Aktuelle Aspekte zur Therapie und Prognose - Radiotherapie -

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1 Aktuelle Aspekte zur Therapie und Prognose - Radiotherapie - R.-D. Kortmann / Leipzig

2 Besonderheiten Histologischer Typ pilocytäres Astrocytom Lokalisation supratentorielle Mittellinie ( Optikusgliome ) Neurofibromatose multiple Tumoren, ausgedehnte Prozesse Spätfolgenprofil neurokognitive Defizite endokrinologische Defizite

3 Fragestellungen Identifizierung von Risikofaktoren Bestrahlung Dosisfindung Rolle der Brachytherapie Chemotherapie / Stellenwert Auswahl des Protokolles Molekulargenetische Risikoprofile Therapiestratifizierung Therapiefolgen (Op. Chx., RT) Neurokognitive Defizite Neurologische Defizite Endokrinologische Defizite

4 Radiotherapie ist / war traditionell die Therapie der Wahl nach der Operation Erhalt der Sehkraft Tumorkontrolle Visus 0.1 MR Konf. RT 54 Gy 3 Jahre n. RT Visus 1.0

5 Progressionsfreies ÜL / Radiotherapie Autor Fallzahl PFS Follow up Jenkin et al., RT postoperativ: 65% RT bei Progression: 65% 15 J. Gajjar et al., RT bei Progression: 70% 4 J. Tao et al., RT bei Progression: 82% 15 J. Karim et al., 1996 Flickinger et al., 1988 Kovalic et al., RT 59,4Gy: 50% PFS 5 J. 12 RT > 45Gy: 100% PFS 5 J. 30 RT > 40 Gy: 90% PFS 5 J. Grabenbauer et al., RT Gy: 87% RT 45,1-60 Gy: 90% PFS 5 J.

6 Strahlentherapietechniken Fraktionierte, externe Radiotherapie (3 D konformal) Heutiger Standard Brachytherapie Radiochirurgie Stereotaktische Einzeit-RT Radiochirurgie (auch fraktioniert) Protonentherapie fraktionierte, externe RT ( 3 D konformal )

7 Operation / Klinische Diagnose komplette Resektion 367 HIT-LGG 1996-Studie inkomplette Resektion/ klin. Diagnose PD 46 (1 DOD) keine Symptome 243 PD Zweitoperation nicht bekannt PD 102 (14 DOD) PD sofortige Therapie 226 Nicht-chirurgische Therapie 361 Beobachtung 698 ( 65,9 % ) 215 Chemotherapie nur Chemotherapie Therapie: Radiotherapie 34 Chemotherapie 25 ( 34,1 % ) Radiotherapie nur Strahlentherapie Therapie: Chemotherapie

8 Multizentrische prospektive kooperative Studie SIOP/GPOH Low grade glioma im Kindesalter von 1996: Ergebnisse nach Strahlentherapie (Deutschland) 3-Jahres-PFS seit RT-Beginn: 69,6% RT-Gruppe n=144 Chx-RT-Gruppe n=33 Therapiegruppen: 70 % 68 % Externe RT: Brachytherapie: Alter: < 1J. 1-4 J J. >10 J. 68,5 % (p=0,29) 73,5 % n=3: 33% n=24: 89% n=90: 71% n=60: 62% (p=0,027)

9 SIOP HIT LGG 96 / sof. RT versus RT nach Chx. Progressionsfreies ÜL Gesamt ÜL Wahrscheinlichkeit Sof. RT : n = 91 5 Jahre PFS : 60.3% RT nach Chx. : n = 19 5 Jahre PFS : 43.8% Sof. RT : n = 91 5 Jahre OS : 93.4% RT nach Chx.: n = 19 5 Jahre OS : 94.4% p=n.s. p=n.s. Scheiderbauer et al., 2005

10 SIOP HIT LGG 96 / Externe RT versus Brachytherapie Progressionsfreies ÜL Gesamt ÜL Wahrscheinlichkeit Externe RT : n = 68 5 Jahre PFS : 64.3% Brachytherapie : n = 42 5 Jahre PFS : 60.3% Externe RT : n = 68 5 Jahre ÜL : 93.0% Brachytherapie : n = 42 5 Jahre ÜL : 95.5% Scheiderbauer et al., 2005

11 Moderne Bestrahlungstechniken / Ergebnisse Autor Dosis Pat. Ergebnis Nachb Debus et al., 1999 Median 52.4 Gy / Gy Sicherheitssaum 7 mm 10 5 J. PFÜ : 90%, 5 J. Gesamt-ÜL : 100% Keine Akuttoxizität Mon. Merchant et al., 2002 Median Gy / 1.8 Gy Sicherheitssaum 15 mm 38 4 Rückfälle (3 innerhalb CTV, 1 Feldrandrezidiv 17 Mon. Saran et al., 2002 Median Gy / Fr. Sicherheitssaum 5 bis 10 mm 14 3 J. PFÜ : 87%, 3 J. Gesamt-ÜL : 100% 1 Rückfall innerhalb GTV 33 Mon. Hug et al., 2002 Protonen CGE 1,8 Gy Sicherheitssaum : k.a. 27 Lokale Kontrolle Überleben Hemisph. 71% 86 % Dienceph. 87% 93% Hirnstamm 60% 60% 3,3 Jahre Marcus et al., 2005 Stereotaktische Konvergenztechnik Median 52,2 Gy / 1,8Gy 2 mm Sicherheitssaum 81 5 J./ 8 J PFÜ : 82,5% / 65% 5 J./ 8 J. Gesamt-ÜL : 97,8% / 82% 6 lokale Rückfälle Alle innerhalb RT-Feld 6,9 Jahre

12 Event-free survival (EFS; gold line) and overall survival (OS; blue line) for pediatric patients with low-grade glioma Merchant, T. E. et al. J Clin Oncol; 27:

13 Stereotaktische Konvergenztechnik Progressionsfreies Überleben 50 Kinder, med. Alter : 9 Jahre 35 : pilocyt Astrocytom 15 : andere WHO II Gliome Sehbahn : 37 Hemisph. : 5 / HSG : 8 5 Pat. NF 1 pos Progress n. Chx. : 12 Progress n. Op. : 38 Median 52,2 Gy / 1,8Gy 2 mm Sicherheitssaum 5 J./ 8 J PFÜ : 82,5% / 65% 5 J./ 8 J. Gesamt-ÜL : 97,8% / 82% 6 lokale Rückfälle Alle innerhalb RT-Feld Marcus et al., 2005

14 Niedriggradige Gliome / Studienkonzepte / Kindesalter SIOP LGG 2004 / Design Flow diagram of the study Operation / Clinical diagnosis Complete Incomplete/No surgery No symptoms/ No progression Indication for treatment Young Age under 8 Years Decision for treatment Old Age 8 years and older Observation Chemotherapy Radiotherapy Relapse Children without NF1 Children intracranial tumor site Progression Randomization with NF1 target volume 54,0 Gy Intensified Indurction Vincristin + Carboplatin+ Etoposide Standard Induction Vincristin+ Carboplatin

15 SIOP LGG 2004 Radiotherapie (Deutschland) Anzahl erwarteter und rekrutierter Patienten bis Januar Anzahl Patienten Soll Ist Jahr

16 SIOP LGG 2004 Radiotherapy (Germany) LGG of Chiasmatic and Hypothalamic area/ Role of Radiotherapy Event free survival (PFS), n = 6 events / 25 patients 3 y EFS: 68 % + 11 % Survival function Cumulative survival n =6 patients with PD The three year event free survival for children with LGG of chiasmatic and hypothalamic area is 68%. 1 patient died of disease EFS n = 18 patients with SD or Regression

17 Thalamic-chiasmatic glioma / radiotherapy Visual function after radiotherapy optic glioma Author N Total dose Improved Stable Worse Taveras et al., to 15 Gy Vision Kalifa et al, Gy Vision Horwich et al., Gy Acuity (23) 10 Vis.field (23) 4 Danoff et al, Gy Vision Flickinger et al., Gy Wong et al., Gy Pierce et al., ,6 Gy Bataini et al., Gy Acuity 25 Vis. Field 19 Tao et al., 1997 [69] Gy Vision Cappelli et al., n.m. Vision

18 SIOP LGG 2004 Radiotherapy (Germany) LGG of Chiasmatic and Hypothalamic area/ Role of Radiotherapy Visual acuity: right eye before and after radiotherapy Before Radiotherapy After Radiotherapy (best) n = 5/25 (20%) n = 9/25 (36%) n = 0/25 n = 0/ n = 1/25 (4%) n = 1/25 (4%) n = 1/25 (4%) n = 1/25 (4%) n = 1/25 (4%) n = 2/25 (8%) Perception of light n = 0/25 n = 0/25 No perception of light n = 0/25 ( blind ) n = 2/25 (8%) ( blind ) Compromised, grading not available n = 1/25 (4%) n = 0/25 Not done/no data n =16/25 (64%) n = 8/25 (32%)

19 SIOP LGG 2004 Radiotherapy (Germany) LGG of Chiasmatic and Hypothalamic area/ Role of Radiotherapy Visual acuity: left eye before and after radiotherapy Before Radiotherapy After Radiotherapy (best) n = 7/25 (28%) n = 10/25 (40%) n = 0/25 n = 1/25 (4%) n = 2/25 (8%) n = 3/25 (12%) n = 0/25 n = 0/ n = 0/25 n = 0/25 Perception of light n = 1/25 (4%) n = 0/25 No perception of light n = 0/25 ( blind ) n = 1/25 (4%) ( blind ) Compromised, grading not available n = 0/25 n = 1/25 (4%) Not done/no data n =15/25 (60%) n = 8/25 (32%)

20 Radiosurgery / Gamma Knife Author Dose Patients Outcome Follow-up Ganz et al., 1994 Grabb et al., 1996 Somaza et al., 1996 Lim et al., 1996 Kida et al., 2000 Boethius et al., 2002 Hadjipanais et al.,2002 Heppner et al., Gy 7 pat. 8 tumours No acute side effects 1 CR, 4 PR, 3 SD / OS 100% Gy 13 4 trans. Edema, 4 CR, 5 PR, 2 SD, 2 PD, OS 100% 15 Gy 9 PFS 100% Overall survival 100% Gy 2 No side effects, decrease tumour size both pat. 12 Gy 12 (Astro I) Gy 19 (16 childr.) PR :7, SD 4, PD 1 Control : 18/19 pat. 85% vol.-reduction 15 Gy 37 CR 10, PR 8, SD 7 Delayed PD : 12 (32,4%) 15 Gy 49 (21 pilocyt. A.) 5 year PFS : 41% 8/49 DOD (16.3%) 21 mon. 21 mon. 19 mon mon mon. 5.7 years 28 mon. 63 mon.

21 Radiosurgery 5 year old boy, residual disease after surgery. Gamma-knife. 10 Gy (margin, maximum : 25 Gy) Karolinska / Stockholm Before radiosurgery 1 year after radiosurgery Boethius et al., 2002

22 Radiosurgery 5 year progression free survival, 49 patients (21 pat. pilocyt. Astrocytoma) Gamma - knife : 15 Gy periph. dose 5 year PFS : 41% Heppner et al., 2002

23 Brachytherapy 12 children. Pilocytic astrocytoma. Iodine-125 temporary implants. 60Gy, tumour margin Herrera et al., 2007

24 Brachytherapy 12 children. Pilocytic astrocytoma. Iodine-125 temporary implants. 60Gy, tumour margin 12 patients : OS 83.3% Herrera et al., 2007

25 Radiosurgery / interstitial brachytherapy Author Herrera et al., 2007 Peraud, Kreth et al Technique Dose Iodine Gy temporary < 4 cm diam. Iodine Gy Temporary < 4 cm diam. Patients Outcome Followup 12 Age : 8-17 years (mean : 8.7 years) Pilocyt. A. only 11 Age : 11 mon 16 years (mean : 6.8 years) Astr. I : 6 pat. Astr. II : 5 pat. Initial vol. : 17.9 ml Volume reduction 12 mon. : 26.5% 24 mon : 8% OS : 83.3% Initial vol. : 14.9 ml Volume reduction CR : 4 pat. PR : 7 pat. OS : 100% 3-36 mon mon.

26 Protonentherapie Protonen Photonen Jahraus et al., 2006 Hug et al., 2002

27 Neurokognitive Funktion / moderne RT Techniken Autor Pat. Alter Dosis Ergebnis Debus 10 med. med 2/10 Lern J Gy probleme (NF 1 pos.) Hug 27 n.m Kein Abfall in der CGE Lansky performance scale Fouladi 36 mittl. med. FSIQ : 85.9 Diagnose J Gy 5 Jahre n. RT : 91.5

28 Modeled intelligence quotient (IQ) scores after conformal RT by age for pediatric low-grade glioma Merchant, T. E. et al. J Clin Oncol; 27:

29 Hormone replacement therapy and therapy for precocious puberty after conformal RT for pediatric low-grade glioma Merchant, T. E. et al. J Clin Oncol; 27:

30 Hippocampus Leistungen Lernen Gedächtnis Aufmerksamkeit Handlungsfunktionen Neurogenese Entwicklung Regeneration

31 RT hemmt die Proliferation neuronaler Vorläuferzellen Hippocampus Wachstum von Vorläuferzellen in vitro ( Ratte) = 0 Gy = 2 Gy = 10 Gy Monje et al. 2002

32 3 D konformale RT

33 Prospektive Erhebung der Dosisexposition Dosis Volumen Histogram / Linker Hippocampus Integrale Dosisverteilung Unter Berücksichtigung funktionell relevanter Regionen Hippocampus Hypothalamus 2 D / convent. 3 D conformal Thalamus Hypophyse Ganzhirn Temporallappen

34 Zusammenfassung RT hochwirksam Fraktionierte RT / Therapiestandard Moderne Photonen - Techniken / Protonen Verkleinerung des Sicherheitssaumes (5mm) Integrale Dosisverteilung / Risikoorgane Molekulargenetische Faktoren Identifikation von Risikogruppen (Dosiseskalation?) RT nach Versagen der Chx. Stellenwert / Risikoprofile (progn. Faktoren, molek.- Muster) Besonderheiten / Brachyth. / stereotakt. Einzeit-RT Stellenwert noch unklar Auswertung: keine spez. Protokollfragestellung Endpunkt : Lebensqualität / neurokog. / Endokr. Korrelierung mit integralen Dosisverteilungen

35 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit