STUDIENSYNOPSE. Studienziele

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1 FIRE-4: Cetuximab Re-Exposition bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom STUDIENSYNOPSE Studientitel Art der Studie Randomisierte Studie zur Evaluation der Wirksamkeit einer Cetuximab-Reexposition bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (RAS Wildtyp), welche auf eine Erstlinien- Behandlung mit FOLFIRI plus Cetuximab ein Ansprechen zeigten Randomisierte Phase III-Studie Studienleitung Prof. Dr. Volker Heinemann (Leiter der klinischen Prüfung) Studienkoordination PD Dr. med. Sebastian Stintzing Studienziele Primäres Studienziel Prospektive Untersuchung des Gesamtüberlebens ab Randomisation in Drittlinientherapie (OS3) unter einer Cetuximab- Reexposition gegenüber einer anti-egfr freien Therapie bei Patienten, welche auf eine Erstlinientherapie mit Cetuximab und FOLFIRI mit CR, PR oder SD 6 Monate angesprochen haben. Sekundäre Studienziele Sekundäre Studienziele sind: Ansprechrate ORR1, 2 und 3 (Evaluation von ORR1 und ORR2 nur dann, wenn der Studieneinschluss bereits im Teil 1 der Studie erfolgte) Progressions-freie Zeit PFS1, 2 und 3 (Evaluation von PFS1 und PFS2 nur dann, wenn der Studieneinschluss bereits im Teil 1 der Studie erfolgte) Gesamtüberleben (OS1) ab Randomisation in Erstlinientherapie (Evaluation nur dann, wenn der Studieneinschluss bereits im Teil 1 der Studie erfolgte) Untersuchung der frühen Tumorreduktion ( early tumor shrinkage ) und der Remissionstiefe in Erst- und Drittlinientherapie Untersuchung von molekularen Biomarkern zur Prädiktion von Sensitivität und sekundärer Resistenz einer anti-egfr Therapie mit Cetuximab (inklusive Tumorbiopsien und Flüssigbiopsien aus Blutproben) Prospektive Validierung eines Biomarker Scores (AREG/EREG) Seite 1 von 12

2 Prospektive Analyse des Tumormarkerverlaufs (CEA und CA 19-9) Erfassung der Sicherheit und Verträglichkeit (NCI-CTCAE Version 4.03 Kriterien) der Erstlinien- und Drittlinientherapie Aufgrund der Studienziele ist es möglich, zu zwei verschiedenen Zeitpunkten in die Studie zu rekrutieren: Teil 1: Einschluss in die Studie zum Zeitpunkt vor Erstlinientherapie mit Randomisation 1 Teil 2: Einschluss in die Studie zum Zeitpunkt vor Drittlinientherapie mit Randomisation 2 Patientenzahl Etwa 550 Patienten: Patienten Einschluss in Erstlinientherapie (Teil 1) Patienten Einschluss Drittlinientherapie (Teil 2) Es wird davon ausgegangen, dass etwa 30% der in der Erstlinie eingeschlossenen Patienten (Teil 1) für die Drittlinie qualifizieren (Teil 2). 115 auswertbare Patienten (intention-to-treat) pro Behandlungsarm (insgesamt 230 Patienten) der Drittlinientherapie. Einschlusskriterien Kriterien zum Einschluss in die Studie Histologisch gesichertes Adenokarzinom des Kolons oder Rektums im UICC Stadium IV mit Metastasen (metastasiertes kolorektales Karzinom), Metastasen primär nicht resektabel oder Patient lehnt Operation ab RAS - Wildtyp-Status (KRAS und NRAS Exone 2,3,4) des Tumors (nachgewiesen in Primärtumor oder Metastase) zu jedem Randomisationszeitpunkt Alter 18 ECOG Performance Status 0-1 Patient ist für die Applikation einer Chemotherapie geeignet Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten Geschätzte Lebenserwartung > 3 Monate Vorliegen mindestens einer messbaren Referenzläsion entsprechend der RECIST 1.1 Kriterien (Röntgen Thorax in zwei Ebenen oder CT Thorax und CT Abdomen 4 Wochen oder weniger vor Randomisation) Seite 2 von 12

3 Primärtumorgewebe vorhanden und Einwilligung des Patienten in Aufbewahrung, molekulare und genetische Charakterisierung des Tumormaterials (Patienten, die direkt in Teil 2 der Studie eingeschlossen werden, bei denen kein primäres Tumormaterial mehr vorhanden ist, dürfen in die Studie aufgenommen werden, sofern Tumormaterial von der obligaten Biopsie bei Progress nach Zweitlinientherapie zur Verfügung steht.). Fakultativ erfolgt molekulare Charakterisierung von Blutproben. Gebärfähige Frauen und Männer müssen einverstanden sein für die Dauer der Studienbehandlung und für mindestens 6 Monate nach letzter Gabe der Studienmedikation effektive kontrazeptive Maßnahmen (Pearl- Index <1) anzuwenden. Eine Frau wird als gebärfähig betrachtet sofern sie nicht mindestens 50 Jahre alt ist und sich außerdem seit mindestens 2 Jahren naturbedingt in der Menopause befindet oder aber chirurgisch sterilisiert ist. Adäquate Knochenmarksfunktion: Leukozyten 3,0 x 10 9 /L mit Neutrophilen 1,5 x 10 9 /L Thrombozyten 100 x 10 9 /L, Hämoglobin 5,6 mmol/l (entspr. 9 g/dl) Adäquate Leberfunktion: Serumbilirubin 1,5 x obere Normwertgrenze, ALAT und ASAT 2,5 x obere Normwertgrenze (bei Vorliegen von Lebermetastasen ALAT und ASAT 5 x obere Normwertgrenze) INR < 1,5 und aptt < 1,5 x obere Normwertgrenze (Patienten ohne Antikoagulation). Therapeutische Antikoagulation ist erlaubt, wenn INR und aptt für mindestens 2 Wochen stabil im therapeutischen Bereich liegen. Adäquate Nierenfunktion: Serumkreatinin 1,5 x obere Normwertgrenze oder Kreatinin Clearance (berechnet nach Cockroft und Gault) 50ml/min adäquate Herzfunktion: EKG und Echokardiogram mit einer LVEF von 55% Einschlusskriterium nur für Teil 1: Keine vorangegangene Chemotherapie oder Radiotherapie für eine metastasierte Erkrankung. Bei Patienten mit hohem Therapiedruck (große Tumorlast, Symptome) darf maximal eine FOLFIRI Gabe vor Studieneingang erfolgt sein. Seite 3 von 12

4 Zeit zur letzten Gabe einer vorangegangenen neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie oder einer vorangegangenen Radiochemotherapie des Primärtumors in kurativer Behandlungsintention 6 Monate Relevante Toxizitäten vorheriger Therapien müssen abgeklungen sein Zusätzliche Einschlusskriterien nur für Teil 2: Stattgehabte Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms mit FOLFIRI und Cetxuximab; Daten zur Therapiedauer und zum Response im Rahmen der Erstlinientherapie sind verfügbar Stattgehabte Zweitlinientherapie des kolorektalen Karzinoms ohne FOLFIRI, Irinotecan oder einer gegen EGFR gerichteten Substanz mit verfügbaren Daten zu den verabreichten Substanzen, der Therapiedauer und Response im Rahmen der Zweitlinientherapie Nachweis eines RAS-Wildtyp Tumors (KRAS und NRAS Exone 2, 3 und 4) in einer Tumorbiopsie (oder Metastase) innerhalb von 4 Wochen vor Randomisation CT Untersuchungen mit dem Nachweis einer partiellen (PR) oder kompletten Remission (CR) oder stabile Erkrankung (SD) 6 Monate nach RECIST Version 1.1 Kriterien als bestes Ansprechen im Rahmen der Erstlinientherapie mit FOLFIRI und Cetuximab Seit der letzten Gabe einer anti-egfr Substanz müssen mindestens 4 Monate vergangen sein. Unter Erst- und Zweitlinientherapie muss zumindest einmal eine dokumentierte Progression erfolgt sein. Ausschlusskriterien Nachweis einer RAS-Mutation (KRAS oder NRAS, Exone 2, 3 und 4 im Tumor (nachgewiesen in Primärtumor oder Metastase) oder fehlende Untersuchung auf RAS-Mutation Primär resektable Metastasen und Patient wünscht Resektion Herzinsuffizienz Grad III oder IV (NYHA-Klassifikation) Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Ballonangioplastie (PTCA) mit oder ohne Stenting innerhalb der letzten 12 Monate vor Randomisation 1 oder vor Randomisation 2 Schwangerschaft (Ausschluss durch beta-hcg-test sicherzustellen) oder Stillen Seite 4 von 12

5 Medizinische oder psychologische Beeinträchtigungen, die mit eingeschränkter Einwilligungsfähigkeit einhergehen oder die Durchführung der Studie nicht erlauben Zusätzliche Krebstherapie (Chemotherapie, Bestrahlung, Immuntherapie oder Hormonbehandlung) während der Studientherapie in der Erstlinien- und Drittlinientherapie (Therapien welche im Rahmen eines anthroposophischen oder homöopathischen Heilansatzes durchgeführt werden z.b. Misteltherapie stellen kein Ausschlusskriterium dar) Vorangegangene Chemotherapie des kolorektalen Karzinoms mit Ausnahme einer adjuvanten Therapie, die mindestens 6 Monate vor Studieneintritt beendet wurde (Ausschlusskriterium nur für Teil 1) Noch nicht abgeklungene Toxizität > Grad 1, welche auf eine frühere Therapie oder Maßnahme zur Behandlung des mcrc zurückgeführt wird. Hiervon ausgenommen sind Haarausfall (alle Grade) und eine durch Oxaliplatin bedingte Neurotoxizität Grad 2 (Ausschlusskriterium nur für Teil 2) Teilnahme an einer klinischen Studie oder experimentelle medikamentöse Behandlung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneinschluss oder innerhalb eines Zeitraums von 5 Halbwertszeiten der in einer klinischen Studie oder bei einer experimentellen medikamentösen Behandlung verabreichten Substanzen vor Studieneinschluss, je nachdem welcher Zeitraum länger ist oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie während der Studienteilnahme Bekannte Hypersensitivität oder allergische Reaktion gegen eine der folgenden Substanzen: 5-Fluorouracil, Folinsäure, Capecitabin, Cetuximab, Irinotecan, Bevacizumab und chemisch verwandte Substanzen und/oder Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile einer der genannten Substanzen Bekannte Überempfindlichkeit gegen CHO (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) -Zellprodukte oder andere rekombinante humane oder humanisierte Antikörper Patienten mit bekannten Hirnmetastasen. Bei klinischem Verdacht auf Hirnmetastasen muss vor Studieneinschluss ein kraniales CT oder MRI zum Ausschluss von Hirnmetastasen erfolgen. Akuter oder subakuter Darmverschluss oder chronischentzündliche Darmerkrankung in der Anamnese oder chronische Diarrhoe Seite 5 von 12

6 Symptomatische Peritonealkarzinose Schwere, nicht heilende Wunden, Ulcera oder Knochenfrakturen Patienten mit aktiver Infektion (einschließlich bekannter HIV und/oder HBV/HCV-Infektion). Bei klinischem Verdacht auf Vorliegen einer Infektion mit HIV oder HBV/HCV sollte diese ausgeschlossen werden vor Studieneinschluss. Erfordernis für Impfung mit Lebendimpfstoff unter der Studientherapie Unkontrollierte Hypertonie Ausgeprägte Proteinurie (nephrotisches Syndrom) Arterielle Thromboembolien oder schwere Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor Randomisaton 1 oder Randomisation 2 (Ausnahme Tumorblutung vor der Tumorresektionsoperation) Hämorrhagische Diathese oder Thromboseneigung Bekannter DPD-Mangel (spezielles Screening nicht erforderlich) Bekannter Glukuronidierungsdefekt (Gilbert-Meulengracht- Syndrom) (spezielles Screening nicht erforderlich) Zweitmalignom in der Anamnese während der letzten 5 Jahre vor Studieneinschluss oder während der Studienteilnahme, mit Ausnahme eines Basalioms, Spinalioms oder eines in-situ- Karzinoms der Cervix uteri, soweit diese kurativ behandelt wurden. Bekannter Alkohol- oder Drogenabusus Eine signifikante Begleiterkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie ausschließt Fehlende oder eingeschränkte juristische Geschäftsfähigkeit Erstlinientherapie: Nach erfolgter Randomisation 1 sollte die Studientherapie möglichst unmittelbar, spätestens aber innerhalb einer Woche nach Randomisation 1 begonnen werden. Es gibt zwei Behandlungsarme: A1: Der Patient wird mit dem Standardregime FOLFIRI plus Cetuximab bis zum Progress behandelt. Deeskalationen aufgrund von Toxizität sind nach Maßgabe des behandelnden Arztes erlaubt. Seite 6 von 12

7 B1: Der Patient wird mit dem Standardregime FOLFIRI plus Cetuximab für bis zu 12 Zyklen (24 Wochen) behandelt. Nach 12 Zyklen erfolgt die Umstellung auf ein Maintenance-Regime mit einem Fluoropyrimidin (5-FU infusional oder Capecitabin) plus Bevacizumab, welches bis zum Progress gegeben wird. Innerhalb der ersten 12 Zyklen kann das FOLFIRI plus Cetuximab Regime aufgrund von Toxizität nach Maßgabe des behandelnden Arztes deeskaliert werden. In Patienten, welche CR oder PR vor dem 12. Zyklus erreichen, kann das Maintenance-Regime (5-FU infusional oder Capecitabin plus Bevacizumab) bei Toxizität früher begonnen werden. Bei Patienten, welche maximal SD erreichen, müssen 12 Zyklen verabreicht werden (Einschlusskriterien 2. Teil der Studie). Arm A1 (Standardarm): FOLFIRI plus Cetuximab ein Zyklus (Zykluslänge 14 Tage) besteht aus: Irinotecan 180 mg/m² iv, min Tag 1 Folinsäure (racemisch) 400 mg/m² iv, 120 min Tag 1 5-FU 400 mg/m² Bolus Tag 1 5-FU 2400 mg/m² iv über 46 h Tag 1-2 Cetuximab initial 400 mg/m² als 120 min Infusion ( 5 mg/min), danach jeweils 250 mg/m² iv als 60 min InfusionTag ( 10 mg/min) Wiederholung alle zwei Wochen bis zur Progression in der Erstlinie oder Auftreten von inakzeptabler Toxizität. Eine Deeskalation (z.b. auf Irinotecan plus Cetuximab oder FUFA plus Cetuximab) ist erlaubt, allerdings sollte Cetuximab bis zur Progression gegeben werden. Arm B1 (Experimenteller Arm): Initiales Regime: FOLFIRI plus Cetuximab ein Zyklus (Zykluslänge 14 Tage) besteht aus: Irinotecan 180 mg/m² iv, min Tag 1 Folinsäure (racemisch) 400 mg/m² iv, 120 min Tag 1 5-FU 400 mg/m² Bolus Tag 1 5-FU 2400 mg/m² iv über 46 h Tag 1-2 Seite 7 von 12

8 Cetuximab initial 400 mg/m² als 120 min Infusion ( 5mg/min), danach jeweils 250 mg/m² iv als 60 min Infusion ( 10 mg/min) Tag Wiederholung alle 2 Wochen für maximal 12 Zyklen Deeskalation auf Irinotecan plus Cetuximab oder FUFA plus Cetuximab ist bei Auftreten von Toxizität erlaubt. Umstellung auf die Maintenance-Therapie mit Fluoropyrimidin und Bevacizumab nach dem 8. Zyklus (nach 2. Staging nach Baseline) bei Auftreten von Toxizität nach Maßgabe des behandelnden Arztes möglich, wenn das Ansprechen nach RECIST 1.1 CR oder PR erreicht hat. B1. Maintenance-Regime (nach maximal 12 Zyklen) FUFA plus Bevacizumab (3-wöchentlich) (Zykluslänge 21 Tage) bis Progression in der Erstlinie oder Auftreten von inakzeptabler Toxizität Folinsäure (racemisch) 400 mg/m² iv, 120 min Tag 1 5-FU 400 mg/m² Bolus Tag 1 5-FU 2400 mg/m² iv über 46 h Tag 1-2 Bevacizumab 7,5 mg/kg KG iv über 30 bis 90* Minuten: Tag 1 *1. Gabe 90 min, bei guter Verträglichkeit die zweite 60 min, weitere 30 min Oder alternativ Capecitabin plus Bevacizumab (3-wöchentlich) (Zykluslänge 21 Tage) bis Progression in der Erstlinie oder Auftreten von inakzeptabler Toxizität: Capecitabin 1250 mg/m 2 2 x tgl p.o. Tag 1-14 Bevacizumab 7,5 mg/kg KG i.v über 30 bis 90* Minuten: Tag 1 * 1. Gabe 90 min, bei guter Verträglichkeit die zweite 60 min, weitere 30 min Das Ende der Erstlinientherapie ist auch erreicht, sobald zur Behandlung eine chemotherapeutische Substanz und/oder ein Antikörper und/oder andere zielgerichtete Tumortherapie eingesetzt wird, die für den betreffenden Patienten in Abhängigkeit von seinem Behandlungsarm nicht vorgesehen ist (z.b. bei inakzeptabler Toxizität). Seite 8 von 12

9 Zweitlinientherapie Window-Therapie : Es wird empfohlen, eine Therapie analog der E3200 Studie (Giantonio BJ et al J Clin Oncol Apr 20;25(12): ) mit FOLFOX (oder XELOX) plus Bevacizumab durchzuführen. Prinzipiell ist jede zugelassene Chemotherapie und Kombination in der Zweitlinientherapie erlaubt. Nicht erlaubt ist jedoch der Einsatz von FOLFIRI, Irinotecan oder einer gegen den EGFR gerichteten Substanz (wie z.b. Cetuximab, Panitumumab, EGFR Kinase Inhibitoren etc.). Drittlinientherapie Nach erfolgter Randomisation 2 sollte die Studientherapie möglichst unmittelbar, spätestens aber innerhalb einer Woche nach Randomisation 2 begonnen werden. Arm A2 (Standard Arm ) Therapie nach Ermessen des Prüfarztes in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand des Patienten. Davon ausgenommen ist jedwede gegen den EGFR gerichtete Therapie (wie z.b. Cetuximab, Panitumumab, EGFR Kinase Inhibitoren). Gabe bis zum Auftreten von Progression in der Drittlinie oder inakzeptabler Toxizität Arm B2 (Experimenteller Arm) : FOLFIRI plus Cetuximab ein Zyklus (Zykluslänge 14 Tage) besteht aus: Irinotecan 180 mg/m² iv, min Tag 1 Folinsäure (racemisch) 400 mg/m² iv, 120 min Tag 1 5-FU 400 mg/m² Bolus Tag 1 5-FU 2400 mg/m² iv über 46 h Tag 1-2 Cetuximab initial 400 mg/m² als 120 min Infusion ( 5 mg/min), danach jeweils 250 mg/m² iv als 60 min Infusion( 10 mg/min) Tag Seite 9 von 12

10 Gabe alle 2 Wochen bis zum Auftreten von Progression in der Drittlinie oder inakzeptabler Toxizität oder in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand des Patienten und der Entscheidung des Studienarztes: Irinotecan plus Cetuximab (analog Cunningham D et al,n Engl J Med Jul 22;351(4): ) ein Zyklus (Zykluslänge 42 Tage) besteht aus: Irinotecan 125 mg/m² iv, min wöchentlich (D1, D8, D15, D22) d.h. über 4 Wochen gefolgt von einer 14 tägigen Pause Cetuximab initial 400 mg/m² als 120 min Infusion ( 5 mg/min), danach jeweils 250 mg/m² iv als 60 min Infusion ( 10 mg/min) wöchentlich (D1, D8, D15, D22, D29, D36) Translationales Begleitprojekt Es werden Parameter der Cetuximab-Sensitivität und der Resistenzentwicklung prospektiv untersucht. Der Schwerpunkt der Analysen liegt zunächst auf der Evaluation der unter der Therapie auftretenden RAS-Mutationen. Für die Untersuchungen werden Tumormaterial und Flüssigbiopsien zu verschiedenen Zeitpunkten gewonnen und untersucht: Tumormaterial: Vorhandenes Tumormaterial, entnommen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose oder im Rahmen von Tumor- /Metastasenresektionen zu späterem Zeitpunkt Obligate Tumorbiopsie vor Beginn der Drittlinientherapie (d.h. nach Versagen der Zweitlinientherapie) Optionale Tumorbiopsie nach Versagen der Erstlinientherapie und nach Versagen der Drittlinientherapie Flüssigbiopsie (20 ml Blut in Spezialröhrchen [ STRECK- Tubes ]) Innerhalb von 14 Tagen vor erster Gabe der Studienmedikation (Teil 1 oder Teil 2) Zeitpunkt der Umstellung in Arm B1sowie nach 12 Zyklen Therapie im Arm A1 (entsprechend 24 Wochen, wenn keine Zyklusverschiebung erfolgt ist) Seite 10 von 12

11 Zeitpunkt der Progression PD1, PD2 und PD3 (Entnahme bei PD1 oder PD2 nur bei Einschluss über Eingang 1); falls bei Beendigung der Erstlinientherapie bzw. Drittlinientherapie noch keine Progression eingetreten ist, zusätzliche Abnahme bei der Abschlussuntersuchung der Erstlinientherapie bzw. Drittlinientherapie Pharmakogenetische Untersuchung Eine einmalige Entnahme von 10 ml PaxGene DNA Blut für pharmakogenetische Untersuchungen Erweiterte Plasma-/Serumprobensammlung in einer Subgruppe von Patienten In einer Subgruppe von Patienten in Erstlinientherapie und Drittlinientherapie sollen, nach gesonderter Einverständniserklärung, Plasma- und Serumproben zu den folgenden Zeitpunkten gesammelt werden. Innerhalb von 14 Tagen vor erster Gabe der Studienmedikation (Teil 1 oder Teil 2) Zeitpunkt der Umstellung in Arm B1sowie nach 12 Zyklen Therapie im Arm A1 (entsprechend 24 Wochen, wenn keine Zyklusverschiebung erfolgt ist) Zeitpunkt der Progression PD1, PD2 und PD3 (Entnahme bei PD1 oder PD2 nur bei Einschluss über Eingang 1 ); falls bei Beendigung der Erstlinientherapie bzw. Drittlinientherapie noch keine Progression eingetreten ist zusätzliche Abnahme bei der Abschlussuntersuchung der Erstlinientherapie bzw. Drittlinientherapie Zu den genannten Zeitpunkten sollen 12 ml EDTA-Blut und 10 ml Blut für Serum abgenommen werden. Nach Zentrifugation sollen das Plasma/Serum für spätere explorative Untersuchungen bei -80 Celsius aufbewahrt werden. Da nicht alle Studienzentren die Möglichkeit der Plasmagewinnung und Lagerung vorhalten können, werden diese Untersuchungen nur bei einem kleinen Teil der Patienten (ca ) möglich sein. Tumormarker: CEA- und CA19-9-Werte werden prospektiv gesammelt und auf ihren prognostischen und prädiktiven Wert ausgewertet. Statistische Aspekte: Es handelt sich um eine randomisierte Phase III-Studie, in der überprüft werden soll, ob die Reexposition mit Cetuximab in Kombination mit FOLFIRI (bzw. Irinotecan) im Rahmen einer Drittlinientherapie in Bezug auf den Endpunkt Gesamtüberleben Seite 11 von 12

12 (OS3) bei Patienten, welche im Rahmen einer Erstlinientherapie mit Cetuximab angesprochen haben (ORR1) oder eine Krankheitsstabilisierung (SD) von mindestens 6 Monaten erreicht haben, effektiver ist als eine Therapie, welche nicht gegen den EGFR Rezeptor gerichtet ist. Hierzu müssen im zweiten Teil der Studie (primärer Endpunkt) 230 Patienten randomisiert werden: Es wird angenommen, im Standardarm der Drittlinientherapie eine mediane Überlebenszeit von 6,4 Monaten (Grothey A et al Lancet Jan 26;381(9863):303-12) zu erreichen. Um mit einer Power von 80% und einen zweiseitigen -Fehler von 5% eine wahre Hazard ratio von 0.67 nachzuweisen sind 196 OS3 Ereignisse notwendig. Bei einer angenommen Dropout-Rate von 15% werden daher 230 Patienten randomisiert. Im ersten Teil der Studie (Randomisation 1) müssen 450 Patienten randomisiert werden: Es wird angenommen, im Standardarm (FOLFIRI plus Cetuximab) ein medianes PFS von 10,0 Monaten zu erreichen (Heinemann V. et al Lancet Oncol Sep;15(10): ). Um mit einer Power von 80% und einem einseitigen -Fehler von 5% einen Unterschied von 3 Monaten zwischen Arm A und B nachzuweisen, sind 359 PFS1 Ereignisse notwendig. Bei einer angenommen Dropout-Rate von 20% werden daher 450 Patienten randomisiert. Seite 12 von 12