German Children Cancer Registry

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1 German Children Cancer Registry 5,1 % 6,6 % 7,8 % 12,1 % 6,8 % 4,1 % 5,2 % 35,2 % 17,1 % Lymphoma Soft tissue sarcoma CNS tumours Leukaemia Others Germ cell tumours Bone tumours Nephroblastoma Neuroblastoma

2 Überlebensraten/ Studienteilnahme < 15. LJ. Kinderkrebsregister , Kaatsch, Spix, Diagnose Anzahl Med. Alter (Jahre/Mon.) Studien Teilnahme (%) Überleben 5 / 10 J. (%) ALL /12 99,8 87 / 84 AML /12 99,3 59 / 58 M. Hodgkin /12 98,0 96 / 94 NHL /12 98,2 87 / 86 Astrocytome /12 80,4 77 / 74 PNET-ZNS /12 86,1 63 / 54 Retinoblastom /12-90 / 89 Nephroblastom /12 95,6 90 / 89 Neuroblastom /12 99,0 76 / 73 Osteosarkom /12 98,8 72 / 66 Ewing s Sarkom /12 99,5 69 / 64 Weichteilsarkome /12 94,9 66 / 61 Nasopharynx-Ca /12 100,0 89 / 81

3 Bestrahlung als Behandlungsstandard zur Kuration innerhalb der multimodalen Therapie Tumoren des ZNS Medulloblastom stpnet Ependymom Niedrig gradige Gliome Hochmaligne Gliome Kraniopharyngeom Atypische teratoide Rhabdoidtu. Keimzelltumoren Choroidplexus-Tumoren Retinoblastom Nasopharynxkarzinom Sarkome Ewing Sarkom Weichteilsarkome (Osteosarkome) Nephroblastom Lymphome M. Hodgkin Leukämien Häufig bei Raritäten

4 Tumoren des ZNS

5 Radiotherapie bei Hirntumoren im Kindesalter Medulloblastom Ependymom stpnet Low grade Gliom Glioblastom Ponsgliom Kranioph. Keimzelltumor (Germinom)

6 Wirkung der Strahlung Strahlung wirkt nur dort, wo sie gegeben wird (im Gegensatz zur Chemotherapie) Bestimmung des Zielgebietes (Tumorregion und Gebiete mit Tumorzellkontamination)

7 Wirkung der Strahlung Zielvolumenkonzept 1. Liquorraum (Neuroachse) Medulloblastom,Keimzelltumoren 2. Ganzhirn Leukämien 3. Nur Tumorregion(Aufsättigung nach Neuroachse) Ependymom, niedriggradiges Gliom, Kraniopharyngeom

8 Wirkung der Strahlung Optimale Tumorkontrolle 1. Sichere Erfassung des Zielgebietes Ort und Ausbreitungsneigung des Tumors (exakte Darstellung / Bildgebung) 2. Ausreichende Dosis Gewebstyp und Tumorlast (Sichtbarer Tumor erfordert eine höhere Dosis als Gebiete mit Kontamination (= subklinischer Befall)

9 Produktion von Strahlung / Linearbeschleuniger Feldformung durch Multi-leaf Kollimator

10 Präzise Positionierung Pädiatrische Radioonkologie Lagerungstechniken / 3 D konformale Radiotherapie Feldlicht

11 Nebenwirkungen der Strahlung Reduktion von Therapiefolgen 1. Ausspaarung von Risikoorganen (geometrisch) exakte Darstellung / Bildgebung exakte Tumorerfassung ( konformierend ) 2. Höhe der Einzeldosis (biologisch) niedrige Einzeldosis / viele Fraktionen 3. Höhe der Gesamtdosis möglichst gering 4. Begleittherapie (Chemotherapie) Substanzen / zeitl. Sequenz (Vermeidung d. Chx.)

12 Anforderungen an eine optimale Radiotherapie Spannungsfeld zwischen Tumorkontrolle und Nebenwirkungen Dosis / Wirkungsbeziehungen Tumorkontrolle Risikogebiet für Rückfall Toleranz dosis Nebenwirkung Risikoorgan Vol (%) DVH Tumor Risikoorgane Dosis (%)

13 HIT Netzwerk / Protokolle mit radioonk. Fragestellungen HIT 91 / Folgestudie HIT 2000 SIOP / GPOH LGG 96 Folgestudie SIOP / GPOH LGG 2004, HIT GBM A, HIT GBM B, HIT GBM C, Folgestudie HIT GBM D / Folgestudie HIT HGG HIT REZ 97 / Folgestudie HIT REZ 2005 Seltene Tumoren (AT/RT, Choroid-plexus Tumoren) Kraniopharyngeom 2000 Folgestudie Kraniopharyngeom 2007 SIOP CNS GCT 96 Folgestudie SIOP CNS GCT 2010

14 Medulloblastom

15 Medulloblastoma / areas at risk 2. Posterior fossa (subclinical disease high risk?) Pädiatrische Radioonkologie 1. Leptomeningeal space (subclinical disease / low risk ) 3. Tumour site (residual tumour R1-2) tumour SSD 100 cm SSD 100 cm rotation of collimator according to divergence angle of upper spinal field isocentre Spinal canal SSD : source to skin distance

16 Probability Pädiatrische Radioonkologie Medulloblastoma HIT 91 / relapse free survival with respect to risk profile M0 versus M2/3 1 0, (+/- 0.06) 0, (+/- 0.09) 0,4 0,2 0 p < (+/- 0.15) no residual tumour (n=82) residual tumour (n=36) M 2/3 (n=19) 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 relapse-free survival (years) Kortmann et al., 2000

17 PNET 4 patients stratified with criteria for PNET 5, PNET 6 and PNET-HR. Patients without biological markers included / May 2009 Dose reduction? Dose intensification? 0.91 ± 0.06 (PNET 5-criteria) n= ± 0.06 (Patients without any biol. markers) n= ± 0.06 (PNET 6-criteria; with all markers) n= 92 EFS 0.56 ± 0.08 (PNET HR-criteria) n= 64 Kortmann, Lannering et al., ESTRO 2010 p overall = 0.03 PNET HR-criteria: PNET 5-criteria: PNET 6-critera with markers: Patients without markers: LCA + LCA - LCA - LCA - Residual tumor >1.5 cm 2 +/- No Residual tumor >1.5 cm 2 No Residual tumor >1.5 cm 2 No Residual tumor >1.5 cm 2 Β-catenin +/- Β-catenin +. Β-catenin - Biol. Markers- not complete cmyc/nmyc + cmyc/nmyc - cmyc/nmyc - Biol. Markers- not complete All Residual tumors >1.5 cm 2 are included in the PNET-HR group.

18 Medulloblastoma / dose MET- HIT 2000 ab 4 M1sig-M years 2 x HIT SKK / RT hfx (2x1.0Gy) 40Gy CSA, boosts 50-68Gy, 4 x Packer Interim Analysis 2/2009 1/01 12/07 : 90 pts. Evaluable / median f.u. 3.7 yrs 3 yr-efs 4 yr-efs: M1: 59 ± 11% 49 ± 13% M2/3 M2/3: 70 ± 6% 65 ± 7% M1 3 y.-efs 3 y.-os RT-dose M 2/3 M 2/3 < 66 Gy (n =11 Pat.) >66 Gy (n = 43 Pat.) 70,1 % (3 events) 81,3% (10 events) 81,8 % (3 death) 87,6 % (5 death)

19 Qualität der Strahlenbehandlung beim Medulloblastom Autor/ Studie Packer et al., 1991 Pat. niedrige Qualität 108 RT n=67 hohe Qualität Überleben Signif. RT n=41 5 Jahre ÜL 49% vs.82% 5-J-PFÜ signifikant P=0.004 Grabenbauer et al., 1996 Miralbell, et al.1997 Carrie et al., 1999 Packer et al., RT vor 1980 RT nach Jahre ÜL 64% vs. 80% inadäquate Helmfelder 169 Ger. Abw. :67 (40%) Grß Abw. :53 (31%), Hiervon : 36 eine grß Abw. 11 zwei grß Abw. 6 drei grß Abw. 63 Abweichungen adäquate Helmfelder 5 Jahre progr.-freies ÜL 94 % vs. 72 % 49 (29%) 3 J. Rückfallrate 33%: alle Patienten 23 %: korr. Therapie 17%: eine große Abw. 67%: zwei große Abw. 78% : drei große Abw. Keine Abweich Jahre progr.-freies ÜL 81% vs. 70% signifikant p=0.02 signifikant p=0.016 Signifikant. P=0.04 nicht signif. P=0.42

20 Ependymome (WHO Gr. II / III)

21 Ependymome / Verteilungsmuster Intrakraniell (60%) Supratentoriell : 30% Infratentoriell : 70% Metastasen Extramedullär < 5 10% 4-16 Jahre (ca) Supratent : 35% Infratent : 50% Spinal (30%) Intramedullär (thoracal) (10%) Extramedullär (lumbar) (20%) 4-16 Jahre (ca) Intramed : 10% Conus 5% Schiffer et al., 1991

22 Ependymome / Dosis Wirkungsbeziehungen Erwachsene + Kinder Autor Pat. Überleben < 45 Gy > 45 Gy Salazar 28 10% 56% Philips 25 0% 87% Marks 25 33% 70% Kim 32 20% 46% Garret 50 14% 50% Goldwein 51 18% 51%

23 HIT 2000/ PFS, Ependymome ab 4 bis 21 / vor Amendment R0 RT Dosis (< 68 Gy vs >=68 Gy) >=68 Gy n = 39; 3 y PFS 92,3% <68 Gy n =15; 3y PFS 73,3% Studienfrage : Stellenwert der Dosiseskalation (hyperfraktionierte Bestrahlung nur der Tumorregion mit modernen RT-Techniken Kortmann et al., ISPNO 2010

24 Bestrahlungstechnik RT der Tumorregion / 3 D RT plan

25 HIT Netzwerk / Studien- und Refernzzentrum Strahlentherapie Pfade für Informationstransfer / radioonkol. Fragestellungen / Qualitätssicherung Studien : HIT 2000, HIT SIOP LGG 2004, HIT GBM, HIT Kraniopharyngeom, SIOP CNS GCT, HIT AT-RT, SIOP CPT 2000, HIT REZ 2005 Teilnehmende Kinderklinik Referenzzentren Neurochirurgie Neuroradiologie Neuropathologie Münster Oldenb. Hamburg Referenznetz Studiennetz Kliniknetz Halle Leipzig Bonn Teilnehmende Radioonkologie Studien-Ref.-Zentr Strahlentherapie Würzburg Augsburg

26 Morbus Hodgkin

27 Hodgkin s disease / future concepts : essentially based on experiences in childhood Hodgkin s disease Period Dose Volume Diagnostic Gy Extended CT Gy Mod.involved PET, CT,MRI

28 Survival in the German paediatric DAL- HD-78 HD-90 studies / all stages Study Pat. Boys / girls Median age (years) Surivival (after) HD / 61 12,1 91 % (16 y.) HD / 78 12,1 95 % (13 y.) HD / 40 12,1 98 % (10 y.) HD / 70 12,1 96 % (8 ½ y.) HD / ,0 99 (4 ½ y.) Total / ,7 96 % (16 y.)

29 GPOH-HD 95 5 year disease-free survival irradiated / non irradiated patients Dörffel et al 2003

30 Imaging Exact assesment of response (anatomically) Before chx. After chx.

31 New developments / CT assisted treatment planning using standard field alignment (dosimetry) (Patient from pilot study)

32 Incomplete Remission -PET pos. Cervical/supraclav. PET: Initial Staging PET after 2 ChT Cycles

33 Weichteilsarkome (Rhabdomyosarkome)

34 Radiotherapy in rhabdomyosarcoma Pattern of spread Orbit Parameningeal site Genitourinary system Extremeties Clinical presentation painless space occupying mass. genitourinary system : hematuria. Parameningeal : palsies of cran. nerves. Diagnostic work-up Imaging with respect of organ site (MRI, CT). Grouping of RMS is essentially based on the respectability of tumour.

35 Radiotherapy in IRS II microscopic residue Additional RT versus no RT in the German CWS studies 81 / 86 / 91 / 96 / 10 year overall survival RT : n = % 77 % survival No RT : n = 93 Local RT Gy in high risk conditions (R1 / 2, unfavourable histology) Omission of RT in low risk conditions (R0, favourable histology) p = not signif. / trend Schuck et al., 2004 years

36 Parameningeal rhabdomyosarcoma (IRS III) children younger than 3 MMT 89 / 95 / Overall survival (OS) and event-free survival (EFS) according to the use of radiotherapy (RT) as part of primary treatment years Defachelles al. 2009

37 Rhabdomyosarcoma of the orbit International workshop / 306 pat. Impact of radiotherapy on event-free survival (IRS : 186, SIOP MMT : 43, CWS : 40, ICG : 37) Oberlin et al., 2001

38 3 year old girl / embryonal rhabdosarcoma of the orbit 3 D conformal technique

39 Therapiefolgen

40 Therapiefolgen (beteiligte Faktoren) Operation Tumor Chemotherapie Radiotherapie Spätfolgen

41 Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Wachstumsverzögerung / SDH Substitution Abhängigkeit von Zielvolumen und zusätzlicher Chemotherapie Regression der Endgröße Ogilvy et al., 1995 Jahre

42 120 Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Ependymom / alleinige 3 D RT nur Tumorgebiet / IQ IQ Baseline (p=0.034) Age < 3 vs. Age > 3 All patients Age > 3 years Age < 3 years Time (months) Merchant et al., 2004

43 Inzidenz und Risiko für Zweittumoren bei Kindern mit therapierten Tumorerkrankungen (0 bis 17 Jahre) SEER 1973 bis 2002 / USA (Inskip et al., 2007) (Bisher einzige publ. Serie mit Beobachtet / Erwartet Kalkulation) Prim. Tumor Gesamt Beob. (%) Erwartet (Fälle) Überzählig (Fälle) Leukämien (0,9%) 12,71 50,29 (0,7%) 5,0 M.Hodgkin (5,9%) 11,40 99,60 (5,3%) 9,7 ZNS-Tumoren (1,4%) 10,90 58,10 (1,2%) 6,3 Nephroblastom (1,2%) 2,84 12,16 (0,9%) 5,3 Ewing Sarkom (3,1%) 1,24 14,76 (2,8%) 12,9 Weichteilsarkome (1,7%) 5,9 27,1 (1,4%) 5,5 B/E Verhältnis Therapien bestehen aus (neben der Operation) : - vorwiegend Chemotherapie (Leukämien, Nephroblastom), - vorwiegend Bestrahlung (ZNS-Tumoren), - kombinierten Therapien (M. Hodgkin, Ewing Sarkom, Weichteilsarkome)

44 Inzidenz und Risiko für Zweittumoren bei Kindern mit therapierten Tumorerkrankungen (0 bis 17 Jahre) SEER 1973 bis 2002 / USA (Inskip et al., 2007) (Bisher einzige publ. Serie mit Beobachtet / Erwartet Kalkulation) Das relative Risiko A ) für eine soliden Tumor (2. Tumor) nach alleiniger RT : 2,8 fach nach alleiniger Chx : 2,1fach nach Chx./RT : 3,2 fach B) für eine akute nicht-lymphatische Leukämie (2.Tumor) nach alleiniger RT : 2,5 fach nach alleiniger Chx : 13,9 fach Bestrahlung mit Chemotherapie und alleinige Chx. : hohes Risiko für 2. Malignom

45 Fazit / Ausblick Essentieller Bestandteil in der kurativen Therapie Prospektive Studien, multimodale Konzepte Integrierung moderner Technologien Qualitätssicherung / Standards Moderne Bildgebung zur RT - Planung Reduktion von Normalgewebsbelastungen Senkung von Nebenwirkungsprofilen Monitoring der Dosisbelastungen Modelle zur Risikoabschätzung / Planoptimierung Einbettung in nationale / internat. Netzwerke Optimierung durch interdiszipl. Konzepte

46 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit