanals an der Mg-Bindungsstelle angreifen. Eine weitere wichtige Vorraussetzung ist, dass sie rasch wieder von der Bindungsstelle abdissoziieren, damit die normale glutamaterge Neurotransmission nicht bzw. nur geringfügig beeinflusst wird. Parkinsonismus NMDA-Antagonisten blockieren die zentralen NMDA-Rezeptoren und können so die Störung des Gleichgewichtes zwischen dopaminerger Hemmung und glutamaterger Erregung cholinerger Neurone beim Parkinsonismus verringern. Durch zu geringe Mengen an Dopamin, kann im ZNS Glutamat (ein Gegenspieler des Dopamin) durch Bindung an NMDA-Rezeptoren vermehrt Acetylcholin freisetzen. Es kommt dadurch zu einem Ungleichgewicht zwischen dopaminerger Hemmung und glutamaterger Stimulation cholinerger Neurone. Cholinerges Neuron im Bereich der Basalganglien - 4 W08NM08B

30 Neurotransmitter / NMDA-Antagonisten NMDA-Rezeptorantagonisten wie Amantadin blockieren nicht-kompetitiv NMDA- Rezeptoren und somit die Glutamattoxizität (=Exzitotoxizität). Dadurch wird das Ungleichgewicht zwischen Dopamin und Glutaminsäure in Bezug auf die Acetylcholinfreisetzung ausgeglichen. Interaktion Eine Wirkungsverstärkung erfolgt durch folgende Wirkstoffgruppen bzw. Arzneistoffe : ÿ Neuroleptika ÿ Anticholinergika ÿ Levodopa ÿ Dopaminerge Agonisten ÿ Amantadin Arzneistoffe - 5 W08NM08B