Aus der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie der Universität zu Köln Kommissarischer Leiter: Universitätsprofessor Dr. med. R.-P.

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3 Aus der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie der Universität zu Köln Kommissarischer Leiter: Universitätsprofessor Dr. med. R.-P. Müller Erstrezidivanalyse der HD10- und HD11-Studie der GHSG Vergleich des Rezidivmusters mit der durchgeführten Involved Field - Radiotherapie und den Ergebnissen des radiotherapeutischen Panels Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Hohen Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln vorgelegt von Georg Eckhard Kuhnert aus Düsseldorf Promoviert am

4 Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln 2012

5 Dekan: Universitätsprofessor Dr. med. Dr. h.c. Thomas Krieg 1. Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. H.-Th. Eich 2. Berichterstatter: Professor Dr. med. J.B.L. Wolf Erklärung Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Dissertationsschrift ohne unzulässige Hilfe Dritter und ohne Benutzung anderer, als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe; die aus fremden Quellen direkt oder indirekt übernommenen Gedanken sind als solche kenntlich gemacht. Bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des Manuskriptes habe ich Unterstützungsleistungen von folgenden Personen erhalten: Herrn Universitätsprofessor Dr. med. Hans Theodor Eich, Direktor der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie Radioonkologie des Universitätsklinikums Münster. Herrn Dr. med. Christian Zimmermann, Assistenzarzt der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie. Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit nicht beteiligt. Insbesondere habe ich nicht die Hilfe eines Promotionsberaters in Anspruch genommen. Dritte haben von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertationsschrift stehen. Die Arbeit wurde von mir bisher weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt und ist auch noch nicht veröffentlicht. Köln, den Georg Eckhard Kuhnert

6 Die dieser Arbeit zugrunde liegenden Daten wurden ohne meine Mitarbeit in der Studienzentrale der German Hodgkin Study Group sowie an allen teilnehmenden Zentren ermittelt. Die Dokumentation des Rezidivs in Form von Röntgenfilmen (Simulations- und Verifikationsaufnahmen), CT, MRT und/oder zugehörigen Befunden wurde gemeinsam mit Herrn Dr. med. Christian Zimmermann, Assistenzarzt der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie ausgewertet.

7 Danksagung Ich danke Herrn Universitätsprofessor Dr. med. R.-P. Müller, Direktor der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie der Universität zu Köln, für die Möglichkeit meine Dissertationsschrift in seiner Klinik anfertigen zu dürfen. Besonders möchte ich mich bei Herrn Universitätsprofessor Dr. med. Hans Theodor Eich, Direktor der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Universitätsklinikum Münster, für die Überlassung dieses Themas und die intensive Betreuung bei der Erstellung dieser Arbeit bedanken. Weiterhin bedanke ich mich bei Herrn Thomas Schober für die Aufarbeitung und zur Verfügungstellung der statistischen Daten. Mein Dank gilt auch Herrn Universitätsprofessor Dr. med. Andreas Engert, Leiter der German Hodgkin Study Group (GHSG), sowie seiner gesamten Arbeitsgruppe für die Möglichkeit Ergebnisse von Studienarbeiten für die Erstellung meiner Dissertation zu verwenden. Zum Schluss möchte ich mich bei Herrn Dr. med. Jan Kriz, Wissenschaftlicher Mitarbeiter der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Universitätsklinikum Münster, für die Unterstützung bei der Korrektur dieser Arbeit bedanken.

8 Meiner Frau Tamara und meiner Familie gewidmet

9 Inhaltsverzeichnis 1 EINLEITUNG GESCHICHTE ALLGEMEINES HISTOPATHOLOGISCHE KLASSIFIKATION KLINISCHE EVALUATION UND STAGING DIE ENTWICKLUNG UND ROLLE DER STRAHLENTHERAPIE DAS HODGKIN LYMPHOM - AKTUELLER STAND EPIDEMIOLOGIE UND ÄTIOLOGIE HISTOLOGIE KLINIK STAGING UND AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE THERAPIEKONZEPTE BEI FRÜHEN GÜNSTIGEN STADIEN THERAPIEKONZEPTE BEI FRÜHEN UNGÜNSTIGEN STADIEN THERAPIEKONZEPTE BEI FORTGESCHRITTENEN STADIEN MATERIAL UND METHODEN BEGRIFFE UND DEFINITIONEN DEFINITIONEN DER VERWENDETEN BEGRIFFE LYMPHKNOTENREGIONEN UND LYMPHKNOTENSTATIONEN HINTERGRUND STUDIENAUFBAU STUDIENAUFBAU DER HD 10-STUDIE: STUDIENAUFBAU DER HD 11-STUDIE: HD 10 STUDIE UND HD 11 STUDIE: DAS QUALITÄTSKONTROLLPROGRAMM ZIEL UND AUFBAU DIESER ARBEIT ERGEBNISSE VERTEILUNG DER ERSTREZIDIVARTEN ANTEILE DER ERSTREZIDIVARTEN HD10-STUDIE - VERTEILUNG DER ERSTREZIDIVE AUF DIE LYMPHKNOTEN- STATIONEN HD11-STUDIE - VERTEILUNG DER ERSTREZIDIVE AUF DIE LYMPHKNOTEN- STATIONEN HD10 - BEFALLSMUSTER IN DEN THERAPIEARMEN HD11 - BEFALLSMUSTER IN DEN THERAPIEARMEN PANELBEWERTUNG RELEVANTE PROTOKOLLVERSTÖßE BEWERTUNG DER INVOLVED-FIELD RADIOTHERAPIE

10 Inhaltsverzeichnis 4 DISKUSSION ZUSAMMENFASSUNG LITERATURVERZEICHNIS ANHANG ABBILDUNGSVERZEICHNIS TABELLENVERZEICHNIS LEBENSLAUF

11 Einleitung 1 Einleitung 1.1 GESCHICHTE Allgemeines Thomas Hodgkin wurde am 17. August 1798 in Pentonvile (London, England), als Sohn einer Quaker-Familie geboren. Im Jahre 1832 veröffentlichte Thomas Hodgkin einen Artikel mit dem Titel On Some Morbid Appearances of the Absorbent Glands and Spleen, welchen er auch in zwei Vorträgen (10. u ) vor der Medical Chirugical Society präsentierte [Hodgkin 1832] 63. In diesem beschrieb er die pathologischen Organveränderungen von sieben Autopsiefällen aus den Jahren 1826 bis 1830 am Guy s Hospital in London. Bei sechs dieser Fälle handelte es sich um seine eigenen Untersuchungen, der siebte Fall war ein Beitrag von Robert Carswell [Fraga 2007] 48. Insbesondere fielen ihm die bei fast allen Patienten vorliegenden Milzvergrößerungen und die massiven Lymphknotenschwellungen auf. Er stellte die Vermutung auf, das es sich bei den von ihm entdeckten Veränderungen nicht um entzündliche Prozesse, sondern vielmehr um tumoröse Veränderungen handeln müsse. Allerdings wurden seine Beobachtungen zuerst nicht weiter beachtet. Erst im Jahre 1856 griff Sir Samuel Wilks unwissentlich das von Hodgkin bereits beschriebene Krankheitsbild in seiner Abhandlung Cases of ladarceous disease and some allied affections. With remarks wieder auf. Er ergänzte deshalb sein Werk um einen Appendix, welcher auf die Entdeckung Hodgkin s verwies [Wilks 1856] 127. Nach der Kollektion weiterer 15 Fälle veröffentllichte Wilks 1865 seine Arbeit Enlargement of the lymphatic glands and spleen (or Hodgkin s disease) with remarks, in der er unmissverständlich Hodgkin s Beobachtungen darstellt, um Verwechslungen mit einer von ihm beschriebenen morphologisch ähnlichen Erkrankung zu vermeiden [Wilks 1865] 128. Diese Veröffentlichung sollte Hodgkin s Namen untrennbar mit dieser Erkrankungsentität verbinden. Seit Beginn der 1860er Jahre hatten bereits mehrere europäische Wissenschaftler vor allem in Deutschland, Frankreich und England die typischen Riesenzellen des Hodgkin Lymphoms (vormals Morbus Hodgkin) beschrieben [Rather 1972] 104. Hierzu gehören Ollivier und Ranvier (1867), Tuckwell (1870), 3

12 Einleitung Bristowe und Pick (1870), Langhans (1872), Greenfield (1878) und Gowers (1879). Insbesondere trug Greenfield im Jahr 1878 die erste bekannte Zeichnung dieser Zellen bei. Trotzdem wurde in erster Linie Carl Sternberg (1898) und Dorothy Reed (1902) die Entdeckung dieser Zellen zugeschrieben, da sie als erste eine ausführliche Beschreibung der Histopathologie des Hodgkin Lymphoms veröffentlichten [Sternberg 1898, Reed 1902] 119, 105. Sternberg nahm als Ursache für die Erkrankung die Tuberkulose an. Dorothy Reed erkannte im Jahre 1902 die Krankheit erstmals als eigenständig, nahm aber eine inflammatorisch reaktive Proliferation und nicht ein tumoröses Geschehen als Ursache an. Sie folgerte: We believe then, from the descriptions in the literature and the findings in eight cases examined, that Hodgkin s disease has a peculiar and typical histological picture and could thus rightly be considered a histopathological disease entity. In Anbetracht des wichtigen Beitrags, den Sternberg und Reed bei der histologischen Erforschung dieser Erkrankung geleistet hatten, wurden diese Riesenzellen Hodgkin-Reed- Sternberg-Zellen genannt. Im Jahre 1887 hatten Pel und Ebstein, das nach ihnen benannte, seltene aber typische Fiebermuster des Hodgkin Lymphoms beschrieben [Pel 1887] 95. Diese Zellen haben sich in der Folge als pathognomonisch für das Krankheitsbild des Hodgkin-Lymphoms erwiesen und grenzen somit die Hodgkinvon den Non-Hodgkin-Lymphomen ab Histopathologische Klassifikation In den ersten beiden Jahrzehnten des letzten Jahunderts wurde die Histologie des Hodgkin Lymphoms, ohne einen bedeutenden Durchbruch in der histologischen Einteilung zu erreichen, weiter erforscht. Ziel war es eine Einteilung von Subkategorien innerhalb der breiten Rubrik des Hodgkin Lymphoms zu erreichen, die eine effektive Prognose bezüglich der Malignität und der damit verbundenen Therapiemöglichkeiten erlaubte. Einen ersten bekannten Schritt in diese Richtung unternahm Ewing 1928, als er den Terminus Hodgkin s sarcoma einführte und damit eine seltene, rapide sich verschlechternde, fatale Form des Hodgkin Lymphom s beschrieb [Ewing 1928] 40. Es dauerte aber noch bis zu Jackson und Parker bis ein erster ernsthafter Versuch der histopathologischen Differenzierung des Hodgkin Lymphoms, stattfand [Jackson , Jackson u. Parker ] 68, 69, 70, 71, 72. 4

13 Einleitung Eine Veröffentlichung Rosenthals von 1936 enthielt zwar die erste bekannte histopathologische Klassifikation, wurde jedoch nicht weiter wahrgenommen [Rosenthal 1936] 111. Jackson beschrieb im Jahre 1937 mehrere Fälle, die morphologisch dem Hodgkin Lymphom ähnelten, aber sich durch einen bemerkenswert gutartigen und indolenten Verlauf darstellten [Jackson 1937] 68. Er gab dieser Form den Namen Early Hodgkin s disease. Dieser Name wurde später von Jackson und Parker in Hodgkin s paragranuloma umgewandelt [Jackson u. Parker 1944b+1947] 71, 72. Sie unterschieden: 1. Hodgkin s Granulom, 2. Hodgkin s Sarkom und 3. Hodgkin s Paragranulom. Insbesondere die Entität Paragranulom war in den folgenden Jahren starker Kritik unterworfen [Robb-Smith 1947, Harrison 1952, Lumb 1954] 106, 59, 88. Im wesentlichen jedoch blieb die Klassifikation nach Jackson und Parker in den nächsten beiden Jahrzehnten unverändert. Das Hauptproblem ihrer Klassifikation war die unzureichende praktisch-klinische Anwendbarkeit. Durch die Arbeiten von Smetana und Cohen 1956 sowie detaillierter durch Lukes et al wurde der neue Subtyp Noduläre Sklerose eingeführt [Smetana 1956, Lukes ] 116, 84, 85, 86. Interessanterweise hatte Greenfield schon ca. 80 Jahre vorher die noduläre Sklerose histologisch beschrieben. Etwa zur gleichen Zeit wurde ein weiterer Subtyp, die noduläre (follikuläre) Variante der lymphozyten prädominanten Form des Hodgkin Lymphoms, durch die Arbeit von Rappaport, Winter und Hicks eingeführt [Rappaport 1956] 102. Diese Veröffentlichungen mündeten in den Vorschlag einer neuen praktikableren Klassifikation. Sie wurde im Rahmen einer Konferenz über Obstacles to the Control of Hodgkin s disease in Rye, New York, im September 1965 vorgestellt und teilt das Hodgkin Lymphom histopathologisch in die folgenden vier Subtypen: Lymphozytenprädominanz, Noduläre Sklerose, Gemischte Zellularität und Lymphozytendepletion [Lukes 1966] 87. Diese Klassifikation wurde 1971 durch Rappaport et al. teilweise revidiert [Rappaport 1971]

14 Einleitung Die folgende Tabelle zeigt die Entwicklung der histopathologischen Einteilung des Hodgkin Lymphoms im Laufe der Jahrzehnte: Abbildung 1.1 Die histopathologische Einteilung des Hodgkin Lymphoms im Rahmen der Rye- Konferenz blieb die nächsten 25 Jahre gültig, obwohl bereits Lennert und Mestdagh in einer detailierten Studie von 50 atypischen Fällen des Hodgkin Lymphoms innerhalb des lymphozytenprädominanten Subtyps eine weitere Variante entdeckt hatten, die sich zu diesem Zeitpunkt einer klaren Klassifikation entzog [Lennert 1968] 81. Aufgrund immunhistologischer und klinischer Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass sich eine noduläre lymphozytenprädominierende Form des Hodgkin Lymphoms von der lymphozytenreichen klassischen Form und den anderen Subtypen des Hodgkin Lymphoms deutlich unterscheiden lässt. Im Rahmen der REAL-Klassifikation wurde deshalb die noduläre lymphozytenprädominierende Form von den anderen (klassischen) Formen des Hodgkin Lymphoms abgegrenzt. Der Gruppe der klassischen Subtypen wurde die lymphozytenreiche klassische Form als Subtyp zugeordnet [Harris 1994] 57. In der von der Weltgesundheitsorganisation 1999 vorgeschlagenen Klassifikation wurde diese Einteilung im wesentlichen beibehalten [Harris 1999] 58. 6

15 Einleitung Klinische Evaluation und Staging Die klinische Evaluation und das Staging des Hodgkin Lymphoms dienen folgenden Zielen: 1. Sicherung der Diagnose 2. Bestimmung des Ausmaßes und der Verteilung der Erkrankung 3. Feststellung der körperlichen Konstitution zur Festlegung der optimalen Therapie 4. Herausarbeitung einer Prognose Da in den Anfängen des Hodgkin Lymphom-Stagings noch keine Therapie zur Verfügung stand, orientierten sich diese Staging-Klassifikationen an der klinischen Progression der Erkrankung. Die erste bekannte Klassifikation datiert auf das Jahr 1865 und beschreibt drei Stadien: 1. latent, 2. progressiv 3. kachektisch [Wilks 1865] 128. Im Jahre 1902 beschrieb Dorothy Reed zwei funktionelle Stadien, ein initiales Stadium mit zunehmender Lymphadenopathie und einem nicht eingeschränkten physischen Befinden, sowie ein fortgeschrittenes Stadium mit Asthenie progressiver Kachexie und Anämie [Reed 1902] 105. Ziegler führte 1911 eine detailliertere Beschreibung des Krankheitsverlaufes mit 11 klinischen Verlaufsmustern ein [Ziegler 1911] 132. Diese Verlaufsmuster wurden 1920 von Longcope und McAlpin zu 7 klinischen Formen kondensiert: 1. lokalisiert, 2. mediastinal, 3. generalisiert, 4. akut, 5. larval, 6. splenomegalitisch und 7. osteoperiostitisch [Longcope 1920] 83. Die ersten Vorläufer des heutigen anatomischen Stagings wurden 1944 von Jackson und Parker [Jackson 1944] 70, 71 und 1951 von Craver [Craver 1951] 15 vorgestellt. Insbesondere Craver s Einteilung in die drei Kategorien: 1. lokalisierte Erkrankung, 2. regionale oder intermediäre Erkrankung und 3. generalisierte Erkrankung stellte einen ersten wichtigen Schritt in Richtung auf das heutzutage gültige Klassifikationsschema dar. Obwohl gerade Cravers Einteilung einen wichtigen Fortschritt darstellte, litt sie insbesondere unter der Tatsache, dass ihre Termini lokalisiert und regional unterschiedlich interpretiert wurden. Vera Peters schlug eine exaktere Einteilung nach drei Stadien vor: Stadium I umfasste den Befall einer einzelnen Lymphknotenregion oder einen einzelnen Lymphombefall irgendwoanders im Körper, Stadium II umfasste 2 oder mehr 7

16 Einleitung proximale Lymphknotenregionen entweder ober- oder unterhalb des Diaphragmas, Stadium III umfasste den Befall von 2 oder mehr Lymphknotenregionen ober- und unterhalb des Diaphragmas. Die größere Spezifität und Exaktheit der Staging- Klassifikation von Peters 1950, vor allem nach ihrer Modifikation durch Einführung von Allgemeinsymptomen im Stadium II durch Peters und Midlemiss 1958, führte zu ihrer schnellen weltweiten Akzeptanz [Peters ] 96, schlugen Kaplan et al. einige Änderungen zur weiteren Präzisierung des von Peters et al. veröffentlichten Stagings vor [Kaplan 1964] 75. Letztendlich wurde die Umsetzung dieser Vorschläge auf der Rye-Konferenz in New York im September 1965 international beschlossen [Rosenberg 1966] 107. Unter anderem wurden Lymphknotenketten zum Zwecke des Stagings zu Regionen zusammengefasst. Außerdem wurden das Stadium IV (disseminierter Befall) sowie die A- und B- Symptomatik in allen Stadien eingeführt. Nachdem in den folgenden Jahren wesentliche Verbesserungsvorschläge durch Musshoff et al., aber auch durch Peters und Rosenberg vorgelegt wurden, wurden im April 1971 auf dem Workshop über das Staging der Hodgkin Erkrankung in Ann Arbor (Michigan, USA) diese Vorschläge aufgegriffen und in ein neues Staging-Konzept übenommen [Carbone 1971, Rosenberg 1971] 13, 108. Im Jahre 1989 fand bei dem Workshop in den Cotswolds (England) die letzte große Ergänzung/Überarbeitung des Hodgkin- Lymphom-Stagings statt, welche u. a. die CT in Bezug auf die Erkennung eines intraabdominellen Befalls würdigte [Lister 1989] Die Entwicklung und Rolle der Strahlentherapie Im Jahre 1902 berichtet Pusey, ein Dermatologe, erstmals von Versuchen das Hodgkin Lymphom mit Hilfe von Röntgenstrahlen zu behandeln [Pusey 1902] 99. Im Jahre 1904 fasste er seine gemachten Erfahrungen in einer Arbeit mit dem Titel " The Practical Application of the Roentgen Rays in Therapeutics and Diagnosis." Zusammen [Pusey 1904] 100. Im Jahre 1905 präsentiert Pusey seine erfolgreichen Ergebnisse vor der Chicagoer Chirurgischen Gesellschaft und verweist hierbei nochmals auf die erfolgreiche Bestrahlung auch von Hodgkin Lymphomen [Pusey 1905] 101. Aber die Röntgenbestrahlung bei der Therapie des Hodgkin Lymphoms sollte die nächsten 50 Jahre rein palliativ bleiben. Die Entwicklung der "Coolidge Röhre", einer Glühkathoden-Vakuumröhre mit aktiver Elektronenentladung in den 8

17 Einleitung 1920 Jahren bot einen verlässlicheren Strahl mit verbesserter Härte und Penetrationsvermögen im Vergleich zu den bis dahin verwendeten Gas-Röhren. Dies machte die Entwicklung der Orthovolt-Röntgentherapie mit Energien zwischen 200 und 250 kv möglich. Für viele Jahre war dies der Therapiestandard. Später folgte das Telekobalttherapiegerät und schließlich ermöglichte die Einführung des Linearbeschleunigers die kurative Therapie. Einer der Protagonisten der Orthovolt- Ära war Rene Gilbert, ein schweizer Radiologe. Gilbert viel auf, das Rezidive häufig an initial befallene und zu knapp bestrahlte Lymphknotenregionen angrenzten und begann deshalb die angrenzenden, nicht klinisch, aber suspekt mikroskopisch befallenenen Lymphknotenregionen, mitzubestrahlen. Im Jahre 1931 veröffentlichte Gilbert zusammen mit Babaiantz die Ergebnisse dieser Therapieversuche in der "Acta Radiologica" [Gilbert 1931] 49. Gilbert's Arbeit bildete die Grundlage für Vera Peters und Henry S. Kaplan's Forschung. Vera Peters bestrahlte bei Ihren Patienten nicht nur die befallenen Lymphknotenregionen, sondern auch prophylaktisch klinisch nicht befallene, aber mit einem hohen Befallsrisiko behaftete Regionen. Sie berichtete über 10 Jahres-Überlebensraten von 58% im Stadium I und 35% im Stadium II bei Ihren Patienten. Desweiteren konnte Sie ein um 20% verbessertes Ergebnis durch die prophylaktische Bestrahlung der benachbarten Lymphknoten(LK)-Residuen demonstrieren [Peters ] 96,97. Henry S. Kaplan konnte dann 1962 in Stanford mit Hilfe des Linearbeschleunigers die Hochdosis Extended-Field-Radiotherapie (EF-RT) erfolgreich bei seinen Patienten einführen und zeigen, dass eine kurative Therapie mit alleiniger Strahlentherapie zumindest in den Stadien I-II möglich ist [Kaplan ] 74,75. Zu diesem Zeitpunkt machte allerdings auch schon die Chemotherapie, im Rahmen der Gabe alternierender Therapeutika, erhebliche Fortschritte bei der Behandlung des Hodgkin Lymphoms [De Vita 1970] 17,18. Anfänglich diente die Chemotherapie nur als Salvagetherapie nach erfolgter Bestrahlung. Im Laufe der 1970er und 1980er Jahre entwickelte sie sich jedoch, im Rahmen der Einführung effektiverer Therapieregimen, zur Primärtherapie an die sich eine Radiotherapie anschloss. Aktuell hat die Strahlentherapie in den frühen günstigen und ungünstigen Stadien in Form einer, an die Chemotherapie anschließenden, Involved-Field Radiotherapie (IF-RT) weiter Ihren Stellenwert. Bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien favorisieren viele Studiengruppen, wie zum Beispiel die EORTC in ihrer Studie, eine alleinige 9

18 Einleitung Chemotherapie gegenüber einer kombinierten Therapie die aus einer primären Chemotherapie gefolgt von einer IF-RT besteht [Aleman 2003] 1. Hingegen ist die Strahlentherapie initialer Herde 5cm im axialem Durchmesser und einer CTmorphologisch involvierten Milz mit 36 Gy gewöhnlich ein Bestandteil des Stanford V Protokolls im Rahmen der Behandlung von Patienten mit einem Tumorbulk und/oder in fortgeschrittenen Stadien. Die meisten Patienten mit mediastinalem Befall erhielten hierbei ein modifiziertes Mantelfeld [Bartlett 1995, Rosenberg 1996, Horning 2002] 5,141,65. Auch die Standardtherapie der GHSG bei fortgeschrittenen Stadien besteht aus einer Kombination von primärer Chemo-therapie und anschließender konsolidierender Bestrahlung. 1.2 DAS HODGKIN LYMPHOM - AKTUELLER STAND Epidemiologie und Ätiologie Beim Hodgkin Lymphom handelt es sich um eine maligne Erkrankung des lymphatischen Systems. Die Inzidenz liegt in der Europäischen Union sowie den USA bei ca. 3 Neuerkrankungen pro Personen jährlich. Der Anteil des Hodgkin Lymphoms an allen Krebserkrankungen liegt bei etwa 0,5%. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen (m:w 3:2). Es sind drei Altersverteilungsmuster bekannt: Typ I beschreibt die Verteilung in den Entwicklungsländern mit einem Häufigkeitsgipfel im Kindesalter und einer generellen Abnahme im fortgeschrittenen Alter. Typ III stellt die Verteilung in den Industrieländern, mit einem ersten Häufigkeitsgipfel im dritten Lebensjahrzehnt und einem zweiten im siebten Lebensjahrzehnt dar. Dazwischen existiert noch ein Typ II, der bezogen auf das Verteilungsmuster zwischen den beiden o.g. Typen liegt. Die Ätiologie ist unbekannt. Als auslösende Faktoren werden eine HIV- oder EBV-Infektion (3-fach erhöhtes Risiko bei Mononukleose in der Anamnese), immunsuppressive Therapien und toxische Substanzen (z. B. Haarfärbemittel und Holzschutzmittel) diskutiert. 10

19 Einleitung Histologie Die histologische Klassifikation orientiert sich aktuell an der WHO-Definition: I. Klassisches Hodgkin Lymphom (KHL) ca. 93%, davon: 1. Noduläre Sklerose (ca. 60%) 2. Mischtyp (ca. 28%) 3. Lymphozytenreicher Typ (ca. 5%) 4. Lymphozytenarmer Typ (ca. 0,3%) II. Noduläres lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom (NLPHL) ca. 7% Zur Diagnoserstellung wird vor Therapiebeginn die bioptische Sicherung durch Probeentnahme eines Lymphknotens (bevorzugt Kopf-/Halsregion) oder extralymphatischen Gewebes und anschließende histologische und immunhistochemische Aufarbeitung durchgeführt. Die typischen monoklonalen Hodgkin- Reed-Sternberg-Zellen (CD30+, CD15+), die für die Einstufung als Hodgkin Lymphom entscheidend sind, machen nur ca. 1% der Zellen eines befallenen Lymphknoten aus. Die weitaus überwiegende Mehrheit besteht aus einer bunten Mischung reaktiver "Bystander-Zellen". Hierzu gehören CD4+ Lymphozyten, Monozyten, Eosinophile sowie Fibroblasten. Charakteristisch für das noduläre lymphozytenprädominante Hodgkin Lymphom sind die Lymphozytenprä-dominanten (LP-) Zellen. Bedingt durch die großen, oft mehrfach gelappten Kerne, werden sie auch Popkorn-Zellen genannt. LP-Zellen zeigen einen kompletten B-Zell-Phänotyp mit Expression von CD20, CD75 und oftmals CD79a. Die Anwesenheit des latenten EBV-Genoms ist wechselnd stark mit den Subtypen des klassischen Hodgkin Lymphoms assoziiert (je nach Subtyp % EBV+). Im NLPHL fehlt das EBV. Da sich unter der Behandlung die Morphologie des vom Hodgkin Lymphom betroffenen Gewebes stark ändern kann, ist eine histologische Befundung nach Therapiebeginn oft nicht mehr aussagekräftig. Insbesondere kommt es unter dem Einfluss der Chemotherapeutika und/oder der Bestrahlung zu einer Zellverarmung und Vernarbung. 11

20 Einleitung Klinik Die oftmals jungen Patienten stellen sich in der Mehrzahl der Fälle mit einer überwiegend schmerzlosen Lymphknotenschwellung vor allem im Halsbereich (60-80 %) vor. Meist ist die linke Halsseite stärker betroffen als die rechte, der Grund hierfür ist nicht bekannt. Die Axillen sind in ca. 15%, die inguinalen Lymphknoten in ca. 9% der Fälle Erstmanifestationsort der Erkrankung. Ein initial nur infradiaphragmaler Befall kommt selten vor (ca. 10%). Das Mediastinum ist in 50-60% der Fälle betroffen. Insgesamt liegen zum Zeitpunkt der Diagnose bei 80-90% der Patienten Lymphknotenschwellungen vor. Eine bei manchen Patienten entdeckte mediastinale Raumforderung verursacht meist keine klinischen Symptome. Etwa ein Drittel der Patienten stellt sich, vor einer sichtbaren Lymphknotenmanifestation, mit dem klinischen Bild der B-Symptomatik vor. Hierzu gehören unspezifische Symptome wie Fieber ansonsten unklarer Genese (>38 C), Nachtschweiß sowie ein Gewichtsverlust von mehr als 10% des Körpergewichtes in den vergangenen 6 Monaten. Typisch aber selten ist ein wellenförmiger Fieberverlauf (Pel-Ebstein Fieber). Eine klinisch deutliche Mizschwellung ist beim Hodgkin Lymphom weitaus weniger zu beobachten, als bei Non-Hodgkin Lymphomen. Weitere mögliche Symptome sind z.b. Leistungsminderung, Juckreiz und der seltene, lokalisierte Lymphknotenschmerz nach Alkoholgenuss. 12

21 Einleitung Die nachfolgende Tabelle gibt einen Überblick über die Verteilung der histologisch gesicherten Initialbefälle. Region Befallshäufigkeit [%] Waldeyer' scher Rachenring 1-2 Zervikale Lymphknoten rechts links Axilläre Lymphknoten rechts links Mediastinale Lymphknoten Hilus-Lymphknoten Milz Leber 2-6 Paraaortale Lymphknoten Iliakale Lymphknoten Mesenteriale Lymphknoten 1-4 Inguinale Lymphknoten 8-15 Knochemark 1-4 Andere extranodale Regionen (Lunge, Knochen, etc.) Extranodalbefall Tabelle

22 Einleitung Staging und aktuelle Therapiekonzepte Die Stadieneinteilung des Hodgkin-Lymphoms im Rahmen der Studien der German Hodgkin Study Group (GHSG) erfolgt nach einer Modifikation der Klassifikation von Ann-Arbor 1971 [Carbone 1971] 13 und deren Modifikationen im Rahmen des Cotswold-Meetings 1989 [Lister 1989] 82. CS: klinische Stadieneinteilung (ohne Laparotomie) PS: pathologische Stadieneinteilung nach invasiver Diagnostik Stadium I: Nodaler Befall in einer einzigen Region (I,N) oder Vorliegen eines einzigen lokalisierten extranodalen Herdes (I,E). Stadium II: Nodaler Befall (II,N) und/oder lokalisierte extranodale Herde (II,E) in zwei oder mehreren Regionen auf einer Seite des Zwerchfells. Stadium III: Nodaler Befall (III,N) und/oder lokalisierte extranodale Herde (III,E) auf beiden Seiten des Zwerchfells. Stadium IV: Disseminierter Befall einer oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne Befall von Lymphknoten. Lymphatisches Gewebe: Lymphknoten, Milz, Thymus, Waldeyer scher Rachenring. Organe: N = Lymphknoten H = Leber S = Milz L = Lunge M = Knochenmark O = Knochen D = Haut P = Pleura Tabelle

23 Einleitung Risikofaktoren (RF) der GHSG für einen schlechteren Krankheitsverlauf: A) Großer Mediastinaltumor ( 1/3 des Thoraxquerdurchmessers) B) Extranodaler Befall (E-Stadium) C) Befall von 3 Lymphknotenarealen D) Hohe BSG (mit B-Symptomen 50 mm/1 h, ohne B-Symptome 30 mm/1 h) Die früher durchgeführte Staging Laparatomie zeigte einen Milzbefall in 30-40% der Fälle. Allgemeinsymptome: Die Stadien I bis IV erhalten den Zusatz B, wenn ein oder mehrere der oben genannten Allgemeinsymptome vorliegen und den Zusatz A, falls diese fehlen. 15

24 Einleitung Die Wahl der Therapiestrategie aufgrund von früheren Studienergebnissen der GHSG erfolgt anhand der Einteilung des Patienten in eine von drei Risikogruppen: Gruppe Stadium Standardtherapie 1) Frühe günstige Stadien IA-IIB ohne RF HD16 Studie oder 2 x ABVD + 20 Gy IF-RT 2) Frühe, ungünstige Stadien = intermediäre Stadien IA-IIA + mind. 1 RF IIB mit RF c u./o. d HD17 Studie oder 2 x BEACOPP eskaliert + 2 x ABVD + 30 Gy IF-RT HD18 Studie oder 3) Fortgeschrittene Stadien Risikofaktoren: IIB + RF a u./o. b, III + IV 8 x BEACOPP eskaliert + RT von Restlymphomen 2,5 cm oder bei Patienten > 60 J.: 6-8 x ABVD + RT von Restlymphomen 1,5 cm 16 a) Großer Mediastinaltumor ( 1/3 des Thoraxquerdurchmessers) b) Extranodaler Befall (E-Stadium) c) Befall von 3 Lymphknotenarealen d) Hohe BSG (mit B-Symptomen 50 mm/1 h, ohne B-Symptome 30 mm/1 h) Tabelle 1.3 Chemotherapieregimen: ABVD = Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Darcabazin (Wiederholung am Tag 29 des ersten Zyklus) BEACOPP eskaliert (G-CSF ab Tag 8) (Wiederholung am Tag 22 des ersten Zyklus)

25 Einleitung Therapiekonzepte bei frühen günstigen Stadien Die ersten prospektiven randomisierten klinischen Studien wurden von Henry S. Kaplan zusammen mit Saul A. Rosenberg in Stanford ab dem Jahr 1962 durchgeführt. Die L1-Studie schloss Patienten der Stadien I+II ein und sah den Vergleich zwischen dem Standardarm mit 40 Gy IF-RT und dem experimentellen Arm mit 40 Gy EF-RT vor. Es handelte sich um reine Strahlentherapiestudien, die prüfen sollten, ob die IF-RT oder die EF-RT die bessere Therapieoption darstellt. 20 Jahre nach Studienbeginn war das Ergebnis eindeutig: Die Freedom from Progression (FFP-) Rate betrug 46% im IF-RT-Arm und 60% im EF-RT Arm [Rosenberg 1985] 109. Mit der Entwicklung effektiver Chemotherapeutika war inzwischen allerdings die alleinige Strahlentherapie durch klinische Studien, die eine Kombination beider Modalitäten (CMT = Combined Modality Therapy/Treatment) vorsahen, größtenteils ersetzt worden. Viele der ersten Studien, nutzten dabei innerhalb einer CMT immer noch die EF-RT bzw. die totale nodale Bestrahlung (TNI = Total Nodal Irradiation) anstatt einer IF-RT. Diese Modalitäten waren ursprünglich zu Zeiten der alleinigen Radiotherapie entwickelt worden und setzten nun viele Patienten einer unnötigen kombinierten Toxizität im Rahmen einer CMT aus. Die 1974 initiierte Stanford S1-Studie, eine Kombination von primärer Bestrahlung und anschließender MOPP-Chemotherapie, war eine der ersten Studien die die Bestrahlung auf das Involved-Field begrenzte, die EF-RT/TNI diente als Kontrolle [Rosenberg 1985] 109. In Europa wurden wesentliche Beiträge zu dieser Problematik ab den 1980er Jahren durch die Studien und Ergebnisse der EORTC und der GHSG erbracht [Dühmke , Eich 2007, Engert 2007, Müller 2005, Noordijk 1998] 23, 24, 30, 35, 91, 93. Zwei Metaanalysen von Shore und Specht verglichen eine alleinige intensivere Radiotherapie mit einer alleinigen weniger intensiven Radiotherapie und einer CMT. Shore konnte im 10-Jahres-PFS eine Überlegenheit der alleinigen EF-RT gegenüber der alleinigen IF-RT feststellen, allerdings war die CMT beiden alleinigen Strahlentherapien überlegen (IF-RT: 39,9%, EF-RT: 53,9%, CMT: 82,9%). Beim Gesamtüberleben (OS = Overall survival) ergaben sich folgende Zahlen: IF-RT 73,5%, EF-RT 78,5%, CMT 78,9%. Einschränkend muss gesagt werden, dass bei der CMT jegliche Form der Radiotherapie Anwendung fand [Shore 1990] 114. Specht's Metaanalyse von 8 randomisierten Studien zeigte, dass 17

26 Einleitung unter einer intensiveren Radiotherapie nach 10 Jahren eine geringere Rate an Therapieversagern (kein Therapieansprechen oder Rezidiv) auftrat, als unter einer weniger intensiven Radiotherapie (31,3% vs. 43,4%). Das 10-Jahres OS unterschied sich dagegen nicht zwischen einer intensiveren und einer weniger intensiven Radiotherapie (77,1% vs. 77,0%) [Specht 1998] 117. Zum anderen zeigte Specht s Metaanalyse von weiteren 15 Studien eine Überlegenheit der CMT gegenüber einer alleinigen Radiotherapie bezüglich der Therapieversagerrate nach 10 Jahren (15,8% vs 32,7%). Auch hier zeigte sich im 10-Jahres OS kaum ein Unterschied (76,5% unter RTX allein vs. 79,4% unter CMT). Trotz der Kritik an der inhomogenen Datensammlung der beiden Metaanalysen, konnten diese dennoch einige wichtige Hinweise in Hinblick auf die Fragestellung liefern, inwieweit Art und Ausmaß der Therapie die Rezidivrate und das OS beeinflussen. Demnach kann letztendlich eine intensivere Behandlung in Form einer CMT die 10-Jahres- Rezidivrate signifikant senken ohne das OS wesentlich zu beeinflussen. Die Dosiswirkung der Strahlentherapie wurde nur in einer Studie prospektiv und randomisiert untersucht, nämlich in der HD4-Studie der GHSG. Ziel dieser Studie war die Bestimmung der ausreichenden Dosis einer EF-RT zum Zwecke der Kontrolle subklinischer Manifestationen des Hodgkin Lymphoms. Im Ergebnis zeigte die HD4-Studie, dass eine Bestrahlung mit 30 Gy im Extended-Field + 10 Gy IF- Boost nach 5 Jahren weniger Rezidive aufwies, als eine Bestrahlung mit 40 Gy im Extended-Field (81% bei 30 Gy vs. 70% bei 40 Gy, p=0,026) [Dühmke ] 23, 24. Das 5-Jahres OS war im 30 Gy-EF-Arm zwar nicht signifikant, aber sichtbar besser als im 40 Gy-EF-Arm (98% vs. 93%, p=0,673). Somit konnte gezeigt werden, dass zur Kontrolle des subklinischen Befalls durch ein Hodgkin-Lymphom 30 Gy EF-RT ausreichend sind. Allerdings handelte es sich bei dem Patientenkollektiv der HD4-Studie um 376 laparotomierte, also selektionierte, Patienten. Was für Auswirkungen die Selektion des Patientenkollektivs auf das Studienergebnis hat, zeigte die H1-Studie der EORTC [Tubiana 1989] 123. Es wurden Patienten der Stadien CS I und II ohne vorherige Selektion (beispielsweise durch Laparotomie) in diese Studie aufgenommen. Es wurde die alleinige Radiotherapie (Mantelfeldbestrahlung) mit der Kombination von Radio- und Chemotherapie (Mantelfeld + Vinblastin) verglichen. Da cirka 20% der Patienten in den Stadien CS I und II von einem okkulten infradiaphragmalen Befall betroffen sind, war ein 18

27 Einleitung schlechteres Outcome zu erwarten. In der HD7 Studie wurde dann die alleinige Strahlentherapie im Arm A (30 Gy EF + 10 Gy IF) mit einer Kombination aus primärer Chemotherapie und anschließende Bestrahlung im Arm B (2xABVD + 30 Gy EF + 10 Gy IF) verglichen. Das Ergebnis zeigte, dass 2xABVD (oder eine Chemotherapie mit ähnlichen Substanzen) gefolgt von einer EF-RT mit 30 Gy, effektiver ist als eine alleinige EF-RT mit 30 Gy (Freedom from Treatment Failure (FFTF)-Rate: 88% vs. 67%) [Engert 2007] 35. Die anschließende HD10 Studie der GHSG ( ) überprüfte dann bei Patienten der klinischen Stadien IA bis IIB ohne Risikofaktoren auf der Grundlage der IF-RT die ausreichende Anzahl Chemotherapiezyklen (4 vs. 2 x ABVD). Beim Vergleich der beiden Chemotherapieregimen zeigte sich zwischen 4xABVD (Arme C+D) und 2xABVD (Arme A+B) nach 5 Jahren kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die FFRT-Rate (93.0% vs. 91.1%, P=0.39) und das OS (P=0.61). Auch beim Vergleich der beiden Radiotherapieregimen ergab sich nach 5 Jahren kein signifikanter Unterschied zwischen den 20 Gy Therapiearmen (B+D) und den 30 Gy Therapiearmen (A+C) bezüglich FFTF und OS (P = 1.00 bzw. P = 0.61). Somit zeigte sich, dass bei Patienten in frühen Stadien (CS I und II) ohne Risikofaktoren eine Behandlung mit 2xABVD gefolgt von 20 Gy IF-RT genauso effektiv wie, aber weniger toxisch als eine Behandlung mit 4xABVD gefolgt von 30 Gy IF-RT ist [Engert 2010] 37. Weiterhin sind im Rahmen von Langzeitbeobachtungen noch Fragen wie die Form der Salvagetherapie nach alleiniger Chemotherapie oder nach einer CMT zu klären. Hier interessiert insbesondere die Frage, ob Patienten mit einem Rezidiv nach einer CMT eine Salvagetherapie eher in Form einer Hochdosischemotherapie mit nachfolgender Stammzelltransplantation, oder eher in Form einer alleinigen Chemotherapie benötigen. 19

28 Einleitung Therapiekonzepte bei frühen ungünstigen Stadien Die Einteilung des Hodgkin Lymphoms in Stadien hat den Zweck die Behandlung risikoadaptiert durchzuführen. Allerdings ist schon lange bekannt, dass zusätzlich gewisse Risikofaktoren existieren, welche die Prognose des Patienten beeinflussen. Verschiedene internationale Arbeitsgruppen haben dabei in vergangenen Studien unterschiedliche Faktoren herausgearbeitet, die mit angepassten Therapiestrategien behandelt werden. Obwohl sich diese Risikofaktoren teilweise sehr unterscheiden werden einige Merkmale übergreifend akzeptiert. Dazu gehören ein ausgedehnter mediastinaler Befall und/oder eine "Bulky disease", die Zahl der befallenen Lymphknotenregionen, fortgeschrittenes Alter, B-Symptomatik, eine erhöhte BSG oder ein extranodaler Befall. Die Therapiestrategien bei Patienten mit ungünstigen prognostischen Merkmalen müssen insgesamt aggressiver gewählt werden, als bei einem Fehlen solcher Merkmale. Da die Langzeitprognose dieser Patienten aber im allgemeinen gut ist, muss der Langzeittoxizität solcher Therapieschemata besondere Beachtung geschenkt werden. Anfänglich wurde versucht die Patienten mit einer alleinigen Strahlentherapie zu behandeln. Die in Stanford durchgeführte H2-Studie verglich die alleinige TNI mit einer Kombination aus TNI und MOPP-Chemotherapie bei Patienten der Stadien I und II mit B-Symptomatik und konnte noch keinen Vorteil hinsichtlich des rezidivfreien oder des OS für eine CMT aufzeigen [Crnkovich 1987] 16. Unter anderem die Southwest Oncology Group (SWOG) zeigte dann allerdings, dass die mit einer Kombination aus MOPP + IF-RT behandelte Gruppe einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber der mit einer alleinigen EF-RT behandelten Gruppe beim rezidivfreien Überleben aufwies (82% vs. 20%). Das OS unterschied sich mit 77% vs. 65% nicht signifikant [Jones 1982] 73. Mit der Zeit zeigte sich somit, dass eine kombinierte Radiochemotherapie (RCT) bessere Ergebnisse liefert, als die alleinige Radiotherapie. Die Entwicklung der besten Chemotherapiekombination bei frühen ungünstigen Stadien lief zeitgleich zur Entwicklung von Therapieschemata für die Behandlung der fortgeschrittenen Stadien. Letztendlich brachten die Ergebnisse der vergangenen Jahre ABVD als Standardchemotherapie bei Patienten mit Hodgkin Lymphom im frühen ungünstigen Stadium hervor. Die optimale Anzahl der Chemotherapiezyklen blieb jedoch weiterhin ungeklärt und Therapieversagerraten 20

29 Einleitung von bis zu 20% veranlassten die EORTC und die GHSG für diese Stadien auch alternative Therapieschemata zu testen. Auch die Findung des optimalen Bestrahlungsvolumens und der optimalen Strahlendosis blieb Gegenstand zahlreicher Studien. Die HD8-Studie der GHSG randomisierte Patienten der Stadien IA - IIB mit Risikofaktoren in zwei Arme. Die Chemotherapie bestand in beiden Armen aus 2 Zyklen COPP/ABVD. Im Standardarm erfolgte zusätzlich eine 30 Gy EF-RT (+10 Gy Bulk), im experimentellen Arm erfolgte zusätzlich eine volumenreduzierte 30 Gy IF-RT (+10 Gy Bulk). Weder im ereignisfreien Überleben (85,8% im EF-RT Arm vs. 84,2% im IF-RT Arm) noch im OS (91% in beiden Armen) ließ sich ein Unterschied feststellen. Die WHO-Toxizitäten Grad 3-4 waren im EF- RT Arm sogar deutlich höher [Eich 2005, Engert 2003] 29, 34. In der HD11-Studie der GHSG wurden in 4 Armen jeweils 4 Zyklen ABVD oder 4 Zyklen BEACOPP basis mit 20 oder 30 Gy IF-RT kombiniert [Eich 2010] 33. Die Endauswertung zeigte, dass 4 Zyklen ABVD + 30 Gy IF-RT die gleichen Ergebnisse erzielen wie 4 Zyklen BEACOPP basis + 20 oder 30 Gy IF-RT. Die H9U-Studie der EORTC randomisierte Patienten in drei Arme: Arm A mit 6 Zyklen ABVD + 30 Gy IF-RT, Arm B mit 4 Zyklen ABVD + 30 Gy IF-RT und Arm C mit 4 Zyklen BEACOPP basis + 30 Gy IF-RT [Fermé 2005] 43. Die Interimsanalyse der H9U-Studie offenbarte keinen Unterschied im Ansprechverhalten, ereignisfreien Überleben oder OS im Vergleich aller drei Therapiearme und bestätigte damit die Ergebnisse der HD11-Studie. Die Ergebnisse der HD11-Studie implizieren allerdings auch, dass mit 20 Gy IF-RT eine untere Grenze erreicht worden ist, die nur dann suffizient ist, wenn eine entsprechend intensivere Chemotherapie gewählt wird. Interimsergebnisse der HD14-Studie haben auf eine signifikant bessere Tumorkontrolle unter 2 Zyklen BEACOPP eskaliert gefolgt von 2 Zyklen ABVD und 30 Gy IF-RT hingewiesen, als unter 4 Zyklen ABVD und 30 Gy IF-RT. 21

30 Einleitung Therapiekonzepte bei Fortgeschrittenen Stadien Auch in den fortgeschrittenen Stadien war, bis zur Einführung des MOPP-Schemas im Jahr 1964, die alleinige Strahlentherapie eine vertretbare Behandlungsalternative veröffentlichte Kaplan seine Analyse mit dem Titel "The Radical Radiotherapy of Regionally Localized Hodgkin s Disease" [Kaplan 1962] 74. Er verwendete erstmalig routinemäßig eine Hochdosis EF-RT und konnte damit einen deutlichen Unterschied zwischen einer "radikal", wie er sich ausdrückte, und einer nur palliativ behandelten Gruppe aufzeigen. Die Stadien IA-IIIA wurden somit einige Jahre allein strahlentherapeutisch behandelt und später über viele Jahre alternativ oder in Kombination mit einer alternierenden Chemotherapie behandelt. Der erste Bericht über ein Chemotherapieregimen stammt aus dem Jahre 1946 und betraf die erste klinische Studie über eine Therapie mit dem Senfgasderivat Stickstofflost aus dem Jahr 1943 [Goodman LS 1946] 55. Zu der Zeit, als Kaplan die Hochdosis EF-RT einführte, wurde von Scott das erste mal eine Chemotherapiestudie mit Einfluss auf die Therapie der fortgeschrittenen Stadien veröffentlicht. Es handelte sich um eine Studie mit zwei alternierenden Alkylantien, Stickstofflost und Chlorambucil. Die mediane Überlebensrate lag allerdings bei unter 2 Jahren und nur 50% der Patienten überlebten die ersten 5 Jahre [Scott 1963] 113. Durch die Entdeckung der von Pflanzen abgeleiteten Vinca-Alkaloide für die Therapie der fortgeschrittenen Stadien, standen das erste Mal zwei nicht kreuzresistente Klassen von Tumortherapeutika zur Verfügung. Dies war der Anlass für eine vom NCI (National Cancer Institute, USA) unterstützte elementare Studie, die die Fähigkeit der Remissionsinduktion der Vinca Alkaloide im Vergleich zu den bereits bekannten Alkylantien testete [Carbone 1968] 12. Ein großer Schritt in der Entwicklung der Chemotherapie war dann die Einführung des vom NCI entwickelten MOPP- Schemas (Mechlorethamin, Vincristin, Procarbazin, und Prednison) im Jahre 1964 [De Vita 1970] 17, 24. Die Ergebnisse waren aus internistischer Sicht zuerst beeindruckend: 80% der Patienten erreichten eine komplette Remission und 54% waren auch noch 5 Jahre nach Therapieende progressionsfrei. Zum Vergleich: Mit einer alleinigen Strahlentherapie für Patienten im Stadium IIIA lag das rezidivfreie Überleben bei etwa 60-80% und nach Salvage-Chemotherapie bei 80-90%. Kaplan und Rosenberg veröffentlichten in einer Übersicht der aktuellen Therapie des 22

31 Einleitung Hodgkin Lymphoms 1975 folgende Daten bezüglich nicht vorbehandelter Patienten: (1) alle Stadien: 5-Jahres-Überlebensrate (5JÜR): 81,3%, 5 Jahres Rezidivfreirate (5JRFR) 61,5% (2) Stadien IA-IIIB: 5JÜR 81,3-93,6%, 5JRFR 61,1-62,5% (3) Stadium IV: 5JÜR 39,0%, 5JRFR 26,9%. Die Stadien IA-IIIA wurden nur strahlentherapeutisch behandelt, das Stadium IIIB wurde primär mit einer TNI und sekundär mit einer MOP-Chemotherapie behandelt (Prednison wurde nicht Patienten verabreicht, die initial mit einem Mantelfeld bestrahlt worden waren). Das Stadium IV wurde, abhängig vom genauen Befallsmuster, mit einer alleinigen MOPP-Chemotherapie oder einer alternierenden Therapie bestehend aus initialer MOPP-Chemotherapie, anschließender Bestrahlung initialer Bulkregionen und konsolidierender MOPP-Chemotherapie, behandelt [Kaplan 1975] 76. Letztendlich zeigte sich, dass unter MOPP 15-30% der Patienten keine komplette Remission erreichten und nur 50% langfristig geheilt werden konnten. Auch traten Toxizitäten, wie Sterilität, sekundäre Leukämien oder das Myelodysplastische Syndrom auf [Bonadonna 1986] 8. Bonadonna entwickelte 1973 das ABVD-Schema (Adriamycin, Bleomycin, Vincristin, Dacarbazin) primär für Patienten, bei denen das MOPP-Schema versagte [Bonadonna 1975] 11. ABVD zeigte sich gegenüber MOPP im Vorteil, sowohl in Bezug auf die Rate kompletter Remissionen (80% vs. 71%), die progressionsfreie 4-Jahres Überlebensrate (65% vs. 53%) wie auch das OS (90% vs. 88%). Die Autoren zogen das vorsichtige Fazit, dass ABVD zumindest in der Remissionsinduktion MOPP gleichwertig sei. Außerdem zeigten sich deutlich weniger der oben erwähnten Toxizitäten. Nach Entwicklung eines Modells zur Zytostatikaresistenz im Jahre 1979 durch Goldie und Coldmann [Goldie 1979] 54, wurden in den 1980er Jahren Studien entwickelt, die alternierende Chemotherapeutika-Regime, wie COPP/ABVD erprobten. Es zeigte sich in den folgenden Jahren, dass ABVD weder Hybridregimen wie MOPP/ABV, alternierenden Chemotherapeutikaregimen wie COPP/ABVD und MOPP/ABVD noch schnell alternierenden Regimen wie COPP/ABV/IMEP im Outcome unterlegen war und sich außerdem als weniger toxisch erwies [Duggan 2003, Santoro 1987, Sieber 2002] 25, 112, 115. Somit blieb es die erste Wahl bei der Behandlung der fortgeschrittenen Stadien. Allerdings zeigte eine Follow-up Analyse von Patienten, die ausschließlich mit ABVD behandelt worden waren, nach 14,1 Jahren nur ein 23

32 Einleitung Failure Free Survival (FFS) von 47% und ein OS von 59% [Canellos 2002] 11. Mit der Einführung neuer Chemotherapeutikaregime, versuchten viele internationale Gruppen diese Zahlen zu verbessern. Die GHSG entwickelte deshalb auf der Grundlage von COPP/ABVD das BEACOPP eskaliert - Schema, welches sich gegenüber COPP/ABVD als überlegen bezüglich der Tumorkontrolle (87% vs. 69%) und des OS (91% vs 83%) herausstellte [Diehl 2003] 21 ; aber auch hier erhielten etwa 2/3 der Patienten eine konsolidierende Radiotherapie, was deren weitere Relevanz unterstrich. Die Frage, ob sich BEACOPP eskaliert überlegen gegenüber ABVD zeigt, ist zur Zeit Gegenstand mehrerer laufender Studien. Eine dieser Studien wird unter Leitung der EORTC durchgeführt und vergleicht randomisiert 6-8 Zyklen ABVD mit 4 Zyklen BEACOPP eskaliert + 4 Zyklen BEACOPP basis (Studie No ). Ergebnisse dieser Studie liegen noch nicht vor. Eine weitere Studie wird durch die Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi durchgeführt. Hier zeigt sich im 5 Jahres Follow-up eine Überlegenheit von BEACOPP (4 Zyklen eskaliert + 4 Zyklen basis) gegenüber ABVD (6 Zyklen) sowohl im PFS (81% vs. 61%), als auch im OS (92% vs. 84%) [Federico 2009] 41. Da BEACOPP eskaliert ein signifikant besseres Outcome als COPP/ABVD bezüglich primärer Progression und FFTF erzielt, empfiehlt die GHSG BEACOPP eskaliert bei allen Patienten in fortgeschrittenen Stadien [Diehl 2004, Klimm 2005] 22, 78. Dabei sind unter BEACOPP eskaliert höhere Raten akuter myeloischer Leukämien, myelodysplastischer Syndrome und Infertilität zu bedenken. ABVD mit oder ohne konsolidierende Strahlentherapie ist zur Zeit international immer noch der Goldstandard in der Therapie der fortgeschrittenen Stadien, gegen den alle neuen Therapien getestet werden müssen. In Deutschland allerdings besteht die Standardtherapie bei fortgeschrittenen Stadien aus 6-8 Zyklen BEACOPP eskaliert. 24

33 Material und Methoden 2 Material und Methoden 2.1 BEGRIFFE UND DEFINITIONEN Definitionen der verwendeten Begriffe Extended-Field (EF) Bestrahlung der befallenen Lymphknotenregionen unter Miterfassung aller anatomisch oder funktionell angrenzenden, jedoch klinisch nicht befallenen Lymphknoten, abhängig von der Befallslokalisation durch ein supradiaphragmales Mantelfeld oder ein infradiaphragmales umgekehrtes Ypsilonfeld. Allerdings muss bei einer EF-RT nicht jeder supra- oder infradiaphragmale Befall mit Hilfe eines Mantel- oder umgekehrten Ypsilonfeldes behandelt werden. Involved-Field (IF) Bestrahlung aller Lymphknoten der klinisch oder bildgebend betroffenen topographisch-anatomischen Region unter Einbeziehung eines gewissen Sicherheitssaumes. Im Rahmen der GHSG-Studien wird eine modifizierte IF-RT, die die unmittelbar angrenzenden, nicht befallenen Lymphknotenstationen einschließt empfohlen. Erstrezidiv Im Rahmen der vorliegenden Arbeit das erste mit einem Nachsorgebogen gemeldete Rezidiv. Ein Nachsorgebogen kann eine unterschiedliche Anzahl von Rezidivmeldungen enthalten, abhängig davon wie viele Lymphknotenregionen betroffen sind. Infieldrezidiv Als Infieldrezidiv wird im Rahmen dieser Arbeit ein Erstrezidiv definiert, welches sich innerhalb eines Bestrahlungsfeldes manifestiert. Es können mehrere Infieldrezidive gleichzeitig auftreten. Der meldende Nachsorgebogen darf hierbei kein Rezidiv außerhalb eines Bestrahlungsfeldes aufweisen. 25

34 Material und Methoden Outfieldrezidiv Als Outfieldrezidiv wird im Rahmen dieser Arbeit ein Erstrezidiv definiert, welches sich außerhalb eines Bestrahlungsfeldes manifestiert. Es können mehrere Outfieldrezidive gleichzeitig auftreten. Der meldende Nachsorgebogen darf hierbei kein Rezidiv innerhalb eines Bestrahlungsfeldes aufweisen. Gemischtrezidiv Als Gemischtrezidiv wird im Rahmen dieser Arbeit ein gemischtes Infield- /Outfieldrezidiv definiert, welches aus mindestens zwei Erstrezidiven besteht, die gleichzeitig innerhalb und außerhalb von Bestrahlungsfeldern auftreten. Der meldende Nachsorgebogen muss somit gleichzeitig Rezidive innerhalb und außerhalb von Bestrahlungsfeldern enthalten. Feldrandrezidiv Als Feldrandrezidiv wird im Rahmen dieser Arbeit ein Outfieldrezidiv definiert, welches sich am Rand eines Bestrahlungsfeldes manifestiert. Feldrandrezidive bilden somit eine Untermenge der Outfieldrezidive. Statistik: Erstrezidivquoten wurden mit Hilfe des Fisher-Tests verglichen. Als Signifikanzniveau wurde α=5% gewählt. Als Statistikwerkzeug diente das Programm Statistiklabor in der Version 3.7 ( 26

35 Material und Methoden Lymphknotenregionen und Lymphknotenstationen Abbildung 2.1 Allen dargestellten Befallsmustern dient die Definition der Lymphknotenstationen (Abb. 2.1) als Grundlage. 27

36 Material und Methoden Die Definition von Lymphknotenstationen und Lymphknotenregionen sowie der zugehörige Zahlenschlüssel ist der nachfolgenden Tabelle 2.1 zu entnehmen. Lymphknotenregion/Organ Lymphknotenstation/Organ Schlüssel Waldeyer Ring rechts + links Waldeyer Ring zervikal-supraklavikulär rechts zervikal-supraklavikulär links Lymphknoten hochzerv./nuch./subm./ zervikale/supraklavikuläre Lymphknoten hochzerv./nuch./subm./ zervikal/supraklavikuläre a a infraklavikulär rechts Lymphknoten infraklavikulär rechts 7b Infraklavikulär links Lymphknoten infraklavikulär links 8b Axilla rechts Lymphknoten axillär rechts 9 Axilla links Lymphknoten axilläre links 10 Mediastinum oberes + unteres Mediastinum 11a + 11b Lungenhilus rechts + links hiläre Lymphknoten der Lunge Milz Milz + Milzhilus Mesenterial Mesenteriale Lymphknoten 18 Paraaortal zöliakale + paraaortale Lymphknoten 17b + 21 Iliakal/femoral rechts liakale Lymphknoten 22 Iliakal/femoral links iliakale Lymphknoten 23 Inguinal/femoral rechts inguinale/femorale Lymphknoten 24 inguinal/femoral links inguinale/femorale Lymphknoten 25 Skelett Skelett 26 Knochenmark Knochenmark 27 Pleura Pleura 28 Pericard Pericard 29 Sonstige nodale Lokalisation Sonstige nodale Lokalisation 30 Sonstige Leberhilus 17a Tabelle

37 Material und Methoden 2.2 HINTERGRUND Protokollverstöße hinsichtlich des Bestrahlungsvolumens im Rahmen einer alleinigen EF-RT (HD4) konnten als prognostisch ungünstige Faktoren herausgestellt werden [Dühmke 2001] 24. In den Studien HD10 und HD11 war für alle Patienten nach Abschluss der Chemotherapie eine IF-Radiotherapie (IF-RT) vorgesehen. Es erfolgte erstmals eine prospektive Vorgabe des RT-Volumens [Eich 2004] 27. Darüber hinaus wurde die Qualität der IF-RT durch ein Expertenpanel evaluiert [Eich 2008] 31. Ziel der vorliegenden Analyse war es, die Rezidivstruktur der Erstrezidive nach IF-RT hinsichtlich ihrer Lokalisation (infield, outfield, gemischt, Feldrand) zu untersuchen sowie mit Ergebnissen der Qualitätskontrolle zu korrelieren. 2.3 STUDIENAUFBAU Studienaufbau der HD 10-Studie: Von 1998 bis 2003 wurden 1370 Patienten im Alter zwischen 16 und 75 Jahren mit einem neu diagnostizierten und histologisch gesicherten Hodgkin Lymphom der Stadien IA - IIB ohne Risikofaktoren (frühe günstige Stadien) in die HD10-Studie aufgenommen. Hiervon qualifizierten sich 1163 Patienten für die IF-RT. Bei der HD 10 Studie handelte es sich um eine Multicenter Studie mit 4 Armen, in der randomisiert 4 x ABVD vs. 2 x ABVD Chemotherapie gefolgt von 20 Gy vs. 30 Gy IF-RT getestet wurden. Sie hatte den Zweck die optimale Chemotherapiedosis ABVD (4 oder 2 Zyklen) und die optimale Strahlentherapiedosis (30 Gy oder 20 Gy) zu eruieren, um folgende Fragen zu beantworten: (1) Welche Bestrahlungsdosis ist notwendig nach einer vorausgegangenen Chemotherapie? (2) Welches Maß an Chemotherapie ist notwendig um einen subklinischen Befall zu kontrollieren? 29

38 Material und Methoden Die folgenden Schaubilder demonstrieren den Aufbau der HD 10 Studie (Abb. 2.2) sowie die Verteilung der Patienten auf die einzelnen Therapiearme (Abb. 2.3):. HD10-Studie (Stadien CS PS IA/B ohne RF Arm A 4xABVD Arm B 4xABVD Arm C 2xABVD Arm D 2xABVD 30 Gy IF 20 Gy IF 30 Gy IF 20 Gy IF STUDIENABLAUFPLAN DER HD 10 STUDIE: RF = RISIKOFAKTOR: (1) GROßER MEDIASTINALTUMOR, (2) EXTRANODALER BEFALL, (3) HOHE BSG, (4) > 2 LK- AREALE BETROFFEN; ABVD = ADRIAMYCIN 25 MG/M², BLEOMYCIN 10 MG/M², VINBLASTIN 6 MG/M², DACARBAZIN 375 MG/M²; IF = INVOLVED FIELD Abbildung 2.2 HD10 Studie 1370 Patienten wurden randomisiert 346 Randomisationen in den Arm A (4xABVD+30Gy IFRT) 340 Randomisationen in den Arm B (4xABVD+20Gy IFRT) 341 Randomisationen in den Arm C (2xABVD+30Gy IFRT) 343 Randomisationen in den Arm D (2ABVD+20Gy IFRT) 180 Patienten wurden ausgeschlossen 1190 Patienten wurden in die ABVD-Analyse eingeschlossen 298 aus Arm A wurden in die CTX-Analyse eingeschlossen 298 aus Arm B wurden in die CTX-Analyse eingeschlossen 295 aus Arm C wurden in die CTX-Analyse eingeschlossen 299 aus Arm D wurden in die CTX-Analyse eingeschlossen 27 Patienten wurden vor IFRT ausgeschlossen 1163 Patienten wurden in den IFRT-Vergleich eingeschlossen 286 aus Arm A wurden in die IFRT-Analyse eingeschlossen 292 aus Arm B wurden in die IFRT-Analyse eingeschlossen 289 aus Arm C wurden in die IFRT-Analyse eingeschlossen 296 aus Arm D wurden in die IFRT-Analyse eingeschlossen Abbildung