Falk Gastro-Kolleg. Darm. Kolorektales Karzinom: medikamentöse Therapie

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1 Falk Gastro-Kolleg Darm Kolorektales Karzinom: medikamentöse Therapie Zusammenfassung Momentan stehen 9 unterschiedliche Substanzen zur medikamentösen Therapie des kolorektalen Karzinoms zur Verfügung und werden in den Stadien II IV eingesetzt. Eine klare Evidenz und Konsens bestehen bei der neoadjuvanten Therapie des Rektumkarzinoms T3 oder nodal-positiv sowie bei der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms im Stadium III. Bei bestehender Organmetastasierung werden die Patienten in 4 Gruppen eingeteilt. Die Behandlung wird je nach dem, ob eine kurative Operation möglich ist und abhängig von Begleitfaktoren, individuell festgelegt. Auch bestehen unterschiedliche Konzepte zum sequenziellen Einsatz der zur Verfügung stehenden Chemotherapeutika und Biologicals in der palliativen Situation. Als einziger prädiktiver Marker steht derzeit die RAS-Mutation (KRAS-Exons 2 4 und NRAS-Exons 2 4) zur Verfügung. In den letzten Jahren wurden zunehmend kontinuierliche Therapieregime mit Konzepten wie maintenance bzw. stop and go einzelner Substanzen oder treatment beyond progression mit einer antiangiogenen Substanz anstelle starrer Therapielinien eingesetzt. Schlüsselwörter Prof. Dr. J. Harder Onkologisches Zentrum II. Medizinische Klinik Hegau-Bodensee-Klinikum Singen Virchowstr Singen Prof. Dr. M. Geißler* Onkologisches Zentrum Klinik für Allgemeine Innere Medizin, Onkologie/Hämatologie, Gastro enterologie und Infektiologie Klinikum Esslingen Hirschlandstr Esslingen *Korrespondierender Autor Zertifiziert mit 1 Punkt Kolonkarzinom Rektumkarzinom Chemotherapie Fragebeantwortung unter Falk Gastro-Kolleg Titelbild: Kolonkarzinom endoskopisch (li. oben), CT-Thorax mit Lungenmetastasen (li. unten), CT-Abdomen mit Leber metastasen (re. unten) 1

2 Kolorektales Karzinom: medikamentöse Therapie Einleitung Jährlich werden in Deutschland ca Vorsorgekoloskopien zur Prävention des kolorektalen Karzinoms (KRK) durchgeführt. Berechnungen gehen davon aus, dass durch diese Maßnahme bis Karzinome verhindert worden sind. In Deutschland werden aktuell trotzdem noch Neuerkrankungen eines kolorektalen Karzinoms jährlich diagnostiziert. Darmkrebs liegt damit bei beiden Geschlechtern an zweiter Stelle in der Häufigkeit aller Krebserkrankungen. Die Inzidenz ist in Deutschland seit 1980 kontinuierlich gestiegen, bis 2006 bei Männern um 34% und bei Frauen um 26%. Dem stehen Todesfälle gegenüber. Im UICC-Stadium II werden Patienten, im UICC-Stadium III Patienten diagnostiziert. Im UICC-Stadium IV befinden sich Patienten, davon synchron bzw metachron metastasiert. Die Verteilung der Stadien bei Erstdiagnose ist in Abbildung 1 dargestellt. P Das KRK ist die zweithäufigste Tumorerkrankung bei Männern und Frauen. Stadium I: 15% Die alleinige Operation oder endoskopische Resektion (Low risk Situation) ist ausreichend. Stadium II: 20 30% Kolon: In der Regel ist die Operation ausreichend. Bei bestimmten Risikosituationen zusätzlich Nachbehandlung mit Chemotherapie (adjuvant). Rektum: T3 neoadjuvante Radiochemotherapie. Abb. 1 Stadium IV: 20 25% Operation bei Beschwerden oder wenn auch die Metastasen vollständig entfernt werden können. Bei grenzwertig resektablen Metastasen Konversionschemotherapie. Palliative medikamentöse Therapie verlängert das Überleben und verbessert die Lebensqualität. Stadium III: 30 40% Beim Rektumkarzinom neoadjuvante Radiochemotherapie und adjuvante Chemotherapie. Adjuvante Chemotherapie beim Kolonkarzinom. UICC Stadium: Union internationale contre le cancer UICC-Stadium bei Erstdiagnose und das entsprechende Therapieprinzip Die Therapie des kolorektalen Karzinoms erfolgt streng stadienadaptiert und berücksichtigt darüber hinaus klinische Risikofaktoren, den Allgemeinzustand des Patienten und molekulare Marker. Eine systemische, medikamentöse Therapie ist nur in den Stadien UICC II, III und IV indiziert. Die Therapie von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom hat sich in den letzten 20 Jahren erheblich verändert (Abb. 2). Früher galt die Therapie im Stadium IV ausschließlich als palliativ. Inzwischen ist deutlich geworden, dass bei bis zu 25% der Patienten mit resektablen Lebermetastasen ein kuratives Potenzial besteht. 2

3 Gesamtüberleben (%) Abb Monate Entwicklung der Überlebensraten des metastasierten kolorektalen Karzinoms in den letzten 20 Jahren (nach Kopetz et al. JCO 2009) Im Folgenden wird unter Berücksichtigung der nationalen (DGVS) und europäischen (ESMO) Leitlinien die systemische Therapie der einzelnen Stadien zusammengefasst und diskutiert. Welche Substanzen stehen zur Verfügung? In Deutschland sind derzeit 10 Substanzen zur medikamentösen Therapie des KRK zugelassen (Abb. 3). 4 klassische Chemotherapeutika: 2 Fluoropyrimidine (5-Fluorouracil [5-FU] und Capecitabin), Irinotecan und Oxaliplatin sowie 5 gezielt wirksame Antikörper oder small molecules (Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab, Aflibercept, Regorafenib). Bevacizumab, Cetuximab und Panitumumab sind monoklonale Antikörper gegen VEGF bzw. EGFR. Cetuximab und Panitumumab als EGFR-Antikörper wirken nicht bei Patienten mit einer KRAS-Mutation im Exon 2 (ca. 40%), daher ist die Zulassung auf einen Einsatz bei Patienten mit einem KRAS-Wildtyp (Exon 2) beschränkt. Neue Daten weisen darauf hin, dass auch Mutationen in NRAS- und weiteren KRAS-Exons als negativ-prädiktiv für EGFR-Antikörper zu werten sind (s. u.). Als weitere antiangiogene Substanz steht das seit März 2013 zugelassene Fusionsprotein (VEGF 1+2 und IgG1-Fc-Fragment) Aflibercept zur Verfügung und der inzwischen in der EU zugelassene oral verfügbare Multikinaseinhibitor Regorafenib. Die antiangiogenetisch wirksamen Substanzen und die Multikinaseinhibitoren werden auch als Biologicals, targeted therapies oder zielgerichtete Substanzen bezeichnet. 3

4 Panitumumab Abb. 3 5 FU Kombination von 5 FU mit Folinsäure Bevacizumab Capecitabin Oxaliplatin Aflibercept Irinotecan Cetuximab Regorafenib Verfügbarkeit der Chemotherapeutika (dunkelrot) und Biologicals (hellrot) zur Therapie des kolorektalen Karzinoms. Regorafenib erhielt die EU-Zulassung am Fazit 1. Neben klassischen Zytostatika werden beim KRK auch monoklonale Antikörper (mab), ein gezielt antiangiogenetisch wirksames Fusionsprotein sowie Multikinaseinhibitoren eingesetzt. Während für Bevacizumab und Aflibercept noch keine prädiktiven Marker existieren, sollten Cetuximab und Panitumumab nur nach Ausschluss existierender RAS-Mutationen eingesetzt werden (KRAS- und NRAS-Exons 2 4). UICC-Stadium I: Kolonkarzinom und Rektumkarzinom Systemtherapien sind hier nicht indiziert. Die Therapie erfolgt hier abhängig von der Karzinominvasion durch endoskopische Lokalverfahren (Low-risk-Situation) oder chirurgische Resektion (High-risk-Situation). UICC-Stadium II: Kolonkarzinom Die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie im Stadium II wird kontrovers diskutiert. Während in einer Metaanalyse der ACCENT-Gruppe von 18 Studien mit knapp Patienten (davon 33% im Stadium II) kein signifikanter Überlebensvorteil gezeigt werden konnte, zeigte sich in der größten prospektiven, randomisierten Multizenterstudie (QUASAR) mit 3229 Patienten im Stadium II ein signifikanter Überlebensvorteil durch eine 5-FU-basierte adjuvante Chemotherapie von 3,6% gegenüber der Beobachtungsgruppe. Die Hinzunahme von Oxaliplatin (FOLFOX4) ergab im Stadium II keinen Vorteil gegenüber einer alleinigen 5-FU-basierten Chemotherapie (MOSAIC-Studie). Die Autoren empfehlen im Stadium II ohne Risikofaktoren (s. u.) im Allgemeinen keine adjuvante Chemotherapie. Im Einzelfall kann unter Berücksichtigung des Patientenwunsches, des Allgemeinzustands und des Alters des Patienten eine individuelle Indikation zur adjuvanten Chemotherapie gegeben werden. In einem solchen Fall sollte eine Mikrosatelliteninstabilität (MSI) immunhistochemisch ausgeschlossen werden, da diese Patienten eine exzellente Prognose haben und mit sehr großer Wahrscheinlichkeit nicht von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren. Ähnliches gilt für das Vorliegen einer medullären oder muzinösen Histologie des Kolonkarzinoms. Auch diese speziellen Tumordifferenzierungen sind mit einer exzellenten Prognose assoziiert. Eine adjuvante Chemotherapie im UICC-Stadium II ist daher in der Regel nicht indiziert. Liegen im UICC-Stadium II klinische Risikofaktoren (Tab. 1) vor, sollte im interdisziplinären Tumorboard unter Berücksichtigung von Alter, Karnofsky-Index, Komorbidität oder Patientenwunsch eher die Indikation zu einer adjuvanten Chemotherapie gestellt werden. 4

5 Risikofaktoren beim Kolonkarzinom im UICC-Stadium II Tab. 1 pt4-stadium < 12 resezierte Lymphknoten Schlechte Differenzierung (G3/4) Lymphgefäßinvasion (L+ oder L1) Perineurale Invasion Obstruktion, Perforation, Notfalloperation Wenn eine Therapieindikation gestellt wird, dann sollte mit 5-FU/Leucovorin therapiert werden. In Analogie zum UICC-Stadium III könnte auch Capecitabin eingesetzt werden, es liegen für das UICC-Stadium II mit Risikofaktoren aber keine klinischen Studien mit Capecitabin vor. Bei fitten Patienten kann im Einzelfall auch eine Therapie mit FOLFOX empfohlen werden. Der Vorteil im 3-Jahres-krankheitsfreien Überleben (disease-free survival, DFS) in der MOSAIC-Studie für FOLFOX gegenüber 5-FU/Leucovorin betrug 7,7% für Stadium-II-Hochrisikopatienten, was in etwa dem Vorteil im UICC-Stadium III entspricht (7,5%), war aber statistisch nicht signifikant. In der NSABP-C05-C08-Auswertung der Stadium-II-Hochrisikopatienten ergab sich numerisch ein Überlebensvorteil von 3% durch eine Oxaliplatin-haltige Chemotherapie gegenüber 5-FU/Leucovorin (90% vs. 87%). Fazit 1. UICC-Stadium II ohne Risikofaktoren: keine adjuvante Chemotherapie. Individuell im Einzelfall bei mikrosatellitenstabilen (MSS) Tumoren möglich. Dann Chemotherapie mit 5-FU/Leucovorin (Ardalan- oder DeGramont-Protokolle). 2. Im UICC-Stadium II mit Risikofaktoren sollte insbesondere bei pt4-tumoren eine adjuvante Chemotherapie empfohlen werden. Unter Berücksichtigung klinischer Risikofaktoren kann hier eine Therapie mit 5-FU/Leucovorin oder FOLFOX (idealerweise mfolfox6) durchgeführt werden. UICC-Stadium II: Rektumkarzinom Siehe UICC-Stadium III. TNM-Tumorformel Tab. 2 T0 Keine Infiltration T1 Infiltration der Submukosa (Low-risk-Situation bei R0, L0 und G1 oder G2) T2 T3 T4 N0 N1 N2 N3 M0 M1 Infiltration der Tunica muscularis Infiltration der Subserosa Infiltration von Nachbarorganen oder des Bauchfells Keine Metastasen in den Lymphknoten Metastasen in 1 3 perikolischen (perirektalen) Lymphknoten Metastasen in > 3 perikolischen (perirektalen) Lymphknoten Metastasen entlang eines benannten Gefäßstamms und/oder apikale Lymphknotenmetastasen Keine Fernmetastasen Fernmetastasen (Lymphknoten, Leber, Peritoneum, Lunge, Skelett, Gehirn) 5

6 UICC-Stadien Tab. 3 Stadium Ia Tumorinfiltration bis zur Tela submucosa (Dukes A) Stadium Ib Tumorinfiltration bis zur Tunica muscularis propria (Dukes A) Stadium II T3 oder T4 ohne Lymphknotenmetastasierung (Dukes B) Stadium III Lymphknotenmetastasierung (Dukes C) Stadium IV Fernmetastasen (Dukes D) UICC-Stadium III: Kolonkarzinom Der Nutzen einer 5-FU-basierten adjuvanten Chemotherapie im Stadium III ist durch zahlreiche prospektive, randomisierte Studien sowie durch Metaanalysen belegt und damit unstrittig. Fluoropyrimidine können hierbei sowohl infusional als auch oral gegeben werden. Die XACT-Studie konnte die Gleichwertigkeit von Capecitabin und 5-FU zeigen. P Patienten mit einem Kolonkarzinom im UICC-Stadium III oder im Stadium II mit Risikofaktoren profitieren von einer adjuvanten (postoperativen) Chemotherapie. Grundsätzlich sollte die adjuvante Chemotherapie im Stadium III aber als Fluoropyrimidinbasierte Kombinationstherapie mit Oxaliplatin bei allen geeigneten Patienten durchgeführt werden. FOLFOX führt gegenüber 5-FU zu einem nochmaligen Überlebensvorteil von signifikanten 4,2% (MOSAIC-Studie). Eine XELOX-Therapie zeigte gegenüber 5-FU/ Leucovorin zwar ein signifikant verbessertes DFS um 4,4% nach 5 Jahren, das Gesamtüberleben (overall survival, OS) war aber nicht signifikant verbessert (77,6% vs. 74,2%, Hazard-Ratio [HR] = 0,87, 95% Konfidenzintervall [CI]: 0,72 1,05, p = 0,1486). Dies könnte aber auch an einem zu kurzen Beobachtungszeitraum liegen, auch unter Berücksichtigung der effektiven systemischen und chirurgischen Folgetherapien im Falle eines Rezidivs. Auch bei der MOSAIC-Studie war das 5-Jahres-Überleben noch nicht signifikant positiv, nach 6 Jahren stellte es sich dann aber als signifikant heraus. Ein Effektivitätsunterschied zwischen FOLFOX und XELOX scheint bei Hochrisikopatienten im Stadium III zu bestehen. Während sich in der MOSAIC-Studie bei pn2-patienten der Nutzen von FOLFOX4 im Vergleich zu 5-FU gegenüber pn1-patienten sogar verbesserte (Vorteil für FOLFOX 12% bei pn2 vs. 7% bei pn1), zeigte sich in der Subgruppenanalyse der XELOXA-Studie mit XELOX nur bei pn1-patienten, nicht aber bei pn2-patienten ein signifikanter Vorteil im DFS. Die Autoren empfehlen daher pn2- und pn3-patienten präferenziell mit FOLFOX zu behandeln. Nach Studienlage können zur adjuvanten Chemotherapie im UICC-Stadium III folgende Kombinationsprotokolle eingesetzt werden: FOLFOX4, mfolfox6, FLOX, XELOX. Das in Europa nicht eingesetzte FLOX-Protokoll sollte aufgrund der hohen Knochenmarkstoxizität nicht verwendet werden. Bei den FOLFOX-Protokollen empfehlen die Autoren mfolfox6 gegenüber FOLFOX4 aufgrund der geringeren hämatologischen Toxizität (10% weniger Neutropenien III IV ) und der Patientenfreundlichkeit (1 Patientenbesuch im Zyklus weniger aufgrund der 48-Stunden-Pumpe). Eine MSI-Analyse ist im UICC-Stadium III nicht notwendig. Die Therapie sollte so früh wie möglich (zwischen der 3. und 12. Woche) nach der R0- Resektion des Kolonkarzinoms erfolgen. Sollte aufgrund der kumulativen Neurotoxizität Oxaliplatin im Verlauf der adjuvanten Chemotherapie abgesetzt werden müssen, sollte die adjuvante Chemotherapie mit Fluoropyrimidinen bis zu einer Gesamtdauer von 6 Monaten komplettiert werden. 6

7 Fazit 1. Im UICC-Stadium III sollte eine adjuvante Chemotherapie so früh wie möglich nach R0-Resektion des Kolonkarzinoms begonnen werden. Jeder Monat ohne adjuvante Therapie erhöht das 5-Jahres-Sterblichkeitsrisiko relativ um ca. 14% (HR = 1,14)! 2. Die Dauer der adjuvanten Chemotherapie sollte 6 Monate betragen. 3. Indiziert ist eine Kombinationstherapie mit Fluoropyrimidinen und Oxaliplatin (mfolfox6 oder XELOX). 4. Bei einem pn2- und pn3-stadium sollte präferenziell FOLFOX verwendet werden. 5. Bei über 70-jährigen Patienten sollten Kombinationschemotherapien kritisch diskutiert werden, eine Indikation besteht hier nur bei fitten Patienten. Alternativ kann eine Monotherapie mit Capecitabin oder infusionalen Fluoropyrimidinen erfolgen. 6. Eine Indikation für den Einsatz von Irinotecan, Cetuximab oder Bevacizumab in der adjuvanten Chemotherapie des Kolonkarzinoms besteht nicht. UICC-Stadium III: Rektumkarzinom Die Systemtherapie des Rektumkarzinoms ist hier für die UICC-Stadien II und III zusammengefasst. In den UICC-Stadien II und III (ct3/4 cn0 oder alle cn+) stellt eine neoadjuvante kombinierte Radiochemotherapie mit 5-FU oder Capecitabin gefolgt von einer totalen mesorektalen Exzision des Tumors den aktuellen multimodalen Therapiestandard dar. Der Ersatz von 5-FU durch Capecitabin zeigt hier tendenziell bessere Raten für ein rezidivfreies Überleben (relapse-free survival, RFS) und das Gesamtüberleben. Aktuell sollte auch allen Patienten mit komplettierter neoadjuvanter Radiochemotherapie und R0-Resektion des Rektumkarzinoms eine adjuvante Chemotherapie mit 5-FU oder besser Capecitabin angeboten werden. Die Dauer der adjuvanten Chemotherapie beträgt mit Bolus-5-FU 4 Zyklen, bei Verwendung von Capecitabin 5 Zyklen. P Die neoadjuvante Radiochemotherapie zählt derzeit als Standard zur Therapie des Rektumkarzinoms ct3 oder cn+. Die Gespräche mit den Patienten über den Nutzen einer adjuvanten Therapie sind meist nicht einfach, da die prozentualen Angaben einer Risikoreduktion vielen Betroffenen wenig sagen. Hilfreich kann hier das Programm adjuvantonline (www.adjuvantonline.com) sein. Das Kalkulationsprogramm erlaubt eine Abschätzung des Benefits einer adjuvanten Therapie unter Berücksichtigung der individuellen Situation des Patienten (Alter, Komorbidität) und der durch den Tumor vorgegebenen Faktoren wie Stadium und Differenzierungsgrad. Fazit 1. Rektumkarzinome des unteren und mittleren Drittels in den Stadien UICC II und III werden in Deutschland in der Regel mit einer neoadjuvanten Radiochemotherapie aus 5-FU oder Capecitabin behandelt. Nach R0-Resektion des Rektumkarzinoms erfolgt dann eine adjuvante Chemotherapie mit 5-FU-Bolus oder Capecitabin. 2. Dieses perioperative Konzept führt gegenüber der alleinigen adjuvanten Radiochemotherapie zu einer signifikanten Senkung der Lokalrezidivrate und zu einer Zunahme von sphinktererhaltenden Operationen, nicht aber zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens. 3. Auf die Bedeutung eines adäquaten Stagings mittels MRT und Endosonografie sowie die Beurteilung des CRM-Status bzw. der Infiltration von T3-Tumoren in das Mesorektum als bedeutende prognostische Faktoren wird explizit hingewiesen. 7

8 UICC-Stadium IV: Kolon- und Rektumkarzinom Das Überleben im UICC-Stadium IV von Kolon- und Rektumkarzinomen hat sich in den letzten 20 Jahren signifikant verbessert. Lag das mediane Überleben vor 20 Jahren noch bei 12 Monaten, liegt es heute bei 30 Monaten (s. Abb. 2). In den Phase-III-Studien mit unterschiedlichen Chemotherapiekombinationen bei metastasierten Patienten konnte das mediane Überleben mehr als verdoppelt werden. Verantwortlich hierfür sind einerseits kurative chirurgische Resektionen von Metastasen, andererseits die Entwicklung neuer Zytostatika bzw. zielgerichteter Medikamente. Das Stadium IV stellt keine homogene Gruppe dar und wird nach den aktuellen Leitlinien anhand von klinischen Faktoren bzw. dem Grad der Tumorausbreitung in 4 verschiedene Gruppen eingeteilt (Tab. 5). Darüber hinaus spielen molekulare prädiktive Faktoren für die Auswahl des Therapiekonzepts und der Zytostatika eine Rolle. Als problematisch ist die Gruppe 3 anzusehen, weil hier sowohl fitte Patienten mit geringer Tumorlast als auch multimorbide Patienten mit hoher Tumorlast inkludiert sind. Erstere könnten nach den aktuellen Daten durchaus eher von einer intensiven Induktionschemotherapie als von einer sequenziellen Therapie profitieren, letztere benötigen biologisch eine aktive Therapie, die klinisch aber nicht durchführbar ist. Die Gruppe 3 muss zukünftig eine weitere Stratifizierung und Unterteilung erfahren, um Patienten einer optimalen Therapie zuführen zu können. Parameter zur Stratifizierung der Patienten im UICC-Stadium IV Tab. 4 Resektabilität von Lungen- und/oder Lebermetastasen Allgemeinzustand, Karnofsky-Index Komorbidität Tumorsymptomatik Wachstumsdynamik der Metastasen Primarius in situ Kategorien verschiedener Behandlungsszenarien (europäische ESMO-Leitlinien) Tab. 5 Gruppe 0 Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Leber- oder Lungenmetastasen, R0-resektabel, ggf. perioperative Chemotherapie Leber- oder Lungenmetastasen, nicht primär R0-resektabel, Indikation für eine intensive Chemotherapie im Sinne einer Induktions- oder Konversionschemotherapie (Mäßig) intensive Chemotherapie in primär palliativer Intention mit jedoch raschem Tumorprogress oder tumorbedingten Symptomen Nicht-intensive, sequenzielle Therapie in palliativer Intention; best supportive care (BSC) Zusätzlich zu diesen klinischen Eingruppierungen sollte vor einer Therapieentscheidung zu einer Systemtherapie immer der RAS-Status (bisher KRAS-Exon 2 Codons 12 und 13, ab sofort auch KRAS- und NRAS-Exons 2, 3 und 4) aus dem Primärtumor oder einer Lebermetastase vorliegen. Anhand des vorliegenden RAS-Status und der klinischen Gruppen werden dann interdisziplinär im Tumorboard die Behandlungsziele und -optionen ausgerichtet. Gruppe 0 Synchron oder metachron auftretende Leber- und/oder Lungenmetastasen sollten mit dem Ziel einer R0-Resektion chirurgisch behandelt werden. Hiermit lassen sich 5-Jahres- Überlebensraten zwischen 25 und 40% erreichen. Der Nutzen einer perioperativen 8

9 Chemotherapie mit jeweils 4 Zyklen FOLFOX prä- und postoperativ bleibt umstritten. Zwar zeigte sich in der entsprechenden EORTC-Studie ein signifikanter Vorteil im krankheitsfreien Überleben, nicht aber im Gesamtüberleben. Zu berücksichtigen ist hierbei, dass die Studie für das OS underpowert war. Die Empfehlung der Deutschen Leitlinie, dass eine neoadjuvante systemische Therapie resektabler Lebermetastasen in begründeten Ausnahmefällen erwogen werden kann, bleibt somit weiterhin bestehen. Die New-EPOC-Studie mit Randomisierung einer perioperativen Chemotherapie (FOLFOX, FOLFIRI) gegenüber einer Chemotherapie plus Cetuximab bei KRAS-Wildtyp-Patienten zeigte keinen Vorteil für die antikörperbasierte Chemotherapie. Allerdings weist diese britische Studie erhebliche qualitative Mängel auf, die eine Interpretation erschweren. Bei tumorbiologischen Risikofaktoren (LDH, AP, Leukozytose, Thrombozytose, hohes CEA) kann im Einzelfall eine Empfehlung für eine neoadjuvante FOLFOX-Therapie ausgesprochen werden. Im Falle eines zweiten oder dritten systemischen Rezidivs mit wiederum primär resektablen Leber-/Lungenmetastasen ist dagegen eine neoadjuvante Systemtherapie als tumorbiologisch sinnvoll anzusehen, da das Zweit-/Drittrezidiv eindeutig eine bestehende Systemerkrankung widerspiegelt. Randomisierte Studien existieren aber auch für diese Situation nicht. Die Rolle einer postoperativen alleinigen adjuvanten Chemotherapie ist ebenfalls unklar. Obwohl sowohl die NCCN- als auch die ESMO-Leitlinien eine adjuvante Chemotherapie mit 5-FU und Oxaliplatin empfehlen, existieren hier nach R0-Resektion von Leber- und/ oder Lungenmetastasen belastbare Daten eigentlich nur für eine adjuvante Chemotherapie mit 5-FU-Bolus-Protokollen (Metaanalyse von 2 randomisierten Studien) und marginalen Effekten. Randomisierte Phase-III-Studien für eine adjuvante FOLFOX- oder XELOX- Therapie existieren nicht! Die Autoren empfehlen am ehesten die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie mit FOLFOX nach R0-Resektion von synchronen Lebermetastasen und des Primarius im Stadium pn+ in Analogie zum UICC-Stadium III. Belastbare Daten liegen hierzu jedoch nicht vor. Fazit 1. Vom Chirurgen als R0-resektabel eingeschätzte Leber- und/oder Lungenmetastasen sollten primär chirurgisch reseziert werden. Eine neoadjuvante Chemotherapie mit FOLFOX kann im Einzelfall als individuelle Entscheidung im interdisziplinären Tumorboard beschlossen werden. 2. Eine adjuvante Chemotherapie mit 5-FU/Leucovorin kann nach R0-Resektion von Lebermetastasen empfohlen werden. Nach R0-Resektion von Lungenmetastasen besteht keine Indikation zu einer adjuvanten Chemotherapie (tumorbiologisch wahrscheinlich sinnvoll, aber keine ausreichende Datenlage). 3. Im Einzelfall kann eine adjuvante Chemotherapie mit FOLFOX gemäß Beschluss des interdisziplinären Tumorboards indiziert sein, z. B. hohes Risiko für Rezidiv (Fong-Score 3) oder synchrone Lebermetastasen bei pn+ Primarius (Autorenempfehlung). 4. Eine Indikation für zielgerichtete Substanzen wie Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab, Regorafenib oder Aflibercept bei R0-resektablen Leber- und/oder Lungenmetastasen besteht nicht. Gruppe 1 Zeigen sich Leber- und/oder Lungenmetastasen, die vom Chirurgen im interdisziplinären Tumorboard als primär nicht sicher R0-resektabel, aber nach Ansprechen auf eine Systemtherapie als potenziell R0-resektabel angesehen werden, besteht eine Indikation für eine sogenannte Konversionschemotherapie in kurativer Intention. Diese Konversionschemotherapie sollte mit den aktivsten zur Verfügung stehenden Kombinationschemo- 9

10 therapie-protokollen durchgeführt werden. Primär sind hier nicht PFS oder OS das Ziel, sondern ein metrisches Ansprechen nach RECIST. Die Ansprechraten der aktuell eingesetzten Chemotherapieprotokolle aus Phase-III-Studien sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Ansprechraten nach RECIST von Chemotherapieprotokollen in Phase-III-Studien Tab. 6 Protokoll Ansprechrate 5-FU 22% Leucovorin/5-FU/Irinotecan 41% FOLFIRI 39% FOLFOX4 45% XELOX/FOLFOX 38% XELOX/FOLFOX + Bevacizumab 38% FOLFOX + Cetuximab 57% FOLFIRI + Cetuximab 57% FOLFOX + Panitumumab 58% FOLFOXIRI 60% FOLFOXIRI + Bevacizumab 65% FOLFOXIRI + Panitumumab 89% Hieraus ergibt sich, dass durch die Hinzunahme von Bevacizumab zu einer Kombinationschemotherapie keine (oder kaum eine) Verbesserung des Ansprechens erreicht werden kann. Bei RAS-Wildtyp-Patienten steigt die Ansprechrate mit Cetuximab oder Panitumumab um ca % an. Auch das FOLFOXIRI-Protokoll nach Falcone et al. zeigt Ansprechraten von ca. 60% und ist unter Berücksichtigung der Toxizität insbesondere für KRAS-mutierte Patienten, bei denen kein EGFR-Antikörper eingesetzt werden darf, indiziert. In der 2013 auf dem ASCO Annual Meeting vorgestellten TRIBE-Phase-III-Studie wurde FOLFIRI + Bevacizumab mit FOLFOXIRI + Bevacizumab verglichen. Diese Studie ist vom Design her problematisch, da bereits durch die Studie von Falcone et al gezeigt werden konnte, dass FOLFOXIRI dem FOLFIRI-Protokoll signifikant überlegen ist. Die logische Randomisation hätte demnach FOLFOXIRI versus FOLFOXIRI + Bevacizumab lauten müssen. Darüber hinaus führte FOLFOXIRI + Bevacizumab gegenüber FOLFIRI + Bevacizumab nicht zu gesteigerten R0-Resektionsraten. Weitere Steigerungen der Ansprechraten lassen sich durch FOLFOXIRI + Panitumumab oder FOLFOXIRI + Cetuximab bei RAS-Wildtyp-Patienten bewirken. Hierzu liegen bisher aber teils nur präliminäre Daten aus Phase-I- und Phase-II-Studien vor. Die Kombination von FOLFOXIRI mit Cetuximab oder Panitumumab ist darüber hinaus mit einer substanziellen Toxizität assoziiert und sollte daher nur im Einzelfall selektionierten Patienten mit entsprechenden Dosismodifikationen nach Tumorboardbeschluss als individuelle Entscheidung angeboten werden. Um ein optimales Ergebnis zu erzielen, ist ein engmaschiges Staging alle 4 6 Wochen mit anschließender Evaluation der Befunde durch Radiologen, Chirurgen und Onkologen notwendig. Hierbei gilt es, auch unter Berücksichtigung der Therapietoxizität den optimalen Operationszeitpunkt zu evaluieren. Eine engmaschige Kommunikation zwischen Onkologen und Chirurgen sollte auch bezüglich unter Chemotherapie ansteigender Transaminasen (CASH) und einer Milzvergrößerung (gemessen mittels Volumetrie im CT/ Sonografie) als Hinweis für ein sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS) erfolgen (s. u.). Der Stellenwert einer adjuvanten Chemotherapie nach Konversionschemotherapie und R0-Resektion der Metastasen ist aktuell unklar. Eine Watch-and-Wait-Strategie ist ebenso möglich wie eine adjuvante Chemotherapie mit dem Konversionschemotherapie-Protokoll oder einem, je nach Toxizitätsprofil deeskalierten Chemotherapie-Protokoll für eine gesamte perioperative Dauer von 6 Monaten. Daten aus prospektiven randomisierten Studien liegen hierzu aber nicht vor. 10

11 Fazit 1. In der Gruppe 1 mit potenziell resektablen Leber- und/oder Lungenmetastasen sollten als Konversionschemotherapie die aktivsten zur Verfügung stehenden Chemotherapieprotokolle angewendet werden, primäres Zielkriterium ist hierbei die Ansprechrate. 2. Bei RAS-Wildtyp-Patienten wird eine Kombinationschemotherapie mit Cetuximab oder Panitumumab empfohlen. Die Autoren empfehlen als Chemotherapie-Backbone präferenziell das FOLFIRI-Protokoll aufgrund von potenziellen negativen Interaktionen von Oxaliplatin mit dem EGF-Rezeptor. Bei erhöhtem Bilirubin sollte FOLFOX eingesetzt werden. 3. Bei RAS-mutierten Patienten sollte mit einer Chemotherapie nach dem FOLFOXIRI- Protokoll therapiert werden. Sollte dies aus Toxizitätsgründen nicht möglich sein, empfiehlt sich eine FOLFOX-/FOLFIRI-Chemotherapie mit Bevacizumab. 4. Im Einzelfall kann z. B. bei sehr großen zentralen Metastasen eine weitere Steigerung der Ansprechrate bei RAS-Wildtyp-Patienten durch die Kombination von FOLFOXIRI mit einem EGFR-Antikörper (Cave: Toxizität, Dosisreduktion von Irinotecan obligat) erreicht werden. 5. Ein engmaschiges Staging alle 4 6 Wochen mit interdisziplinärer Diskussion der Befunde ist obligat, um den optimalen OP-Zeitpunkt ermitteln zu können. Zusätzlich Evaluation der Transaminasen und Durchführung einer Milzvolumetrie alle 4 Wochen zur Evaluation der Ausbildung einer Chemotherapie-assoziierten Steatohepatitis (CASH) oder eines sinusoidalen Obstruktionssyndroms (SOS). Gruppe 2 Patienten in dieser Gruppe sind dadurch charakterisiert, dass wegen der Metastasenlokalisationen chirurgisch keine Chance mehr auf eine R0-Resektion besteht, auch nicht nach einer Konversionschemotherapie. Zusätzlich besteht eine hohe Tumorlast, entweder mit Tumorsymptomen oder einer hohen Tumordynamik bzw. dem Risiko eines Tumorprogresses (LDH, AP, Leukozyten, Thrombozyten, CEA). Somit ist auch bei Patienten dieser Gruppe eine hochwirksame Chemotherapie indiziert. Da hier aber eine palliative Situation besteht, sollte die Auswahl der Chemotherapie mehr als in Gruppe 1 anhand von Komorbiditäten, Allgemeinzustand und Patientenwünschen getroffen werden. Eine Eskalationsstrategie, von einer Mono- oder Doubletten-Therapie ausgehend, birgt das Risiko einer Unwirksamkeit und oft ist es dann für eine erfolgreiche Zweitlinientherapie zu spät. Das Therapieziel bei dieser Patientengruppe ist nicht die maximale Tumorschrumpfung, sondern eine möglichst rasche Tumorschrumpfung bis zur Symptomfreiheit bzw. zur Normalisierung von tumorbiologischen Markern wie LDH, AP, Leukozytenzahl, Bilirubin etc. Daher ist ein Step-down-Konzept nach dem Motto hit hard, early and short, gefolgt von einer Deeskalationsphase anzustreben. Nach erfolgter Krankheitskontrolle durch die intensivierte Chemotherapie stehen dann die langfristige Tumor- und Krankheitskontrolle, die Symptomverbesserung und die Lebensqualität unter Berücksichtigung von PFS und OS im Vordergrund. Die oben bereits erwähnte TRIBE-Studie unterstützt dieses Konzept einer auch in der Palliativsituation möglichst intensiven initialen Therapie. In der Tat führt die initiale Verwendung aller verfügbaren Substanzen nicht zu einem Nachteil für die Patienten und man muss keine Sorge haben, nach einem Progress keine wirksamen Substanzen mehr einsetzen zu können. Im Gegenteil, das OS lag in dieser Studie deutlich über 25 Monaten. Diese Studie unterstützt demnach das Konzept analog zu den Studien mit EGFR-Antikörpern, dass eine möglichst tiefe initale Remission das Primärziel in der Erstlinie sein sollte, um einen maximalen Benefit beim OS erzielen zu können. Bei der Auswahl der Chemotherapieprotokolle gelten die gleichen Empfehlungen wie bei Gruppe 1. Allerdings sollte bei Triplett-Therapien nach erfolgter initialer Tumorregression oder Symptomkontrolle dann rechtzeitig eine Deeskalation auf eine weniger toxische Erhaltungstherapie vorgenommen werden. So kann nach einer FOLFOXIRI-Induktion, z. B. nach 2 6 Zyklen, je nach Ansprechen und klinischem Verlauf auf FOLFIRI oder FOLFOX deeskaliert werden, ggf. dann ergänzt durch Bevacizumab. Bei RAS-Wildtyp-Patienten und einer Induktionstherapie mit FOLFOX/FOLFOXIRI und einem 11

12 EGFR-Antikörper kann die Deeskalation darin bestehen, Irinotecan oder Oxaliplatin zu pausieren und die Erhaltungstherapie mit 5-FU und einem EGFR-Antikörper fortzuführen. Alternativ kann insbesondere bei ausgeprägter therapierefraktärer Hauttoxizität der EGFR-Antikörper pausiert und eine FOLFOX-/FOLFIRI-Erhaltung durchgeführt werden. Bei Bevacizumab-haltigen Tripletts kann eine Deeskalation auf 5-FU/Capecitabin + Bevacizumab erfolgen. Ein tumorbiologisch vielversprechendes und interessantes Sequenzkonzept bei RAS- Wildtyp-Patienten wäre z. B. die Induktion mit FOLFIRI + EGFR-Antikörper bis zur gewünschten Krankheits-/Symptomkontrolle, gefolgt von einer antiangiogenetisch ausgerichteten Switch Maintenance nach Absetzen des EGFR-Antikörpers mit FOLFIRI + Bevacizumab oder 5-FU/Capecitabin + Bevacizumab. Bei einem erneuten Progress könnte dann wieder der EGFR-Antikörper eingesetzt werden. Die Daten der am ASCO Annual Meeting 2013 vorgestellten FIRE-3-Studie weisen in diese Richtung. Die randomisierte Phase-III-Studie untersuchte die Therapie mit FOLFIRI + Bevacizumab oder FOLFIRI + Cetuximab bei Patienten mit KRAS-Wildtyp in der Erstlinie (n = 558). Bei gleichem PFS zeigte sich ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben (25,0 vs. 28,7 Monate, HR = 0,77) bei den Patienten, die die Kombination mit dem EGFR-Antikörper Cetuximab zuerst bekamen. Der primäre Endpunkt Ansprechen war in beiden Armen jedoch nicht signifikant unterschiedlich. P FOLFOX, XELOX oder FOLFIRI in Verbindung mit einem Biological sind die am häufigsten eingesetzten Erstlinienprotokolle. Fazit 1. Patienten mit hoher Tumorlast, aggressiver Tumorbiologie oder Tumorsymptomen ohne Chance auf eine kurative Resektion sollten mit einer maximal aktiven und durchführbaren Polychemotherapie behandelt werden. Die Empfehlungen sind analog zur Gruppe 2 zu sehen. 2. Ein Step-down-Konzept mit initialem hit hard, early and short, gefolgt von einer Deeskalation der Chemotherapie nach Erreichen des primären Therapieziels (Ansprechen, Tumorkontrolle, Symptomfreiheit) ist anzustreben. Gruppe 3 Patienten dieser Gruppe leiden nicht unter tumorbezogenen Symptomen und es liegt keine Tumorbiologie mit einem hohen Risiko für einen raschen Progress vor. Oft existieren Komorbiditäten, die eine eigentlich indizierte Vorgehensweise analog Gruppe 1 oder Gruppe 2 verbieten. Das primäre Therapieziel ist somit nicht eine Tumorschrumpfung, sondern möglichst lange eine Tumorprogression zu verhindern und die Lebensqualität zu erhalten. Die Auswahl der Zytostatika erfolgt daher primär anhand des Nebenwirkungsprofils und des Patientenwunsches. Alter allein stellt keine Kontraindikation für eine Chemotherapie dar. In mehreren Phase-III-Studien konnte gezeigt werden, dass eine sequenzielle Therapie mit der Hintereinanderreihung von Einzelsubstanzen ein ähnliches Gesamtüberleben erreicht wie eine initiale Doubletten-Therapie mit z. B. FOLFOX oder FOLFIRI. P Um ein möglichst langes progressionsfreies oder Gesamtüberleben zu erreichen, sollte der Patient sequenziell alle zur Verfügung stehenden Chemotherapeutika erhalten. Bei fehlenden Kontraindikationen ist insbesondere die Kombination von 5-FU/Capecitabin mit Bevacizumab eine gut verträgliche Therapieoption für diese Patienten, mit einer signifikanten Verlängerung des PFS und OS. Obwohl Bevacizumab in der Kombination mit FOLFOX oder XELOX aufgrund eines signifikanten PFS-Vorteils zugelassen ist, konnte in dieser Studie kein Überlebensvorteil einer FOLFOX/XELOX + Bevacizumab-Therapie gegenüber FOLFOX/XELOX gesehen werden. Für die Praxis auch durchaus relevant sind die XELOX- und FOLFOX-Subgruppen beim PFS: XELOX + Bevacizumab verbesserte das PFS von 7,4 auf 9,3 Monate gegenüber XELOX allein, während der PFS-Gewinn mit FOLFOX als Backbone nur 0,8 Monate betrug. Insgesamt ist die Definition dieser Gruppe als problematisch anzusehen, da hier sowohl Patienten in gutem Allgemeinzustand und wenig bedrohlicher Metastasierung als auch Patienten mit reduziertem ECOG und bedrohlicher Tumorlast inkludiert sind. Unter Berücksichtigung der aktuellen Daten, dass eine möglichst tiefe Remission Primärziel in der Erstlinientherapie sein sollte, dürfte es im Einzelfall auch sinnvoll sein, Patienten mit WHO-0 1-Status intensiv analog zur Gruppe 2 anzubehandeln und dann rasch zu deeskalieren, auch wenn die Metastasierung nicht bedrohlich ist. 12

13 Fazi t 1. Bei Patienten der Gruppe 3 spielen Lebensqualität, Progressionsfreiheit und Komorbiditäten eine wichtige Rolle bei der Auswahl der Chemotherapie. 2. Sequenzielle Chemotherapiestrategien sollten bei Patienten mit reduziertem WHO- Status angewendet werden. 3. Bei fitten Patienten können analog zur Gruppe 2 auch intensive Therapieprotokolle mit nachfolgender rascher Deeskalation eingesetzt werden, um eine initiale tiefe Remission zu erreichen, die sich potenziell in ein verlängertes OS umsetzen kann. Zweit- und Drittlinientherapien, Erhaltungstherapie, Therapiepause Für Patienten der Gruppen 2 und 3 in der Palliativsituation ist die kontinuierliche Gabe der Systemtherapie der Standard. Im Einzelfall ist eine rechtzeitige Deeskalation einer Kombinationschemotherapie einer Toxizität verursachenden Therapie einer kompletten Pause vorzuziehen. Eine Deeskalation auf 5-FU oder Capecitabin nach 6 8 Zyklen FOLFOX ist von der onkologischen Gesamtsituation abhängig und analog der OPTIMOX-I-Studie ein durchaus sinnvolles Vorgehen. In der OPTIMOX-II-Studie wurde eine Erhaltungstherapie gegen eine geplante Therapiepause untersucht, wobei sich eine kürzere Dauer des PFS bei den Patienten mit Therapiepause zeigte, das OS war jedoch nicht unterschiedlich. Aktuelle Daten vom ASCO Annual Meeting 2013 zeigen, dass auch eine Erhaltungstherapie mit 5-FU und Bevacizumab nach initialer Bevacizumab-haltiger FOLFOX-/FOLFIRI- Therapie ein sinnvolles Konzept ist. Eine alleinige Bevacizumab-Erhaltung ist dagegen nur marginal wirksam. Für 5-FU und Irinotecan liegen belastbare Daten der GISCAD- Gruppe vor, bei der eine kontinuierliche oder eine intermittierende Therapie mit jeweils 2 Monaten Therapie und anschließenden 2 Monaten Therapiepause untersucht wurden. Ein Unterschied im PFS oder OS wurde nicht nachgewiesen. Grundsätzlich sind Therapiepausen, z. B. urlaubsbedingt, von 2 3 Wochen problemlos möglich. Für längere komplette Therapiepausen sollten Patienten ohne entsprechende Risikofaktoren sorgfältig ausgesucht werden. Für eine Therapie mit den Angiogeneseinhibitoren Bevacizumab, Aflibercept oder Regorafenib gibt es bislang leider keine prädiktiven Biomarker. Bei Patienten, bei denen in der Erstliniensituation eine Indikation für eine Chemotherapie mit Bevacizumab gestellt wurde, kann nach Progress Bevacizumab mit einem neuen Chemotherapiepartner fortgeführt werden ( treatment beyond progression ). In der sogenannten TML-Studie, die eigentlich als Zweitlinientherapiestudie angesehen werden kann, konnte mit diesem Konzept ein Überlebensvorteil von 6 Wochen erreicht werden. Auch Aflibercept ist in Kombination mit FOLFIRI als Zweitlinientherapie nach einer Bevacizumab-haltigen Erstlinientherapie wirksam. Insgesamt wurde das OS durch Aflibercept gegenüber FOLFIRI von 12,1 auf 13,5 Monate signifikant verlängert, folgerichtig erhielt Aflibercept am 1. Februar 2013 von der EMEA eine entsprechende Zulassung. Bei Patienten mit einem RAS-Wildtyp, die in der Erstlinie keinen EGFR-Antikörper erhalten haben, lässt sich durch eine Zweit- oder Drittlinientherapie mit Cetuximab oder Panitumumab als Monotherapie oder bei Cetuximab in Kombination mit Irinotecan eine relevante Verlängerung des Gesamtüberlebens und des PFS erreichen. Insbesondere die Kombination von FOLFIRI + Panitumumab zeigt in der Zweitlinie unabhängig von einer Bevacizumab-Vorbehandlung sehr hohe Ansprechraten (36%!) und ein langes Gesamtüberleben (16,1 Monate) und eignet sich daher besonders als Rescue-Therapie nach Versagen einer Erstlinientherapie ohne EGFR-Antikörper (Tab. 7). 13

14 Ansprechraten, PFS und OS in der Zweitliniensituation Tab. 7 RR (%) PFS (Monate) OS (Monate) FOLFIRI 10 3,7 11,7 FOLFOX 9,2 4,8 10,8 FOLFOX + Bevacizumab (hoch dosiert) 21,8 7,2 12,9 FOLFIRI + Panitumumab 36 6,7 14,5 FOLFIRI + Panitumumab nach Bevacizumab 33 5,8 16,1 Bevacizumab beyond progression + Chemotherapie 5,4 5,7 11,2 FOLFIRI + Aflibercept 19,8 6,9 13,5 FOLFIRI + Aflibercept nach Bevacizumab 8,4 3,9 11,7 Irinotecan + Cetuximab ,7 Zweitlinienoptionen, falls in der Erstlinie kein EGFR-Antikörper, sondern eine Bevacizumabhaltige Chemotherapie verwendet wurde (z. B. bei Vorliegen einer RAS-Mutation): 1 st Chemotherapie +/- Bevacizumab Abb. 4 2 nd FOLFIRI + Panitumumab (KRAS wt) Chemotherapie + Bevacizumab Chemotherapie + Aflibercept Strategie treatment beyond progression Strategie zur Anit-VEGF-Therapie treatment beyond progression Patienten mit einem Progress unter anti-egfr-haltiger Erstlinientherapie können in der Dritt- oder Viertliniensituation erneut von einem Anti-EGFR-Therapieversuch profitieren (Abb. 5). Abb. 5 Konzept einer Anti-EGFR-Reexposition (nach Santini et al. Ann Oncol. 2012) 14

15 Als zusätzliche Letztlinienoption erfolgte kürzlich die Zulassung für Regorafenib. Durch Regorafenib lässt sich gegenüber BSC das Gesamtüberleben um 1,4 Monate von 5 auf 6,4 Monate verlängern. Bei den KRAS-mutierten Patienten ist die Effektivität zwar vorhanden, aber deutlich geringer als bei KRAS-Wildtyp-Patienten (HR = 0,87 vs. 0,65). Abb. 6 und 7 1 st Chemotherapie + Anti EGFR mab 1 st FOLFOXIRI (+ Bevacizumab?) 2 nd Chemotherapie + Anti VEGF 2 nd Chemo Deeskalation (z. B. FOLFIRI) + Bevacizumab 3 rd Regorafenib 3 rd Chemo Deeskalation (z. B. FOLFOX) + Anti VEGF 4 th Anti EGFR mab 4 th Regorafenib Strategie für RAS-Wildtyp-Patienten Strategie für RAS-mutierte Patienten Fazit 1. In der Palliativsituation sollten dem Patienten möglichst alle verfügbaren Medikamente in den entsprechenden Therapielinien angeboten werden. Eine möglichst intensive Erstlinientherapie mit rascher Deeskalation ist aber für die meisten Patienten anzustreben. 2. Kürzere Therapiepausen sind auch nicht-toxizitätsbedingt möglich, für längere strukturierte Therapiepausen über 2 Monate hinaus sollten Patienten sorgfältig selektioniert werden. Deeskalationsstrategien sind sinnvoll (z. B. 5-FU-Monotherapie, 5-FU + Bevacizumab, alleinige EGFR-Antikörper bei RAS-Wildtyp-Patienten). 3. Ein antiangiogenetischer Therapieansatz beyond progression mit Bevacizumab oder Aflibercept in der Zweitlinie ist möglich, einen Einfluss auf die Selektion der Erstlinientherapie in den entsprechenden klinischen Gruppen hat dieses Konzept aber nicht. 4. Cetuximab und Panitumumab sind wirksame Zweit- und Drittlinientherapien bei RAS- Wildtyp-Patienten ohne Anti-EGFR-Therapie in der Erstlinie. Patienten mit einem Progress unter anti-egfr-haltiger Erstlinientherapie können in der Dritt- oder Viertliniensituation erneut von einem Anti-EGFR-Therapieversuch profitieren. 5. Regorafenib ist eine wirksame Letztlinienoption bei metastasiertem kolorektalem Karzinom, insbesondere bei KRAS-Wildtyp-Patienten. Die Toxizität gilt es zu berücksichtigen. 15

16 Was bei der Therapie mit Panitumumab beachtet werden sollte: In der geplanten retrospektiven Analyse der multizentrischen Phase-III-Studie PRIME, die Panitumumab + FOLFOX versus FOLFOX untersucht hat, wurde die Wirksamkeit von Panitumumab + FOLFOX in Abhängigkeit von weiteren NRAS- und KRAS-Mutationen auf OS und PFS untersucht. Zusätzlich zu den bekannten Mutationen im KRAS-Exon 2 (Codons 12 und 13) zeigte sich, dass weitere Mutationen in den KRAS-Exons 3 und 4 sowie den NRAS-Exons 2 4 mit einem deutlich verkürzten medianen Überleben von 15,6 Monaten mit Panitumumab + FOLFOX versus 19,2 Monaten mit FOLFOX allein assoziiert waren. Somit scheinen KRAS- und NRAS-Mutationen in den Exons 2, 3 und 4 ein negativer prädiktiver Marker für eine Therapie mit FOLFOX und Panitumumab zu sein. Es wird daher empfohlen, vor einer solchen Therapie entsprechende Mutationen zu bestimmen und auszuschließen (Abb. 8). Eine Rücksprache mit den entsprechenden molekularen Pathologien ist anzustreben. Abb. 8 KRAS EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 Bisher untersucht N/A % 7% NRAS EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON % % % Häufigkeit und Ausschluss folgender KRAS- und NRAS-Mutationen vor dem Einsatz von Anti- EGFR-Antikörpern ( All-RAS-Wildtyp ), N/A = not applicable Hepatotoxizität der medikamentösen Therapie Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie bekommen, müssen sorgfältig bezüglich einer möglichen Hepatotoxizität überwacht werden. Die zytotoxischen Substanzen können eine direkte Hepatotoxizität ausüben oder eine vorbestehende Lebererkrankung verschlechtern. Generell werden 3 unterschiedliche Mechanismen der Hepatotoxizität unterschieden, je nach primär geschädigter Zellpopulation. Eine Schädigung der Cholangiozyten tritt im Zusammenhang mit einer Chemotherapie eher selten auf. Häufiger findet sich eine Schädigung der Sinusendothelien, das sogenannte sinusoidale Obstruktionssyndrom (SOS), früher auch veno-occlusive disease (VOD) genannt. Hierbei kommt es zu einem nicht-thrombotischen Verschluss der kleinen intrahepatischen Venen durch Einlagerung von subendothelialem Fibrin. Die sinusoidale Minderperfusion (im weiteren Krankheitsverlauf auch verstärkt durch embolische Verschlüsse) kann zu schwerer periportaler Nekrose und Fibrose führen. Diese Gefäßveränderungen, die bei einer starken Ausprägung auch als blue liver bezeichnet werden, finden sich verstärkt nach einer Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie (in 10 40% der Fälle wahrscheinlich abhängig von der Zahl der applizierten Zyklen) und führen zu einer erhöhten Morbidität. Erste Daten deuten darauf hin, dass Bevacizumab einen protektiven Effekt auf die sinusoidale Schädigung hat. Hinweise auf eine signifikante Hepatotoxizität einer Anti-EGFR-Therapie gibt es derzeit nicht. Unter 5-FU- und Oxaliplatin-haltiger Therapie tritt neben einem SOS auch eine Chemotherapie-assoziierte Steatohepatitis (CASH) auf. Verstärkt findet sich diese hepatozelluläre Schädigung jedoch bei der Therapie mit 5-FU und Irinotecan. Für die CASH ist eine erhöhte Morbidität und Mortalität beschrieben. Da der Grad der Leberschädigung mit der Anzahl der Zyklen korreliert, sollte die präoperative Chemotherapie bei geplanter Leberresektion auf 3 begrenzt werden. Eine Reaktivierung einer chronischen Virushepatitis unter Chemotherapie wurde für HBsAg-positive Patienten beschrieben. Eine Prophylaxe mit Lamivudin wird laut der AASLD-Leitlinie bei HBsAg-positiven Patienten für die Dauer einer Chemotherapie und 6 Monate darüber hinaus empfohlen. Im Gegensatz zu einer Hepatitis B tritt eine Hepatitis-C-Virusreaktivierung seltener auf. P Eine Chemotherapie-assoziierte Toxizität tritt hauptsächlich als Steatohepatitis und sinusoidale Obstruktion auf. 16

17 Glossar Additive Therapie: Therapie nach durchgeführter R1-Resektion (wird immer wieder auch als adjuvant bezeichnet) Adjuvante Therapie: Therapie nach einer Operation CRM-Status: circumferential resection margin (Resektionsausmaß der mesorektalen Faszie beim Rektumkarzinom) Definitive Therapie (z. B. definitive Radiochemotherapie): konservative Therapie mit der Absicht der Kuration (wird beim kolorektalen Karzinom derzeit nicht durchgeführt) DFS: disease-free survival (krankheitsfreies Überleben) Fong-Score: Dieser Prognosescore enthält 5 Faktoren (nodal-positiver Primärtumor, krankheitsfreies Intervall 12 Monate bei metachronen Metastasen, Anzahl der Metastasen > 1, Metastasengröße > 5 cm, CEA > 200 ng/ml) und zeigt ein signifikant schlechteres 5-Jahres-Überleben beim Vorliegen von 3 Risikofaktoren (ca. 50% vs. ca. 15%). Induktionschemotherapie: intensivierte Chemotherapie, z. B. vor einer neoadjuvanten Radiochemotherapie oder einer palliativen Erhaltungstherapie Konversionschemotherapie: Chemotherapie, die nach initial fraglich kurativem oder palliativem Konzept ein kuratives Konzept ermöglicht Neoadjuvante Therapie: Therapie vor einer Operation OS: overall survival (Gesamtüberleben) Palliative Therapie: Therapie, bei der eine Heilung definitiv nicht möglich und eine möglichst lange progressionsfreie Zeit bei guter Lebensqualität das Ziel ist PFS: progression-free survival (progressionsfreies Überleben) RFS: relapse-free survival (rezidivfreies Überleben) Supportive Therapie: unterstützende Therapie (Symptomkontrolle, Pflege, psychologische Betreuung etc.) ohne oder mit einer Chemotherapie Literatur: 17

18 Fragen zur medikamentösen Therapie bei kolorektalem Karzinom Frage 1: Welche Aussage für das kolorektale Karzinom (KRK) ist richtig? Das KRK ist selten Frauen sind viel häufiger davon betroffen als Männer Das KRK ist bei Erstdiagnose in den meisten Fällen noch heilbar Ein Screening durch Koloskopie ist durch die geringe Akzeptanz sinnlos Das KRK kann immer durch eine Chemotherapie geheilt werden Frage 2: Welche antiproliferative Substanz wird beim KRK nicht empfohlen? Gemcitabin Capecitabin Aflibercept Panitumumab Oxaliplatin Frage 3: Wann wird eine medikamentöse, antiproliferative Therapie beim KRK nicht empfohlen? Adjuvant im Stadium III Neoadjuvant beim nodal-positiven Rektumkarzinom Adjuvant im Stadium II bei Patienten mit MSI-H-positiven Tumoren Bei multiplen Lebermetastasen und erhöhter LDH Bei Patienten über 75 Jahren Falk Gastro-Kolleg Darm Bitte beachten Sie: Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich. Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken! Frage 4: Welche Aussage trifft zu? Eine Konversionschemotherapie führt immer zu einer Operation Die adjuvante Chemotherapie im Stadium III sollte Bevacizumab beinhalten Cetuximab ist ein VEGF-Antikörper Der KRAS-Status ist prädiktiv Der BRAF-Status ist prädiktiv Frage 5: Welche der unten genannten Kombinationstherapien wird nicht empfohlen? 5-FU/Folinsäure + Oxaliplatin + Bevacizumab 5-FU/Folinsäure + Irinotecan + Bevacizumab Capecitabin + Oxaliplatin + Cetuximab Irinotecan + Panitumumab 5-FU/Folinsäure + Irinotecan + Aflibercept Wichtig: Fragebeantwortung unter Falk Gastro-Kolleg 18

19 Frage 6: Welche Aussage zur medikamentösen, antiproliferativen Therapie beim KRK ist falsch? Das KRK sollte adjuvant auch bei älteren Patienten mit einer Kombinationschemotherapie behandelt werden Die Kombinationstherapie 5-FU/Folinsäure + Irinotecan hat eine Ansprechrate von 40 50% Cetuximab sollte nur bei KRAS-Wildtyp gegeben werden Panitumumab sollte nur bei KRAS-Wildtyp gegeben werden Irinotecan ist in der ersten und zweiten Linie in Kombination mit 5-FU zugelassen Falk Gastro-Kolleg Darm Frage 7: Welche Aussage ist richtig? Die Hepatotoxizität unter Chemotherapie tritt häufig unter der Therapie mit Cetuximab auf kann sich als sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS) manifestieren ist unabhängig von der Anzahl der applizierten Chemotherapiezyklen manifestiert sich am häufigsten als cholestatische Hepatitis hat keine Auswirkung auf die Morbidität Frage 8: Welche Aussage zur adjuvanten Chemotherapie beim KRK trifft nicht zu? Die adjuvante Chemotherapie sollte wenn möglich ein Biological enthalten senkt das Rezidivrisiko signifikant sollte 5-FU oder Capecitabin enthalten sollte für 6 Monate durchgeführt werden sollte auch noch im Falle einer Verzögerung bis 12 Wochen postoperativ durchgeführt werden Frage 9: Welche Aussage trifft zu? Zur Früherkennung des KRK gibt es keine effektive Vorsorgeuntersuchung Bei einer synchronen Lebermetastasierung sollte der Primärtumor wenn möglich operiert werden Bei der neoadjuvanten Radiochemotherapie des Rektumkarzinoms bringt die Addition von Oxaliplatin zu 5-FU einen signifikanten Überlebensvorteil Die neoadjuvante Radiochemotherapie beim Rektumkarzinom wird auch bei T2-Tumoren, nodal-negativ (ct2cn0cm0), empfohlen Patienten mit einem Rektumkarzinom ct3 sollten eine neoadjuvante Radiochemotherapie erhalten Frage 10: Welche Aussage ist richtig? Beim KRK bestehen bei der Auswahl der medikamentösen Therapie nur 4 Möglichkeiten ist die Auswahl des antiproliferativen Medikaments unabhängig von den Begleiterkrankungen des Patienten besteht bei mehr als 3 Lebermetastasen oder 1 Lebermetastase > 5 cm eine Irresektabilität sollte vor Beginn einer antiproliferativen Therapie das Therapieziel definiert werden ist ein hoher CEA-Wert ein guter prädiktiver Marker für das Therapieansprechen 19

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