Renale Anämie. Agenda

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1 Renale Anämie Gere Sunder-Plassmann Medizinische Universität Wien 15. März 2013 Wintermeeting der ÖGN Hof bei Salzburg Agenda Normal hematocrit trial Pure red cell aplasia Neue Therapiemöglichkeiten: ESA & Eisen Hepcidin ÖGN Wintermeeting

2 Normal Hematocrit Studie: Kein Vorteil von Hb vs g/dl!!!!!!! Besarab et al., N Engl J Med 1998 Schwere Vorwürfe an die Autoren der NHCT Studie!!!!!! 2

3 Schwere Vorwürfe an die Autoren der NHCT Studie Grosse Diskrepanzen zw. Publikation und CTR Daten: die in Wahrheit schlechten Ergebnisse der Studie!! wurden! irreführend!! dargestellt!! RR Primärer Endpunkt: 1.28 ( ) Gesamtmortalität: 1.27 ( ) Vaskuläre Thrombosen: p=0.041 Hospitalisierung: p=0.04 QOL: p=0.88 Daniel W Coyne, KI 2012; Fishbane & Wish, KI 2012 QoL Ergebnisse der NHCT Studie erst 2012 richtig dargestellt!!!!!!! Daniel W Coyne, KI 2012; Fishbane & Wish, KI

4 QoL Ergebnisse der NHCT Studie erst 2012 richtig dargestellt!! Finally, as strange as it seems, I am now the sole author of the publication on the predefined primary and secondary results of the largest outcomes trial of epoetin in dialysis patients, and I didn t even participate in the trial. Perhaps the FDA will make the epoetin label cite my paper.! Daniel W Coyne, The Scientist 2012!!!!! 4

5 xxx xxx KDIGO Anämie 2012 Meine Zusammenfassung Start- und Zielwerte für TSAT und Ferritin sind konservativ: TSAT: < 30 % Ferritin: < 500 ng/ml Start- und Zielwerte für Hb sollten konservativer sein: CKD-ND: < 9 g/dl - < 10 g/dl CKD-5D: 9-11 g/dl 5

6 Die aktuelle Meta-Analyse: Hohes Hb (ca. 13 g/dl) vs. niedriges Hb (ca. 10 g/dl) RR (95% CI) Mortalität: 1.18 ( ) Bluthochdruck: 1.40 ( ) Schlaganfall: 1.73 ( ) Hospitalisierung: 1.07 ( ) Jing et al., PLOSone 7(8):e43655, 2012 Zusammenfassung NHCT Ergebnisse 1998 irreführend dargestellt Keine Verbesserung der Lebensqualität bei Hb 14 vs. 10 g/dl KDIGO/EDTA Anämie Leitlinien nicht hilfreich 6

7 Agenda Normal hematocrit trial Pure red cell aplasia Neue Therapiemöglichkeiten: ESA & Eisen Hepcidin ÖGN Wintermeeting PRCA Fall in Österreich 2012 MG, m, GN, Kreatinin 1.9 mg/dl, BX abgelehnt 2009 Kreatinin 4.6 mg/dl, Hb 12.2 g/dl 2010 Kreatinin 5.2 mg/dl, Hb > 12 g/dl 5/2011 Kreatinin 8.3 mg/dl, Hb 10.3 g/dl Start Eporatio, Hb 12 g/dl, ESA beendet 10/11 Hb 9.3 g/dl, Eporatio, CAPD-Beginn Seit CAPD Beginn Hb Abfall: PRCA Verdacht Clemens Wieser,

8 1. PRCA Fall in Österreich 2012 Clemens Wieser, Antikörper vermittelte PRCA Plötzlicher Abfall der Hb Konzentration im Blut unter ESA Therapie Retikulozyten < 10 x 10 9 /L Transfusionsabhängigkeit Fehlende Erythropoese im Knochenmark Anti-EPO Antikörper Inzidenz: pro Patientenjahre Macdougall et al., Kidney Int

9 Auslösende Faktoren für PRCA unter ESA Produkt Applikationsweg Therapiedauer Patient Macdougall et al., Kidney Int 2012 Produkt Polysorbat 80 statt Albumin? Gummistöpseltheorie? Unterbrechung der Kühlkette? Fälle auch unter Neorecormon, Aranesp, Mircera, Biosimilars Auch unter i.v. Gabe Macdougall et al., Kidney Int

10 Produkt Haag-Weber et al., Clin Nephrol 2012 Produkt Abbruch klinische Studie: EPO-Hexal vs. Erypo, s.c. CKD 3-4, n=337 2 Patienten mit PRCA und neutralisierenden anti-epo-ak (1 Todesfall: MCI) Haag-Weber et al., Clin Nephrol

11 Seidl et al., Pharm Res 29: , 2012 Produkt 2 EPO-Hexal batches mit Aggregaten (auch Eprex) hydrophobe Dimere (nicht Eprex) hohe Wolfram Konzentration (aus Spritzen-Produktion; bindet an EPO und führt zur Aggregat-Bildung) Aggregate sind immunogen Seidl et al., Pharm Res 29: ,

12 Applikationsweg i.v.: weniger immunogen s.c.: Antikörperbildung 10 x häufiger (Beispiel Interferon) Möglicher Zusammenhang zw. s.c. Gabe und inadequater Lagerung bei Selbsttherapie Lokalreaktionen nach s.c. Gabe Macdougall et al., Kidney Int 2012 Therapiedauer Casadevall: 3-67 Monate Bennett: 9.1 Monate Erypo 24.8 Monate Epogen 18.0 Monate Neorecormon Macdougall et al., Kidney Int

13 PRCA bei Malignompatienten? Therapiedauer eher kurz Myelosuppressive Therapie In die Differentialdiagnose der Anämie nicht mit einbezogen Macdougall et al., Kidney Int 2012 Patient HLA-DRB1*9 Ältere Männer EPO-spezifische T-Zellen Macdougall et al., Kidney Int

14 Diagnose Hb-Abfall < 5-6 g/dl (1 g/dl pro Woche) Transfusionsbedürftigkeit Retikulozyten < 10 x 10 9 /L Leukozyten und Thrombozyten normal KM-Biopsie anti-epo-ak neutralisierende anti-epo-ak Macdougall et al., Kidney Int 2012 Therapie ESA-Therapie beenden Transfusionen Nierentransplantation Immunsuppression: CSA 200 mg/d Steroid mg/kg Remission innerhalb von 3 Mo. Macdougall et al., Kidney Int

15 xxx Macdougall et al., Kidney Int 2012 xxx xxx 15

16 Evaluation for PRCA : Investigate for possible antibody-mediated PRCA when a patient receiving ESA therapy for more than 8 weeks develops the following (Not Graded): - Sudden rapid decrease in Hb concentration at the rate of 0.5 to 1.0 g/dl (5 to 10 g/l) per week OR requirement of transfusions at the rate of approximately 1 to 2 per week, AND - Normal platelet and white cell counts, AND - Absolute reticulocyte count less than 10,000/µl Kidney Int 2012 Evaluation for PRCA : We recommend that ESA therapy be stopped in patients who develop antibody-mediated PRCA. (1A) : We recommend peginesatide be used to treat patients with antibody-mediated PRCA. (1B) Kidney Int

17 Zusammenfassung PRCA Die Ursachen teilweise geklärt EPO-Ak vermittelte PRCA dzt. sehr selten Bei ESA-Resistenz trotzdem daran denken (vor allem bei neuen ESAs/ Änderung der Formulierung/Verpackung) KM-Biopsie und Ak-Nachweis diagnostisch wichtig Immunsuppression, Transplantation 17

18 Agenda Normal hematocrit trial Pure red cell aplasia Neue Therapiemöglichkeiten: ESA & Eisen Hepcidin ÖGN Wintermeeting

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22 Zulassung Omontys USA

23 Sotatercept 23

24 EPODURE BIOPUMP keine Injektionen notwendig... 24

25 Agenda Normal hematocrit trial Pure red cell aplasia Neue Therapiemöglichkeiten: ESA & Eisen Hepcidin ÖGN Wintermeeting

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27 i.v. Eisen: -51% ESA-Dosis: -26% Hb und Bic: steigt auch an 27

28 FeHES (Feramyl) Hemoglobin (g/dl) Basal 30 min 7 Tage Ferritin (µg/l) Basal 30 min 7 Tage CosmoFer (n=26) 11,1 ± 1,08 11,0 ± 1,10 11,5 ± 1,23 102,5 ± 112,1 94,4 ± 96,2 601,9 ± 235,8 Feramyl (n=26) 11,3 ± 1,0 11,2 ± 1,1 11,6 ± 0,9 79,5 ± 71,5 82,6 ± 72,5 503,7 ± 162,0 TSAT (%) Basal 30 min 7 Tage 19,1 ± 7,4 119,7 ± 30,3 43,4 ± 17,9 18,6 ± 8,8 57,7 ± 18,5 35,3 ± 14,5 Anaphylaxie n=1 0 Hörl

29 Rienso - Ferumoxytol xxxxxx McCormack P, Drugs 2012 Rienso - Ferumoxytol McCormack P, Drugs

30 Rienso - Ferumoxytol Zugelassen: 2009 USA, 2012 EU Wirksamer als orales Eisen Wenig Nebenwirkungen Kurze Injektionszeit Interferiert mit MRI bis zu 3 Monate nach Gabe Ergebnisse des head to head Vergleichs mit iron sucrose bald verfügbar McCormack P, Drugs 2012 MRI der Leber 2 Tage nach Ferumoxytol McCullough et al, JMRI

31 Vergleich hochdosierter i.v. Eisenpräparate Präparat Substanz Vertrieb Infusions-zeit / 100 mg Fe OP AVP Monofer* Isomaltosid 1000 Medice TDI: Min, Ziel 15 Min. 500 mg: 6 Min. 46,86 40,63 5x100 mg 5x500 mg 234, ,65 Ferinject Carboxymaltose Vifor 1000 mg: 15 Min. 500 mg: 6 Min. 48,04 42,67 5x100 mg 5x500 mg 240, ,65 Rienso Ferumoxytol Takeda 2x510 mg, innerhalb 2-8 Tage, 17 Sekunden 48,00 41,44 1x510 mg 6x510 mg 240, ,30 *: ab April 2013 verkürzte Infusionszeit Agenda Normal hematocrit trial Pure red cell aplasia Neue Therapiemöglichkeiten: ESA & Eisen Hepcidin ÖGN Wintermeeting

32 Hepcidin ist der zentrale player im Eisenhaushalt Babbitt, JASN 2012 Hepcidin bei CKD Babbitt, JASN

33 Hepatitis C, Hepcidin & Eisen Hepatische Eisenakkumulation bei % der Patienten mit HCV-Infektion Leberschädigung durch die Produktion freier Radikale durch hepatischen Eisenexcess Niedriger Hepcidinspiegel trotz chronischem Entzündungsprozess bei unbehandelter HCV-Infektion Hepcidin-Induktion durch antivirale Therapie mit pegyliertem Interferon und Ribavirin Eisendepletion als Teil einer erfolgreichen HCV-Therapie Korrelation zwischen Ausmaß des Eisenmangels und viraler Clearance unter erfolgreicher HCV-Therapie Girelli et al. & Ryan et al., Hepatol 2009 & 2012 Hepcidin bei Anämie & Eisenüberladung Andrews, NEJM

34 Neue Konzepte zur Manipulation von Hepcidin Vermindert Hepcidin Wirkung bei Anämie: anti-hepcidin Spigelmer NOX-H94 (Schwöbel et al, Blood 2013) BMP-Inhibitor LDN (Sun et al., NDT 2013) Erhöht Hepcidin Wirkung bei Eisenüberladung: Minihepcidin (Ramos et al., Blood 2012) TMPRSS6 RNAi (Schmidt et al., Blood 2013) Zusammenfassung Keine Besserung der Lebensqualität bei hohem Hb PRCA nun auch in Österreich Peginesatide/Omontys bald in Österreich verfügbar? Eisenzitrat vielversprechender Therapieansatz Monofer kostengünstig, Ferumoxytol kürzeste Infusionszeit Hepcidin wird immer spannender 34