Biologische Oszillatoren und Schalter - Teil 1

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1 Biologische Oszillatoren und Schalter - Teil 1 Elena Süs Literatur: J.D. Murray: Mathematical Biology: I. An Introduction, Third Edition, Springer

2 Gliederung 1 Motivation 2 Historische Entwicklung 3 Hintergründe und Grundlagen 4 Feedback-Kontroll-Systeme 5 Oszillatoren und Schalter mit 2 oder mehr Spezies 6 Einfache Oszillatoren mit 2 Spezies: Parameterabhängige Bestimmung 7 Fazit

3 Motivation Biologische Systeme sind komplex, aber sehr kompakt und präzise; Vergleich Computerchip - mrna-molekül; Es gibt oszillatorische Prozesse mit Perioden von Sekunden bis zu Wochen;

4 Motivation Beispiele für oszillierende Prozesse in biologischen Systemen: Herzschrittmacher Fruchtfliegen Nervenzellen Atemvorgang Glykolyse Schleimpilze (Dictyostelium discoideum)...

5 Historische Entwicklung Modelle, Konzepte und Ergebnisse zu oszillierenden Prozessen Lotka (1910): gedämpfte Oszillation, Reaktionsmechanismen, Lotka-Volterra-Regeln Bray (1921): Wasserstoffperoxid-Iod-Ionen-Reaktion Belousov-Zhabotinskii Reaktion (1959/64) und die weiteren Ausführungen zu dieser Reaktion von Field/Burger (1985), Goldbeter(1996), Keeres/Sneyd (1998)

6 Hintergründe und Grundlagen Ausgangspunkt eines jedes Systems ist die gewöhnliche DGL: Die periodische Lösung ist: du = f (u) u(t + T ) = u(t) wobei T > 0 die Periodenlänge ist.

7 Hintergründe und Grundlagen Die Lösung (also der Grenzzyklus) ist eine geschlossene Kurve im Phasenraum der Konzentrationen Die Lösungen hängen von Parametern ab u(t; λ) Das Verhalten der Lösungen hängt von der Bandbreite der Parameter ab Die Gleichgewichtslösungen, also f (u) = 0 sind: stabil, für kleine Störungen von λ instabil, falls λ einen kritischen Wert (Bifurkationspunkt) überschreitet

8 Hintergründe und Grundlagen Hopf-Bifurkations-Theorem Annahme: u = 0 ist der Gleichgewichtszustand Linearisierung ergibt Eigenwerte: α(λ) = Reα ± iimα Wenn für die Eigenwerte in einer kleinen Umgebung vom Bifurkationspunkt λ c bestimmte Bedingungen gelten, dann ist der Gleichgewichtszustand instabil; Eine periodische Lsg. existiert bei u = 0 Periode dieses Grenzzyklus ist 2π T 0 λ c ist Hopf-Bifurkationspunkt

10 Feedback-Kontroll-Systeme Modelle zur Selbstregulierung und -kontrolle in Bakterien: Abbauzwischenprodukte unterdrücken Enzyme, die für die Synthese zuständig sind (Transkription von DNA auf mrna wird gehemmt): dm de dp = V D + P m am = bm ce = de ep V, K, m, a, b, c, d sind positive Konsonanten

11 Feedback-Kontroll-Systeme Betrachte eine biologisch relevante Modifikation: ersetze die Gleichung dp = de ep durch: dp = de ep k + P In dieser Form können auch Grenzzyklen für kleine Werte von m auftreten

12 Feedback-Kontroll-Systeme Betrachte eine Folge von verbundenen Reaktionen als ein System von n Differentialgleichungen: du 1 du r = f (u n ) k 1 u 1 = u r 1 k r u r, r = 2, 3,..., n mit k r > 0 und f (u) ist die nichtlineare Feedbackfunktion f (u) > 0: ein positiver Feedbackkreislauf f (u) < 0: ein negativer Feedbackkreislauf

13 Feedback-Kontroll-Systeme Gleichgewichtszustände sind gegeben durch: f (u n ) = k 1 k 2...k n u n u n 1 = k n u n,..., u 1 = k 2 k 3...k n u n mit positiver Feedbackfunktion sind verschiedene Gleichgewichtszustände möglich mit negativer Feedbackfunktion gibt es nur einen Gleichgewichtszustand

14 Feedback-Kontroll-Systeme Realistische System müssen einen Bereich B haben, in dem sie sich bewegen: n du < 0 für n aus B Bestimmung des Bereiches: Suche nichtnegative Werte für u Betrachte das System für 2 Spezies: du 1 = f (u 2 ) k 1 u 1 du 2 = u 1 k 2 u 2 mit f (u 2 ) > 0 und f (u 2 ) < 0

15 Feedback-Kontroll-Systeme Betrachte ein rechteckiges Gebiet mit u 1 = 0, u 2 = 0, u 1 = U 1, u 2 = U 2 Dann müssen U 1 und U 2 folgende Ungleichungen erfüllen, damit es einen Bereich gibt, der vorherige Bedingungen erfüllt: U 1 > f (0) k 1 U 2 > U 1 k 2 Ein positiver Gleichgewichtszustand ist dann gegeben durch: u 1 = k 2 u 2, f (u 2 ) = k 1 k 2 u 2

16 Feedback-Kontroll-Systeme Ist die Anzahl der beteiligten Spezies n 3, sind periodische Lösungen schwieriger zu bestimmen Betrachte Oszillator in einer dimensionslosen Form: für u 1,u 2,u 3 : f (u 3 ) = 1 (1 + u 3 ) m dann ist der Gleichgewichtszustand instabil für m > 8 steigt die Anzahl der Gleichungen, dann ist der Gleichgewichtszustand instabil

17 Feedback-Kontroll-Systeme Periodenlänge der Lösungen: Alle kinetischen Parameter k 1, k 2,..., k n sind ungefähr gleich, damit es eine periodische Lösung gibt Annahme: es existiert eine periodische Lösung mit einer kompletten Oszillation Dann haben wir 2N-Schritte in der Oszillation In einer Zeit von 1 K Also ist die Länge der Periode T = 2N K Oder: Ω = K tan π N T = 2π Ω T 2N K

19 Oszillatoren und Schalter mit 2 oder mehr Spezies Abgeleitet aus Kapitel 3, Ergebnisse zum qualitativen Charakter einer Reaktionskinetik, die periodische Lösungen aufweist: du = f (u, v), mit den Gleichgewichtslösungen: dv = g(u, v) f (u 0, v 0 ) = g(u 0, v 0 ) = 0 Linearisierung ergibt dann die Stabilitätsmatrix ( ) fu f A = v mit den Bedingungen für die Stabilität tra = f u + g v < 0, A = f u g v f v g u > 0 g u g v

20 Oszillatoren und Schalter mit 2 oder mehr Spezies nach Poincaré-Bendixon-Theorem existiert ein Grenzzyklus, falls (u 0, v 0 ) eine instabile Spirale oder ein Knoten ist, man benötigt also: tra > 0, A > 0, (tra) 2 4 A

21 Oszillatoren und Schalter mit 2 oder mehr Spezies Betrachte Fall a, dann gibt es vier Möglichkeiten für die Vorzeichen von f u,f v,g u und g v : ( ) + oder + ( ) + oder + ( ) + oder + ( ) + +

22 Oszillatoren und Schalter mit 2 oder mehr Spezies Betrachte nun ein Beispiel, bei dem der Parameter λ so ist, dass die Isoklinen wie folgt aussehen:

23 Oszillatoren und Schalter mit 2 oder mehr Spezies Obwohl der Gleichgewichtszustand in Fall d linear stabil ist, können größere Störungen u und v derart beeinflussen, dass sich erst nach einer Zeit der Gleichgewichtszustand wieder herstellt: biologischer Schalter

24 Oszillatoren und Schalter mit 2 oder mehr Spezies Allgemeiner Ansatz für mehr als 2 Spezies: du = f (u, α), dα = ɛg(u, α) mit: u ist der Vektor der Konzentrationen, 0 < ɛ 1 und α ist Parameter das schnelle Untersystem ist das O(1)-System das langsame Untersystem wird bestimmt durch die Änderung von α und wird im Folgenden näher betrachtet

25 Oszillatoren und Schalter mit 2 oder mehr Spezies Annahme: im langsamen Untersystem hängt der einheitliche Gleichgewichtszustand u 0 von α ab: α variiert periodisch zwischen α 1 und α 2 Kipp-Oszillator

26 Oszillatoren und Schalter mit 2 oder mehr Spezies Im schnellen Untersystem kann es beim Gleichgewichtszustand eine periodische Lösung u per geben in a) variiert α zwischen α < α 1 und α > α 2 in c) variiert α zwischen α > α 2 und α 0 < α < α 1 periodische Zersplitterung

27 Exkurs: Canards Es geht um oszillierende Systeme, die große Wechsel in Amplitude und Perioden von oszillierenden Lösungen aufweisen, wenn ein oder mehrere Parameter einen kritischen Wert überschreiten. Beispiel: Iod-Sulfat-Eisencyanid-Reaktion A + Y X, X Y, 2Y Z, Z + X 3Y, Z mit A = SO 2 3, X = HSO 3, Y = H+ und Z = I 2

28 Exkurs: Canards Ähnlich wie bei der Belousov-Zhabotinsky-Reaktion kann man das Modell für diese Reaktion reduzieren und außerdem noch A und Z als Variablen eliminieren, was zu folgenden Gleichungen führt: dx dy = k 1 A s Y (k 1 + k 2 + k 4 Z s + k 0 )X = k 1 A s Y + (k 1 + k 2 + 3k 4 + Z s )X 2k 3 Y 2 + k 0 (Y 0 Y ) wobei A s und Z s Funktionen von X und Y, sowie k 0, A 0 und Y 0 Konstanten sind

30 Einfache Oszillatoren mit 2 Spezies: Parameterabhängige Bestimmung Betrachte hier ein trimolekulares 2-Spezies-Modell, das periodische Lösungen zulässt: X A, B Y, 2X + Y 3X Mit dem Massenwirkungsgesetz ergeben sich folgende Gleichungen für die Konzentrationen von X und Y : du dv = a u + u 2 v = f (u, v) = b u 2 v = g(u, v) u, v sind die dimensionslosen Konzentrationen für X und Y und a und b sind positive Konstanten

31 Einfache Oszillatoren mit 2 Spezies: Parameterabhängige Bestimmung Isoklinen in der Nähe des Gleichgewichtszustandes S für diesen einfachen Oszillator: Die Stabilitätsmatrix A erfüllt die Bedingungen für einen Gleichgewichtszustand.

32 Einfache Oszillatoren mit 2 Spezies: Parameterabhängige Bestimmung Bestimmung des Parameterraumes für Oszillatoren Für jedes Model sollte man den Bereich kennen in dem sich die Parameter bewegen müssen, sodass periodische Lösungen möglich sind Lösung numerisch möglich Model: 2 Parameter: a und b, (a, b) Parameterraum; Gesucht: Der Bereich, in dem der Gleichgewichtszustand eine instabile Spirale oder ein Knoten ist. Das bei tra > 0 und A > 0 der Fall.

33 Einfache Oszillatoren mit 2 Spezies: Parameterabhängige Bestimmung Der Gleichgewichtzustand (u 0, v 0 ) ist gegeben durch: f (u 0, v 0 ) = a u 0 + u 2 0 v 0 = 0, g(u 0, v 0 ) = b u 2 0 v 0 = 0 u 0 = b + a, v 0 = b (a + b) 2 mit b > 0 und a + b > 0. Setzt man dies in die Stabilitätsmatrix ein, erhält man: A = (a + b) 2 > 0, tra = 0 b a = (a + b) 3

34 Einfache Oszillatoren mit 2 Spezies: Parameterabhängige Bestimmung Hier sind die Lösungen der kubischen Gleichung zu erkennen: d.h. Oszillationen sind möglich, falls b > 0

35 Einfache Oszillatoren mit 2 Spezies: Parameterabhängige Bestimmung Eine andere Methode den Parameterbereich zu bestimmen: Hat weitläufige Anwendbarkeit auch bei komplizierten Systemen; Starte bei du = a u + u 2 v und dv = b u 2 v und betrachte den Gleichgewichtszustand u 0 als einen Parameter: und die Stabilitätsmatrix: v 0 = u 0 a u0 2, b = u0 2 v 0 = u 0 a A = ( ) 1 2a u 0 u a u 0 u0 2

36 Einfache Oszillatoren mit 2 Spezies: Parameterabhängige Bestimmung Es gilt A = u 2 0 > 0 und tra > 0, so dass: a = u 0(1 u 2 0 ) 2 und b = u 0(1 + u 2 0 ) 2 für alle u 0 > 0 den Bereich beschreiben, in dem die Bedingungen für Oszillationen erfüllt sind. du = a u + u 2 v, dv = b u 2 v zeigt oszillierende Grenzzyklen für die Parameterwerte im gestrichelten Bereich der letzten Abbildung.

37 Einfache Oszillatoren mit 2 Spezies: Parameterabhängige Bestimmung Im biologischen Kontext gilt für den Parameter a > 0, rein mathematisch funktioniert es auch ohne diese Bedingung: a kann ab jetzt positiv oder negativ sein u 0 und v 0 sind weiter nichtnegativ Bedingungen, die nun erfüllt sein müssen sind: tra > 0 und A > 0 Mit der Voraussetzung u 0 0 ergeben sich folgende Kurven: b + a > 0 a > u 0, b > u 0

38 Einfache Oszillatoren mit 2 Spezies: Parameterabhängige Bestimmung Diese Ungleichungen sind also im Parameterraum begrenzt durch folgende Kurven: a = u 0(1 u0 2) und b = u 0(1 + u0 2) 2 2 a = u 0 und b = u 0

39 Exkurs: λ - ω - Systeme Diese Gleichungssysteme haben exakte Grenzzyklen als Lösungen und werden oft zur Modellierung von Reaktions-Diffusions-Systemen genutzt. du = λ(r)u ω(r)v, dv = ω(r)u + λ(r)vr = (u 2 + v 2 ) 1 2 Mit: λ ist eine positive Funktion, wenn 0 r r 0 und eine negative Funktion, wenn r > r 0 Also ist λ(r 0 ) = 0 ω(r) ist eine positive Funktion

40 Exkurs: λ - ω - Systeme Fasse die Variablen (u, v) als komplexe Zahl auf c = u + iv, dann ergibt sich die Gleichung: dc = [λ( c ) + iω( c )]c Der Grenzzyklus ist dann ein Kreis in der (u, v)-ebene, da: d c = λ( c ) c c = r 0 Oder in Polarkoordinaten: r = r 0, θ(t) = ω(r 0 )t + θ 0

41 Fazit Wir haben gesehen: In vielen Modellierungen von biologischen Systemen kommen periodische Lösungen vor; Z.B. in Feedback-Kontroll-Systeme; Durch die Bestimmung von Bedingungen für die Parameter kann man den Bereich des Parameterraumes bestimmen, der periodische Lösungen enthält; Es gibt verschiedene Möglichkeiten diesen Bereich zu bestimmen; Weitere Ausführungen in Teil 2